OBJETIVOS: Evidências consistentes sugerem que a quimioterapia (QT) sistêmica para o tratamento do câncer pode apresentar efeitos deletérios na cognição levando a prejuízos de memória, atenção, velocidade de processamento e função executiva. A maioria dos estudos anteriores, entretanto, foi realizada em mulheres com câncer de mama, o que levanta a possibilidade de que o déficit possa ter sido causado por alterações hormonais e/ou menopausa precoce induzidas pela QT. Pouco se sabe sobre a toxicidade da QT na cognição de pacientes portadores de câncer coloretal (CCR). O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos cognitivos da QT adjuvante baseada em fluorouracil (5FU) associado ou não a oxaliplatina (FLOX) em pacientes portadores de CCR estádios II e III , em comparação a indivíduos com câncer de cólon estádio II de baixo risco não submetidos à QT. METODOLOGIA: Estudo de coorte prospectivo, não intervencionista, unicêntrico, onde os pacientes com CCR foram submetidos a uma avaliação neuropsicológica detalhada, além da avaliação de queixas subjetivas de memória e de sintomas depressivos antes do início da quimioterapia (t1) e após 12 meses de seguimento (t2). Avaliamos ainda o papel da apoliproteína E como preditor de risco para disfunção cognitiva e a presença de lesão de substância branca por ressonância magnética (RM) de crânio. RESULTADOS: Num período de 2 anos, de dezembro de 2012 a dezembro de 2014, 85 pacientes foram recrutados e completaram a avaliação inicial (t1): 26 no grupo controle (sem quimioterapia= QT-) e 59 no grupo casos (quimioterapia= QT+). Dentre os 85 pacientes que participaram da avaliação inicial, 16 foram excluídos da análise do desfecho principal. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (60,3%), idosos com idade média de 62,5 anos (DP 9,4) e escolaridade média de 7,6 anos (DP 3,7). Considerando o desfecho primário do escore composto global e também os domínios cognitivos de memória e atenção, não econtramos diferença significativa de desempenho no t1 e t2 entre os grupos. Com relação a função executiva, os pacientes que realizaram QT apresentaram melhor desempenho no t1, entretanto, evoluíram com maior declínio e pior desempenho que os controles no t2 após ajuste para idade, sexo, escolaridade e sintomas depressivos no baseline (beta -1,80; 95%CI -3,50; -0,11, p=0,04). Um subgrupo de 32 pacientes foram submetidos a RM de crânio que não mostrou alterações significativas de substância branca pela técnica de imagem de tensor de difusão (DTI) no seguimento. A presença do alelo ?4 da apolipoproteína E não foi diferente entre os grupos. CONCLUSÃO: Pacientes portadores de câncer colorretal que receberam quimioterapia adjuvante com esquema FLOX apresentaram declínio no desempenho cognitivo no domínio função executiva em comparação a pacientes com doença localizada que não receberam QT após 12 meses de seguimento / PURPOSE: Cognitive dysfunction may occur after chemotherapy in cancer survivors, especially in those that received chemotherapy for breast cancer. The frequency and to which extent such toxicity develops in colorectal cancer (CRC) survivors is unknown. This prospective study evaluated the effects of adjuvant chemotherapy on the cognitive performance of patients with localized CRC in comparison with a control group who did not receive chemotherapy. METHODS: Consecutive patients with localized stages II and III CRC completed neuropsychological assessments, self-reported cognitive complaints questionnaires, and depressive symptoms evaluation before starting fluoropyrimidine-based adjuvant chemotherapy (t1) and after 12 months (t2). Control group was assessed at matching intervals. Blood was collected for apolipoprotein E (APOE) genotyping. Clinical and demographic data were also collected. Diffusion tensor imaging (DTI) data was acquired from a subset of participants at both time-points. RESULTS: From December 2012 to December 2014, 137 patients were approached and 85 patients were recruited: 59 received chemotherapy (CTh+) and 26 did not (CTh-), based on standard recommendation for adjuvant therapy for CRC. The mean age was 62.5 years (SD 9.4), 60% were male, and the mean years of education was 7.6 (SD 3.7). No difference was found on global composite score (p=0.38), attention (p= 0.84) or memory (p= 0.97) between the two groups during the followup (mean 375 days, SD 29). However there was a significant difference on executive function domain, after adjustment for age, sex, education, and depressive symptoms at baseline (beta - 1.80; 95%CI -3.50; -0.11, p=0.04), suggesting worse performance for the CTh+ group. In 32 patients who underwent MRI, there was no significant differences for all DTI indices in any white matter regions between CTh+ and CTh- groups during follow-up. APOE polymorphisms were not predictive of cognitive dysfunction. CONCLUSION: After adjusting for confounding factors, patients with CRC who received adjuvant fluorouracil with or without oxaliplatin presented cognitive decline on executive function after 12 months in comparison with patients with localized disease that did not receive chemotherapy

