Lic.-avh. Stockholm : Karolinska institutet, 2005.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2008. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains viii, 132 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 77-84).

Thesis (M.A.) - Carleton University, 2008. / Includes bibliographical references (p. 128-139). Also available in electronic format on the Internet.

Thesis (Ph.D.)--University of Alabama at Birmingham, 2009. / Title from PDF title page (viewed on July 13, 2010). Includes bibliographical references.

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Metabólitos ativos da cafeína apresentam toxicidade, podendo causar efeitos deletérios em muitos órgãos no período fetal pelo consumo materno. O estudo objetivou avaliar o papel da administração de cafeína durante a gestação em vários parâmetros importantes para a função testicular em camundongos adultos C57BL/6. Fêmeas grávidas foram divididas em: grupo controle (C), que receberam injeções de sol. salina (0,9% NaCl) e grupo cafeína (CF), que receberam diariamente injeções subcutâneas de 20 mg / kg de cafeína. Filhotes tiveram livre acesso à ração padrão desde o desmame até três meses de idade, quando foram mortos. O grupo CF apresentou uma redução no consumo alimentar (C = 4,36 0,14; CF = 3,79 0,05/g, p<0,05) e ganho de massa corporal (C = 25,73 0,14; CF = 21,08 0,41/g, p=0,0001). Ainda este grupo, apresentou alterações estruturais nos testículos da prole, como redução no peso relativo (C = 0,078 0,003; CF = 0,063 0,002/g, p=0,002), diâmetro tubular (C = 455,4 2,7; CF = 393,5 3,1/m, p=0,0001), lume tubular (C = 310,6 2,5; CF = 254,8 2,9/m, p=0.0001) e altura do epitélio seminífero (C = 144,8 0,9; CF = 138,7 1,3/m, p=0,0005) observados pela técnica de morfometria. Testosterona sérica avaliada por quimioluminescência foi reduzida (C = 6,6 2,8; CF = 0,5 0,2/ng/ml, p=0.04). Western Blotting foi utilizado para análise de expressão protéica. Houve aumento do receptor de leptina (C = 0,81 0,04; CF = 1,28 0,15/g, p=0,01), do receptor para o hormônio leteinizante (C = 0,92 0,05; CF = 0,74 0,05/g, p=0,01),da aromatase (C = 0,32 0,03; CF = 0,48 0,05/g, p=0,03) e do regulador pró apoptose (C = 0,27 0,02; CF = 0,42 0,03/g, p=0,01) enquanto o receptor para hormônio folículo estimulante (FSHR) (C = 0,76 0,06; CF = 0,56 0,04/g, p=0,02), o receptor para proteína reguladora da esteroidogênese (C = 1,009 0,065; CF = 0,584 0,060/g, p=0,0007), a proteína do fator de crescimento vascular endotelial (C = 0,33 0,08; CF = 0,05 0,01/g, p=0,009), o receptor de androgênio (C = 0,97 0,11; CF = 0,59 0,07/g, p=0,02) e o antígeno nuclear de proliferação celular (C = 0,93 0,11; CF = 0,48 0,07/g, p=0,01) foram reduzidos. Este estudo sugere que o consumo de cafeína durante a gravidez parece ser nocivo à fertilidade de animais machos, caracterizando o fenômeno de programação, o que gera alterações funcionais e estruturais nos testículos da prole adulta. / Active metabolites of caffeine present toxicity, may cause deleterious effects on many organs in the fetal period by maternal consumption. This study aimed to evaluate the role of caffeine administration during pregnancy on several parameters of adult male testis in C57BL/6 mice. Pregnant C57BL/6 female mice were divided into two groups (n = 10): Control group (C), dams were injected with the vehicle only (saline 0.9 % NaCl); Caffeine group (CF), dams received daily a subcutaneous injection of 20 mg/kg of caffeine/day (1 mg/mL saline). Pups had free access to standard chow since weaning to 3 months of age, when they were killed. Treatment of dams with caffeine did not produce any visible signs of maternal toxicity. At adulthood CF group presented a reduction in the food consumption (C = 4.36 0.14, CF = 3.79 0.05/g, p<0.05) and body weight gain (C = 25.73 0.14, CF = 21.08 0.41/ g, p=0.0001). Several alterations were seen in testis structure sighted by morphometry: testicular weight (C = 0.078 0.003, CF = 0.063 0.002/g, p=0.002), tubular diameter (C = 455.4 2.7, CF = 393.5 3.1/m, p=0.0001), tubular lumen (C = 310.6 2.5, CF = 254.8 2.9/m, p=0.0001) and epithelial height (C = 144.8 0.9; CF = 138.7 1.3/m, p=0.0005). Chemioluminesense was performed to evaluate testosterone serum levels, which was decreased (C = 6.6 2.8, CF = 0.5 0.2/ng/ml, p=0.04). Western blotting showed an increase in the protein expression of leptins receptor (C = 0.81 0.04, CF = 1.28 0.15/g, p=0.02), luteinizing hormone receptor (C = 0.92 0.05, CF = 0.74 0.05/g, p=0.01), aromatase (C = 0.32 0.03, CF = 0.48 0.05/g, p=0.03) and apoptose proteins (C = 0.27 0.02; CF = 0.42 0.03/g, p=0.002), while follicle stimulant hormone receptor (C = 0.76 0.06, CF = 0.56 0.04/g, p=0.02), steroidogenesis protein receptor (C = 1.009 0.065, CF = 0.584 0.060/g, p=0.0007), vascular-endotelial growth factor (C = 0.33 0.08, CF = 0.05 0.01/g, p=0.009), androgen receptor (C = 0.97 0.11, CF = 0.59 0.07/g, p=0.02) and proliferating cell nuclear antigen (C = 0.93 0.11; CF = 0.48 0.07/g, p=0.01) were reduced by maternal caffeine treatment. This study suggests that caffeine consumption during pregnancy appears to be detrimental to fertility in male offspring, by testicular programming, which generates disturbances in testicular function.