Propósito: Erlotinib, um inibidor oral da Tirosina Quinase posicionada junto ao domínio intracelular do EGFR, é uma droga ativa contra Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço (CECCP) avançado e possivelmente possui sinergismo com a quimioterapia e radioterapia. O objetivo deste trabalho foi avaliar a dose adequada, a segurança e eficácia do Erlotinib associado à combinação padrão de quimioterapia e radioterapia no CECCP localmente avançado. Pacientes e Métodos: Pacientes com CECCP localmente avançado são o fundamento deste ensaio clínico de FaseI/II, cujo tratamento consistiu da combinação de Cisplatina 100mg/m² intra-venoso (iv), administrada nos dias 8, 29 e 50 do tratamento; e radioterapia na dose de 70.2Gy administrada em 39 frações a partir do Dia 8. Durante a fase I do estudo a dose de Erlotinib foi escalonada (50 mg, 100mg e 150mg por via oral, tomado uma vez ao dia) em consecutivas coortes de três pacientes. Toxicidade dose limitante (TDL) foi avaliada pelos critérios do CTCAE e do RTOG e foi definida como qualquer evento grau 4 que requeresse interrupção da radioterapia. A fase II do estudo foi iniciada 8 semanas após o último registro de paciente na fase I. Resultados: Nove pacientes foram recrutados na fase I e 28 na fase II; todos foram avaliados para análise de segurança e eficácia. Nenhuma TDL ocorreu durante o escalonamento na fase I e foi recomendada para fase II a dose de 150mg ao dia de erlotinib. As toxicidades não hematológicas observadas mais freqüentes foram náusea e vômitos, disfagia, estomatite, xerostomia, dermatite no campo de radiação, rash acneiforme, e diarréia. Dos 31 pacientes que usaram Erlotinib na dose de 150mg/dia, 23 (74%, 95% CI 56,8% - 86,3%) obtiveram resposta completa, 3 apresentaram doença residual que foi resgatada imediatamente com cirurgia e ficaram sem evidência de doença, 4 permaneceram com doença residual inoperável, e 1 morreu de sepse durante o tratamento. Com seguimento médio de 37 meses, a sobrevida livre de progressão em 3 anos (SLP) e sobrevida global (SG) foram de 61 e 72%, respectivamente. Embora sem significância estatística, análise de subgrupo estratificando pacientes pela presença do rash acneiforme demonstrou uma tendência a maior SG naqueles com rash (SG em 3 anos 50 versus 79%, p=0.061). Conclusão: A combinação de erlotinib/ cisplatina/ radioterapia parece ser segura e tem atividade encorajadora em CECCP localmente avançado. Esses dados serão confirmados em estudos randomizados já iniciados / Purpose: Erlotinib, an oral tyrosine-kinase inhibitor, is active against squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) and possibly has a synergistic interaction with chemotherapy and radiotherapy. We investigated the safety and efficacy of erlotinib added to cisplatin and radiotherapy in locally advanced HNSCC. Patients and Methods: Phase I/II trial of cisplatin 100 mg/m2 on days 8, 29 and 50; and radiotherapy 70 Gy starting on day 8. During the phase I, erlotinib dose was escalated (50 mg, 100 mg and 150 mg) in consecutive cohorts of three patients, starting on day 1 and continued during radiotherapy. Dose-limiting toxicity (DLT) was defined as any grade 4 event requiring radiotherapy interruptions. Phase II initiated 8 weeks after the last phase I enrollment. Results: Nine patients were accrued in the phase I and 28 in the phase II; all were evaluable for efficacy and safety. No DLT occurred in the phase I and the recommended phase II dose was 150mg. The most frequent non-hematological toxicities were nausea/vomiting, dysphagia, stomatitis, xerostomia and in-field dermatitis, acneiform rash, and diarrhea. Of the 31 patients in the erlotinib 150 mg daily dose, 23 (74%, 95% CI 56.8% 86.3%) had a complete response, 3 were disease-free after salvage surgery, 4 had an inoperable residual disease, and 1 died of sepsis during treatment. With a median 37 months follow-up, the 3-year progression-free and overall survival were 61 and 72% respectively. Conclusion: This combination appears safe, has encouraging activity and deserves further studies in locally advanced HNSCC

INTRODUÇÃO: A cirurgia associada à radioterapia proporciona altas taxas de preservação de membros e de controle local em sarcomas de partes moles de extremidade de adultos, mas ainda apresenta elevadas taxas de complicações locais e de metástases à distância. O valor da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante ainda é controverso e objeto de investigações clínicas. A identificação de fatores moleculares preditivos de resposta à quimioterapia pode selecionar pacientes que se beneficiem ou não da sua aplicação. OBJETIVOS: identificar perfis de expressão gênica capazes de diferenciar tumores respondedores e não respondedores a quimioterapia neoadjuvante em sarcomas de partes moles. Analisar os resultados preliminares relativos à efetividade de um esquema de quimioterapia neoadjuvante em sarcomas de partes moles. MÉTODOS: amostras foram coletadas a partir de um ensaio clínico fase II não controlado que testa um esquema de quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina e ifosfamida em sarcomas de alto grau histológico, localizados em extremidades de pacientes adultos. O perfil de expressão gênica foi determinado pela análise de cDNA microarrays. RESULTADOS: 14 pacientes foram incluídos no estudo clínico e 6 amostras foram utilizadas para análise molecular. 222 seqüências diferentemente expressas entre respondedores e não respondedores foram identificadas. Entre os genes com maior diferença de expressão, foram observados genes envolvidos com via de sinalização de TGF, genes envolvidos com angiogênese, com degradação de matriz extracelular e com desenvolvimento. A taxa de resposta objetiva à quimioterapia neoadjuvante foi de 28,6%, a taxa de amputação foi de 7,1% e taxa de complicações relacionadas à ferida operatória foi de 23%. Complicações graus 3 e 4 ocorreram em 50% dos pacientes e nenhum deles faleceu ou teve a proposta cirúrgica suspensa em decorrência de complicações da quimioterapia. CONCLUSÕES: tumores respondedores a quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina e ifosfamida apresentaram um perfil de expressão gênica diferente dos não respondedores, particularmente em genes envolvidos na via de sinalização de TGF. O esquema terapêutico testado mostrou-se efetivo e seguro para ser investigado em um estudo fase III / INTRODUCTION: Surgery combined with adjuvant radiotherapy provides high rates of limb sparing and local control for adult extremity soft tissue sarcomas, but is still associated with high rates of local morbidity and distant recurrences. The role of adjuvant or neoadjuvant chemotherapy is still controversy and target of clinical investigations. The identification of molecular predictive factors of response to chemotherapy could select patients who have benefits or not with its use. OBJECTIVES: to identify gene expression profiles that discriminate tumors with respect to response to neoadjuvant chemotherapy. Analyze the preliminary results of a protocol of neoadjuvant chemotherapy in soft tissue sarcomas. METHODS: samples were collected from subjects of a single-arm prospective clinical trial that investigates the effectiveness of a neoadjuvant doxorubicin and ifosphamide-based chemotherapy regimen in high grade extremity soft tissue sarcomas in adults. Gene expression profiles were determined by the analysis of cDNA microarrays. RESULTS: 14 patients were included in the clinical trial and six samples were used in the molecular study. 222 sequences differentially expressed between responders and non responders were identified. Among the genes with higher differences in expression, we have identified genes involved with TGF signaling pathway, angiogenesis, extracelular matrix degradation and development. The objective response rate to neoadjuvant chemotherapy was 28,6%, the amputation rate was 7,1%, and the wound complication rate was 23%. Grades 3 and 4 complications have occurred in 50 % of the cases, but no deaths or modifications on surgical intent related to chemotherapy complications have occurred. CONCLUSIONS: tumors considered responders to neoadjuvant chemotherapy showed a gene expression profile significantly different from non responders, especially with respect to the TGF signaling pathway. The neoadjuvant regimen tested has showed to be effective and safe to be considering for a phase III clinical trial

O objetivo do estudo foi estudar a expressão de timidilato sintase (TS) como fator preditivo para eficácia de quimioterapia adjuvante com 5-fluorouracil (5-FU) e como fator prognóstico para sobrevida em pacientes portadores de câncer colorretal. Trata-se de estudo retrospectivo em uma série de 114 pacientes com carcinoma colorretal estádios II ou III, distribuídos em dois grupos: 1)cirurgia exclusiva (n=61); 2)cirurgia seguida de quimioterapia com 5-FU (n=53). A expressão de TS foi determinada por imunoistoquímica. Observou-se que a expressão intratumoral de TS foi capaz de selecionar pacientes que se beneficiaram com emprego de quimioterapia adjuvante, mas não se mostrou como variável independente para risco de recidiva ou óbito / The purpose of this study was trying to assess the value of TS expression as a predictive factor in the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer, as well as its independent prognostic value for survival. It deals with a retrospective study that assesses a series of 114 individuals with high risk colorectal cancer, distributed into two different groups: 1)surgery alone (n=61); 2)surgery and 5-FU-based chemotherapy (n=53). TS expression was determined by immunohistochemistry. We observed that TS expression may select patients that benefit from adjuvant chemotherapy, but it was not shown as an independent variable for the risk of recurrence or death

A leucemia linfóide aguda nos adultos apresenta prognóstico reservado. Os objetivos deste estudo são descrição e análise de parâmetros clínicos, laboratoriais e fatores prognósticos em 102 pacientes tratados com diferentes protocolos de quimioterapia no período de 1990 a 2005, no Serviço de Hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Em estudo de coorte retrospectivo, com exclusão de LLA subtipo L3 (FAB) ou B-IV (EGIL), foram analisadas a taxa de remissão completa (RC), sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) para a população geral e para os dois principais protocolos de tratamento. A análise estatística foi feita pelo programa SPSS 10.0. Associação entre variáveis, fatores prognósticos e resposta foram observados através do teste ?2 de Person. Curvas de SG e SLD foram construídas pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças analisadas pelo teste de log-rank. A idade média foi de 30,6 anos (12 a 82 anos) e predominou o sexo masculino (55,9%). Ao diagnóstico, os achados clínicos foram: fadiga (58,2%), esplenomegalia (59,7%), hepatomegalia (54,6%), linfadenopatia (52,6), febre (38,8%), dor óssea(28,6%), sangramento (27,5%) e cefaléia (15,3%). Envolvimento do sistema nervoso central (SNC) foi detectado em 11 (11,8%) pacientes, enquanto envolvimento testicular acometeu um paciente. O valor médio de hemoglobina, leucócitos e plaquetas foram 8,5g/dl, 84.341/mm3 e 76.275/mm3, respectivamente. 