Submitted by LUIZA TAVARES CARNEIRO SANTIAGO null (luiza_tcs@hotmail.com) on 2016-05-23T14:20:11Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado - Luiza Tavares Carneiro Santiago.pdf: 1233741 bytes, checksum: bb457286bd0f32f04ccc8f34ad966dc1 (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-24T12:46:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 santiago_ltc_me_bot.pdf: 1233741 bytes, checksum: bb457286bd0f32f04ccc8f34ad966dc1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-24T12:46:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 santiago_ltc_me_bot.pdf: 1233741 bytes, checksum: bb457286bd0f32f04ccc8f34ad966dc1 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / INTRODUÇÃO: O efeito da idade gestacional e do crescimento fetal nos imunocomponentes do leite materno ainda é pouco conhecido. OBJETIVO: Determinar a quantidade de citocinas no colostro em função da idade gestacional e do crescimento fetal. MÉTODO: Estudo transversal, envolvendo mães de recém-nascidos prematuros (PT) e de termo (T), nascidos na Maternidade da Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP, em 2014-2015. Critério de inclusão: gestação única; ausência de diabetes materno, ou uso de medicações/drogas ilícitas, sorologias negativas; recém-nascido com peso adequado (AIG) ou pequeno para idade gestacional (PIG) e sem malformação. Excluídos: não obtenção do colostro, mastite, uso de medicamento pela puérpera. Foram estudados 4 grupos: PT-PIG (n=18), PT-AIG (n=42), T-PIG (n=45), T-AIG (controle, n=42). No colostro coletado entre 24-72 horas pós-nascimento, foram dosadas as citocinas (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 e TNF-α) por citometria de fluxo. Na comparação entre grupos utilizou-se o Qui-quadrado ou teste Exato de Fisher, ANOVA, e Correlação de Pearson. RESULTADOS: As características maternas foram semelhantes nos 4 grupos. A idade gestacional média foi 34 semanas nos prematuros e 39 semanas nos termos. Os níveis de citocinas do colostro não diferiram entre os grupos de termo e pretermo. O grupo T-PIG apresentou maior quantidade de citocinas comparado aos demais. Nos 4 grupos houve correlação entre as citocinas, especialmente nos T-PIG. CONCLUSÃO: A quantidade de citocinas no colostro foi influenciada pelo crescimento fetal e não pela idade gestacional. / INTRODUCTION: The effect of gestational age and foetal growth in the imunno componentes of human milk is not well stablished. OBJECTIVE: To determine cytokines levels in colostrum according to gestational age and foetal growth. METHOD: Cross-sectional study with mothers of term (T) and preterm (PT) infants, with birth weight appropriate-for-gestational age (AGA) and small-for-gestational age (SGA), born at the Maternity of Botucatu School of Medicine- UNESP, during 2014 -2015. Inclusion criteria were: single gestation; absence of diabetes mellitus; no maternal use of medications or illicit drugs; negative maternal serology; and newborn without malformation. Mothers with mastitis, or use of medication, or failure to obtain colostrum, were excluded. Four groups were studied: PT-SGA (n=18), PT-AGA (n=42), T-SGA (n=45), and T-AGA (control, n=42). Colostrum was collected between 24-72 hours after birth, and cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 and TNF-α) were measured by flow cytometry. Chi-square or Fisher's exact test, ANOVA and Pearson's correlation were used to evaluate differences among the groups. RESULTS: Maternal characteristics did not differ between groups. The mean gestational age was 34 and 39 weeks for preterm and term groups. Cytokines levels in the colostrum were not different between term and preterm groups. However cytokines levels were significantly higher in colostrum from mothers of T-SGA. A positive correlation between cytokines was found in all groups, especially in T-SGA. CONCLUSION: Cytokines levels in colostrum was influenced by foetal growth, while the correlation between cytokines varied according to gestational age and foetal growth. / FAPESP: 2014/12784-9