98,7% dos pacientes apresentaram linfoblastos no sangue periférico. A classificação FAB foi igualmente observada entre os tipos L1 e L2. As LLA B e T foram observadas em 69,7% e 30,2%, respectivamente. O cariótipo foi realizado em 40 pacientes, e t (9;22) foi identificada em 20% (8/40) dos casos. Os pacientes foram tratados com quatro diferentes protocolos: BFM 86 modificado (BFM 86M) em 47,15% (48/102), Linker et al em 39,2% (40/102), Lister et al em 5,9% (6/102) e CHOP em 7,8% (8/102). Na análise para a população geral, na fase de indução, 70,6% (65/92) dos pacientes entraram em RC. Idade inferior a 18 anos e ausência de infiltração de SNC foram fatores preditores positivos de resposta em análise multivariada (p=0,03). Com mediana de seguimento de 49 meses, observamos taxa de 30,5% e 27% para SG e SLD em 4 anos. Ausência de sangramento e hepatomegalia, ao diagnóstico, e idade < 35 anos estiveram associados à maior SG através de análise multivariada (p=0,01). Os dois protocolos com maior número de pacientes, apresentaram distribuição semelhante de parâmetros clínicos e laboratoriais, a exceção da variável FAB. RC foi obtida em 76,7% e 63,9% dos pacientes tratados respectivamente com os protocolos BFM 86M e Linker (p=0,21). A SG foi de 49,5% com o BFM 86M em 4 anos Vs 16% com o protocolo Linker (p=0,004). Observou-se que o protocolo BFM86M teve melhor SG para pacientes com idade <35 anos (p=0,01), sem sangramento e hepatomegalia ao diagnóstico (p=0,03 e p=0,01) e sem leucocitose (B <30.000mm3 e T <100.000mm) (p=0,04); enquanto que pacientes com LLA T tratados com o protocolo Linker apresentaram SG inferior (p=0,05). A diferença de SLD entre os dois protocolos não foi significativa (p=0,58), entretanto na faixa etária entre 21-35 anos, o protocolo BFM se mostrou superior (p=0,03). Verificamos que o BFM 86M é superior ao Linker et al, sendo um bom protocolo para tratamento de LLA em pacientes adolescentes e adultos jovens sem fatores de risco. / Acute lymphoblastic leukemia in adults has a poor outcome. The aim of this study is to describe and evaluate clinical, laboratory and prognostic factors in 102 patients reated with different protocols of chemotherapy from 1990 to 2005. Adult ALLsubtype L3 (FAB) or B-IV (EGIL) was excluded. We evaluated complete remission (CR), overall survival (OS) and disease free survival (DFS) rates for the whole population and for the two principal treatment protocols. This retrospective cohort was done in hematology department of the FMUSP. Statistical analysis was done by SPSS 10.0. The association of features and prognosis was assessed by Person\'s chi-square. OS and DFS curves were constructed by Kaplan-Meier method and the differences were calculated by the log-rank test. Mean age was 30,6 (12 to 82) years and 55,9% was male. Clinical findings, at diagnosis, were fatigue (58,2%), splenomegaly (59,7%), hepatomegaly (54,6%), ymphadenopathy (52,6%), fever (38,8%), bone pain (28,6%), bleeding (27,5%) and headache (15,3%). Involvement of central nervous system (CNS) was detected in 11 (11,8%) patients and testicular involvement was observed in one patient. Mean blood values were 8,5g/dl, 84.341/mm3 and 76.275/mm3 for hemoglobin, leucocytes and platelets respectively. 98,7% of the patients presented with lymphoblasts in peripheral blood. FAB classification was equally observed between L1 and L2. B and T ALL was noted in 69,7% and 30,2% respectively. Karyotype analysis was performed in 40 cases, where Philadelphia chromosome (ph) was identified in 20% (8/40) of them. Patients were treated with four different protocols: BFM 86 modified (BFM 86M) in 47,1% (48/102), Linker et al in 39,2% (40/102), Lister et al in 5,9% (6/102) and CHOP in 7,8% (8/102) of the patients. In the judgment for the entire population, in induction treatment, 70,6% (65/92) of the patients had CR. Age below 18 years and no infiltration in CNS were positive factors for CR in multivariate analyses (p=0,03). In a median follow up of 49 months, we have observed a 4 years OS and DFS of 30,5% and 27% respectively. No bleeding and hepatomegaly, at diagnosis, and age less than 35 years were factors associated a better OS in multivariate analyses (p=0, 01). Protocols with highest number of patients (BFM and Linker) showed the same distribution of clinical and laboratory factors; exception FAB classification. CR were seen in 76,7% and 63,9% of the patients treated with BFM 86M and Linker respectively. (p=0,21). OS was 49,5% with BFM protocol in 4 years Vs 16% with Linker (p=0,004). We observed a better OS for patients with age below 35 years (p=0,01), no bleeding and no hepatomegaly at diagnosis (p=0,03 ; p=0,01) and no leucocytosis ( B < 30000/mm3 and T < 100000/mm3) treated with BFM 86M; however ALL - T treated with Linker protocols had inferior OS (p=0,05). DFS between protocols wasn\'t significant (p=0,58), but with age between 21 and 35 years BFM was better (p=0,03). We conclude that BFM 86M is superior than Linker et al and it is a good treatment for childhood / young adults without risk factors

Infusões prolongadas de 5-fluorouracil são mais seguras e potencialmente mais efetivas no tratamento do câncer de cólon metastático do que infusões rápidas da mesma medicação. No entanto, infusões prolongadas requerem a disponibilidade de um acesso venoso central, bem como de bombas de infusão dispendiosas. O desenvolvimento de fluoropirimidinas orais permitiu que pacientes fossem expostos ao 5-fluorouracil por longo tempo, com maior conveniência. UFT e leucovorin administrados três vezes ao dia demonstraram previamente uma eficácia equivalente, com menor toxicidade, quando comparados a um regime convencional de infusão rápida de 5- fluorouracil e leucovorin. Este estudo com 98 pacientes foi desenhado e conduzido com objetivo de demonstrar equivalência no tempo de progressão com o uso de UFT e leucovorin administrados duas vezes ao dia, com o uso da mesma combinação administrada três vezes ao dia. Objetivos secundários incluíram análise de toxicidade, resposta objetiva e sobrevida global. O tempo mediano de progressão foi de 3,8 meses, comparado com 3,5 meses observados com o uso da medicação três vezes ao dia e a taxa de resposta foi de 11%, com uma sobrevida mediana de 12,8 meses, sendo comparável aos resultados de 12% e 12,4 meses obtidas com o uso da combinação três vezes ao dia. A incidência de diarréia com graus 3 e 4 foi de 30% no regime de administração duas vezes ao dia, e 21% no de três vezes ao dia. Esses resultados sugerem que o uso de UFT e leucovorin duas vezes ao dia tem eficácia e toxicidade similares àquelas obtidas com o uso da mesma medicação três vezes ao dia. / Prolonged infusions have been shown to be safer and potentially more effective than bolus regimens of 5- fluorouracil as treatment for advanced colorectal cancer. However, infusional 5- fluorouracil requires central venous access and costly infusion pumps. Development of oral fluoropyrimidines has allowed longer exposures to 5-fluorouracil with increased convenience. UFT and leucovorin given thrice daily showed improved safety and no significant difference in survival or response rate compared with bolus 5- fluorouracil and leucovorin. This study with 98 patients was conducted to evaluate whether UFT and leucovorin given twice daily provided comparable time to progression (TTP) to the same combination administered three times a day. Secondary objectives included evaluation of toxicity, overall tumor response rate, and survival. Median time to progression was 3.8 months, compared with 3.5 months observed with the thrice-daily regimen. The twice-daily regimen had a response rate of 11% and median survival of 12.8 months, comparable to the 12% and 12.4 months seen with the thrice-daily regimen. The incidence of grade 3-4 drug-related diarrhea was 30% on the twice-daily and 21% on the thrice-daily schedule. Results suggest that the twice-daily schedule has similar safety and efficacy to the thrice-daily schedule.

Introdução: A ressecão hepática é considerada um tratamento potencialmente curativo para metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR), mas os benefícios a longo prazo oferecidos pela complementação do tratamento com quimioterapia sistêmica não foram completamente comprovados. Existe ganho já bem estabelecido para sobrevida livre de doença com o uso de quimioterapia perioperatória, mas não existe ganho de sobrevida global demonstrado em ensaios clínicos randomizados (ECR). Objetivo: Comparar sobrevida global e livre de doença em pacientes com MHCCR submetidos apenas ao tratamento cirúrgico com intenção curativa com aqueles que além da cirurgia também receberam tratamento complementar com quimioterapia sistêmica, independentemente do regime utilizado. Métodos: Construção de revisão sistemática com meta-análise avaliando estudos publicados entre 1991 e 2013 e que compararam o tratamento cirúrgico isolado ao associado à quimioterapia sistêmica para o tratamento de MHCCR ressecáveis. Os ECR foram avaliados através da ferramenta Cochrane para detecção de viéses, e os estudos observacionais comparativos (EOC) de boa qualidade foram incluídos no processo meta-analítico após terem sido selecionados seguindo a metodologia MINORS (índice metodológico para análise de ensaios clinicos não randomizados). Sobrevidas global e livre de doença foram comparadas utilizando modelos fixos e randômicos de efeitos de tratamento e razão de riscos (RR). Resultados: Na avaliação de sobrevida global foram incluídos 5 estudos (3 ECR e 2 EOC), compreendendo 2475 pacientes, com 1024 pacientes recebendo quimioterapia complementar e apresentando ganho relativo de sobrevida global de 23 % quando comparados com cirurgia isolada (RR 0.77, 95% IC. 0.67 - 0.88, p < 0.001). Quatro estudos reportaram sobrevida livre de doença e foram incluídos nesta análise (3 ECR e 1 EOC) totalizando 1592 pacientes e nestes, o uso de quimioterapia (702 pacientes) também reduziu o risco de recidiva em 29% (RR 0.71, 95% IC 0.61 - 0.83, p < 0.001). Conclusões: Esta revisão sistemática com meta-análise demonstrou que o uso de quimioterapia para pacientes submetidos à hepatectomia com intenção curativa como tratamento de MHCCR é uma estratégia terapêutica que propicia ganho de sobrevida global e livre de doença / Introduction: Hepatic resection is considered a potentially curative treatment for patients with colorectal liver metastases (CRLM). The benefits of the use systemic chemotherapy in these patients have not been proven. It is likely to improve recurrence free-survival (RFS); however, no differences in overall survival (OS) have been demonstrated yet. Objective: Comparison between surgery plus systemic chemotherapy, regardless of the timing of administration, with surgery alone looking for long term outcomes in patients with CRLM who underwent curative-intent liver resection. Methods: Systematic review and meta-analysis of studies published from January 1991 to December 2013 that compared surgery alone and surgery plus chemotherapy for patients with CRLM who underwent curative-intent liver resection. Randomized clinical trials (RCT\'s) were evaluated by Cochrane risk of bias tool. Selection of high-quality observational comparative studies (OCS) was based on a validated tool (Methodological Index for Nonrandomized Studies - MINORS). RFS and OS were compared using fixed and random effects model and Hazard Ratio (HR). Results: Concerning OS, 5 studies (3 RCT and 2 OCS), comprising 2475 patients were analyzed and chemotherapy (750 patients) relatively improved OS rates in 23% when compared to surgery alone (HR of 0.77, 95% C.I. 0.67 - 0.88, p < 0.001). Four studies described RFS (3 RCT and 1 OCS), totalizing 1592 patients, and chemotherapy (702 patients) also decreased the risk of recurrence in 29% (HR 0.71, 95% C.I 0.61 - 0.83, p < 0.001). Conclusion: This systematic review and meta-analysis has demonstrated that the use of chemotherapy for patients with CRLM who underwent curative-intent resection is a worthwhile strategy to improve both RFS and OS

Introdução: Estima-se que a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) acometa 3% da população global constituindo a maior causa de cirrose hepática e hepatocarcinoma. Nos pacientes infectados pelo genótipo 1 do VHC, a terapia em vida real com interferon peguilado (PEG-IFN) e ribavirina (RBV) resulta em 30% a 50% de resposta virológica sustentada (RVS). Este desfecho é determinado por fatores de associados ao VHC (carga viral, genótipo, quasispécies), características do hospedeiro (etnia, gênero, fatores genéticos, comorbidades, adesão) e fatores ligados aos medicamentos. Estudos de associação genética ampla (GWAS) têm demonstrado que a presença dos polimorfismos (SNP) no gene da interleucina 28B (IL-28B) associam-se a resposta à terapia baseada em interferon. Os SNPs rs12979860, rs8099917 e rs12980275 têm sido amplamente estudados e pacientes com o perfil favorável têm maiores chances de alcançar a RVS ou a eliminação espontânea do VHC. Objetivos: Avaliar a frequência relativa e a influência dos polimorfismos rs12979860 (C > T), rs8099917 (T > G) e rs12980275 (A > G) no gene IL-28B em brasileiros portadores de infecção crônica pelo VHC tratados com PEGIFN/ RBV em uma casuística de pacientes atendidos pelos médicos do Ambulatório de Hepatites DMIP/LIM-47 e avaliar retrospectivamente a possibilidade de predição de resposta à partir do perfil IL-28B na população estudada. Materiais e Métodos: Após aprovação ética, foram selecionados 171 pacientes com coleta retrospectiva e sistematizada das informações de interesse. O DNA destes pacientes foi purificado e foram desenhados primers e sondas específicas para a genotipagem dos SNPs através da técnica de reação em cadeia de polimerase em tempo real. Resultados: entre os SNPs selecionados na análise univariada rs12979860 e rs12980275 associaram-se com RVS (p < 0,05). rs8099917 não teve associação com RVS. Na análise multivariada apenas rs12980275 manteve associação com RVS (p < 0,05). Conclusão: Ao contrário do descrito na Literatura Internacional nos pacientes brasileiros apenas o pouco estudado SNP rs12980275 associou-se à RVS / Introduction: Currently, infection with hepatitis C virus (HCV) affects 3% of people worldwide, and is the major cause of chronic hepatitis C, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. In patients infected by genotype 1 of HCV, 30%- 50% of patients achieve sustained virological response, when they are treated with pegylated interferon (PEG-IFN) and ribavirin (RBV). This outcome is determined by VHC factors (mutations, genotype, quasispecies), host factors (gender, ethnic, genetic factors, comorbidities, adherence to treatment) and factors related to drugs. Genome wide association studies (GWAS) demonstrated that the presence of polymorphisms in interleukin 28B gene (IL- 28B) are associated with response to interferon based therapy. SNPs rs12979860, rs8099917 and rs12980275 have been widely studied and patients with the favorable profile are more likely to achieve SVR. Objectives: To evaluate the relative frequency and influence of the polymorphisms rs12979860 (C > T), rs8099917 (T > G) and rs12980275 (A > G) in Brazilian patients treated for chronic hepatitis C with PEG-IFN/RBV, and to evaluate, retrospectively, the prediction of the response possibility from IL-28B profile in the selected patients. Material and Methods: It was selected 171 patients. Medical history was evaluated retrospectively. A real time polymerase chain reaction assay was realized in order to analyze the polymorphisms. Results: In univariate analysis the polymorphisms rs12979860 and rs12980275 were associated with SVR (p < 0,05). The SNP rs8099917 was not associated with SVR. Multivariate analysis revealed that only rs12980275 maintained an association with SVR (p < 0,05). Conclusion: It is described on international literature that rs12979860 is strongly associated with SVR, however in Brazilian patients only the less studied SNP rs12980275 was associated with SVR

Although the molecular mechanisms underlying the onset and progression of cancer has been unraveled to a great extend, cancer continues to remain a leading cause of death around the world. Clinical efficacy of the existing anticancer drugs are largely compromised by the inherent and acquired resistance of cancer cell types and the severe side effects evoked by chemotherapeutic agents. Hence, the search for novel anticancer drugs with minimum side effects remains an active area of cancer research. Although molecular targeted drugs are preferred over the conventional cytotoxic chemotherapy, the screening of natural compounds with cytotoxic potentialities continues as they can serve as lead structures for the development of tumor selective anticancer drugs. Plants and microorganisms have been the prominent sources of therapeutic agents. Microorganisms being readily renewable, inexhaustible sources of diverse bioactive secondary metabolites are preferred over plants as sources of bioactive compounds. Endophytes are microorganisms that reside within the living tissue of host plant and they enhance the survival value of the host plant by mediating various stress tolerance mechanisms. Endophytic fungi have gained attention as potential sources of bioactive secondary metabolites following the discovery of a taxol producing endophytic fungus Taxomyces adrenae, from Taxus brevifolia. Moreover, endophytes occupy a unique biological niche in which they maintain a balanced interaction with the host organism and other co-inhabiting microorganisms. All these factors contribute to the chemical diversity of the metabolites they produce. Plants restricted to extreme or unique habitats or those with ethnobotanical value are likely to lodge endophytes that possess a unique hoard of secondarymetabolites. Saraca asoca is a traditionalmedicinal plant with its occurrence restricted to countries such as India, Sri Lanka, Burma and Malaysia. The purpose of the present study is to explore the endophytic fungal population associated with S. asoca in search of novel anticancer lead structures. S. asoca was found to house a diverse endophytic fungal population belonging to 37 different species. Identification of the fungal isolates was based on ITS (internal transcribed spacer region) sequence analysis as well as colony and spore characteristics. The organic extracts of all fungal species were assessed for their in vitro cytotoxicities in three human cancer cell lines, HeLa, HepG2 and PC3 byMTT assay. 18 species exhibited remarkable cytotoxic activities, among which Pestalotiopsis sp. 6 exhibited themost significant cytotoxicity. The strain with second highest activity was Lasiodiplodia theobromae. In order to identify the active principle present in the organic extracts of Pestalotiopsis sp. 6 and L. theobromae, the organic extracts were chromatographed on TLC plates and individual compounds were recovered by scraping off from the TLC plates and extracting with methanol. The cytotoxicity assay of the TLC purified compounds suggested the cytotoxic activity of Pestalotiopsis sp.6 to be a synergetic effect of two or more compounds whereas the cytotoxicity of L. theobromae organic extract was largely due to a single compound. Hence the active principle present in L. theobromae organic extract was purified by bioassay - guided column chromatography. Repeated chromatography of the crude extract using three silica gel columns resulted in the isolation of anticancer compound. Based on the analysis of ESI-MS, IR, NMR and UV spectral data, the isolated compound was identified as a novel steroidal saponin, cholestan-3-O-¯-Dglucopyranoside (cholestanol glucoside - CG). The in vitro cytotoxic effects of CG towards seven human cancer cell lines, HeLa, HepG2, PC3, U251,MCF 7, OVCAR3 and A549 were examined. Among the cell lines screened, HeLa cells weremost vulnerable to CG treatment, with an IC50 value of 3.2 ¹M. Hence themode of cell death induction in HeLa cells by CG was further investigated. Analysis of cell cycle progression by propidium iodide (PI) staining revealed that CG arrests the cells in S phase of cell cycle prior to the induction of cell death. The morphological and biochemical features of apoptosis were investigated by nuclear staining, DNA fragmentation assay and Annexin V-FITC/ PI dual staining. All these results suggested that CG effectively induced apoptosis in HeLa cells in a concentration dependent manner. It was also found that CG treatment induced remarkable ROS generation and mitochondrial membrane potential loss. The pretreatment of cells with an antioxidant, N-acetyl cysteine (NAC), blocked CG induced ROS generation, mitochondrialmembrane depolarization and apoptotic cell death. Hence it could be concluded that CG kills the cancer cells by augmenting their basal oxidative stress and hence is less likely to be toxic to normal cells. Moreover, a high Bax to Bcl-2 ratio, high levels of Apaf-1 and p53, activation of procaspase-3 and procaspase-9 and cleavage of PARP were observed in CG treated HeLa cells. Taken together, our results suggested that CG induced apoptosis in HeLa cells via ROS mediated mitochondria dependent pathway. Biosynthesis of secondarymetabolites by filamentous fungi is influenced by the availability of nutrient factors. Therefore, it is essential to optimize the culturemedium components to ensure a maximum and consistent yield of desired metabolite by the fungal isolate. We designed a chemically defined production medium for CG production by L. theobromae. Carbon source, nitrogen source and microelements in the production medium were further optimized in stationary flask cultures to improve the mycelial growth and yield of CG by L. theobromae. The conventional one-factor at a time (OFAT)method was employed for the optimization of carbon and nitrogen sourceswhose contribution effects towards the final yield are large. Response surface methodology (RSM) was employed for the optimization of microelements. Optimization of culturemedium enhanced the yield of CG from 10mg L¡1 to 50mg L¡1. Various secondarymetabolites are produced by organisms in response to different stress conditions. This knowledge has been exploited in plant cell culture systems to increase the yield of particular secondary metabolites by artificial implementation of stress conditions. We investigated the effect of oxidative, osmotic and heat shock stresses on the production of CG by L. theobromae. Heat shock and osmotic stresses in liquid cultures were found to enhance the yield of CG by 1.2-fold, relative to the controls. Oxidative stress by both menadione and H2O2 enhanced the yield by 1.8-fold compared to the controls. Thus oxidative stress proved to be an efficient enhancer of CG production by L. theobromae. These findings ensure a large scale, cost-effective production of CG.

Propósito: Erlotinib, um inibidor oral da Tirosina Quinase posicionada junto ao domínio intracelular do EGFR, é uma droga ativa contra Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço (CECCP) avançado e possivelmente possui sinergismo com a quimioterapia e radioterapia. O objetivo deste trabalho foi avaliar a dose adequada, a segurança e eficácia do Erlotinib associado à combinação padrão de quimioterapia e radioterapia no CECCP localmente avançado. Pacientes e Métodos: Pacientes com CECCP localmente avançado são o fundamento deste ensaio clínico de FaseI/II, cujo tratamento consistiu da combinação de Cisplatina 100mg/m² intra-venoso (iv), administrada nos dias 8, 29 e 50 do tratamento; e radioterapia na dose de 70.2Gy administrada em 39 frações a partir do Dia 8. Durante a fase I do estudo a dose de Erlotinib foi escalonada (50 mg, 100mg e 150mg por via oral, tomado uma vez ao dia) em consecutivas coortes de três pacientes. Toxicidade dose limitante (TDL) foi avaliada pelos critérios do CTCAE e do RTOG e foi definida como qualquer evento grau 4 que requeresse interrupção da radioterapia. A fase II do estudo foi iniciada 8 semanas após o último registro de paciente na fase I. Resultados: Nove pacientes foram recrutados na fase I e 28 na fase II; todos foram avaliados para análise de segurança e eficácia. Nenhuma TDL ocorreu durante o escalonamento na fase I e foi recomendada para fase II a dose de 150mg ao dia de erlotinib. As toxicidades não hematológicas observadas mais freqüentes foram náusea e vômitos, disfagia, estomatite, xerostomia, dermatite no campo de radiação, rash acneiforme, e diarréia. Dos 31 pacientes que usaram Erlotinib na dose de 150mg/dia, 23 (74%, 95% CI 56,8% - 86,3%) obtiveram resposta completa, 3 apresentaram doença residual que foi resgatada imediatamente com cirurgia e ficaram sem evidência de doença, 4 permaneceram com doença residual inoperável, e 1 morreu de sepse durante o tratamento. Com seguimento médio de 37 meses, a sobrevida livre de progressão em 3 anos (SLP) e sobrevida global (SG) foram de 61 e 72%, respectivamente. Embora sem significância estatística, análise de subgrupo estratificando pacientes pela presença do rash acneiforme demonstrou uma tendência a maior SG naqueles com rash (SG em 3 anos 50 versus 79%, p=0.061). Conclusão: A combinação de erlotinib/ cisplatina/ radioterapia parece ser segura e tem atividade encorajadora em CECCP localmente avançado. Esses dados serão confirmados em estudos randomizados já iniciados / Purpose: Erlotinib, an oral tyrosine-kinase inhibitor, is active against squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) and possibly has a synergistic interaction with chemotherapy and radiotherapy. We investigated the safety and efficacy of erlotinib added to cisplatin and radiotherapy in locally advanced HNSCC. Patients and Methods: Phase I/II trial of cisplatin 100 mg/m2 on days 8, 29 and 50; and radiotherapy 70 Gy starting on day 8. During the phase I, erlotinib dose was escalated (50 mg, 100 mg and 150 mg) in consecutive cohorts of three patients, starting on day 1 and continued during radiotherapy. Dose-limiting toxicity (DLT) was defined as any grade 4 event requiring radiotherapy interruptions. Phase II initiated 8 weeks after the last phase I enrollment. Results: Nine patients were accrued in the phase I and 28 in the phase II; all were evaluable for efficacy and safety. No DLT occurred in the phase I and the recommended phase II dose was 150mg. The most frequent non-hematological toxicities were nausea/vomiting, dysphagia, stomatitis, xerostomia and in-field dermatitis, acneiform rash, and diarrhea. Of the 31 patients in the erlotinib 150 mg daily dose, 23 (74%, 95% CI 56.8% 86.3%) had a complete response, 3 were disease-free after salvage surgery, 4 had an inoperable residual disease, and 1 died of sepsis during treatment. With a median 37 months follow-up, the 3-year progression-free and overall survival were 61 and 72% respectively. Conclusion: This combination appears safe, has encouraging activity and deserves further studies in locally advanced HNSCC