L'altération de la fonction mitochondriale, β-cellules pancréatiques, et l'homéostasie du glucose de la descendance de rat de l'exerciceContexte. Il est connu que l'environnement gestationnel est reconnue comme un facteur essentiel pour le développement du fœtus et étroitement liée à l'état de santé dans la vie plus tard. Environnement inadéquat pour le fœtus tels que le stress oxydatif intra-utérine est très nocif pour le développement du fœtus. Par conséquent, un effort de prévention de surmonter ce problème est nécessaire en modifiant l'environnement autour de la gestation par l'exercice durant cette période.Objectifs. Le but de cette étude était de connaître le rôle des mitochondries dans la prévention du stress oxydatif pendant la grossesse, en augmentant système antioxydant et la fonction du pancréas et dans l'amélioration de l'homéostasie du glucose de l'enfant de la mère qui a été induite par l'exercice régulier d'intensité modérée.Méthodes. Cette étude a été réalisée au Laboratoire de bioénergétique appliquée et fondamentale Inserm U1055, Université Joseph Fourier, Grenoble-France. Les sujets étaient rat Wistar femelle qui ont été divisés en 2 groupes, le groupe sédentaire et l'exercice. L'entraînement physique a été effectué 4 semaines avant et jusqu'à ce que le 18e jour de la gestation. Thiol et GPx ont été mesurées en utilisant un dosage biochimique. Consommation d'O2 a été mesurée avec oxygraphie. L'activité du complexe respiratoire, cytochrome et ROS ont été mesurées par spectrophotométrie. Citrate synthase, la protéine kinase B (PKB), quinone et tocophérol ont été mesurées en utilisant un dosage biochimique. La graisse viscérale et du pancréas total ont été pesés, et la taille de l'île de Langerhans a été analysé par la préparation de l'histologie. Les résultats ont été analysés en utilisant le test t.Résultats. Il a été constaté que l'état redox du nouveau-né est égal. La diminution de thiol suivie par une augmentation de l'activité antioxydante GPx (p <0,001). L'efficacité de la consommation et de l'activité du complexe respiratoire, suivie par une augmentation de cytochrome, la quinone et du tocopherol oxygène provoque la diminution de la production de ROS de la progéniture de rat de levées mère (p <0,001). La sécrétion d'insuline a augmenté de 74% et l'activité PKB était plus élevée (p <0,05). Tolérance au glucose et de l'insuline (âgés de 3 mois) étaient mieux (p <0,05), la taille de l'île de Langerhans et le poids du pancréas étaient plus petits (p = 0,021) chez la progéniture de rat de l'exercice mère. À l'âge de 3 mois, le taux de glucose dans le sang était inférieur de 8% (p = 0,046), l'insuline à jeun était plus élevé de 72% (p = 0,009) et le poids corporel était inférieur (p = 0,041) de la progéniture de rat de l'exercice mère par rapport à ceux de la mère sédentaire, mais le total de graisse viscérale était pas différente (p> 0,05).Conclusion. L'exercice régulier d'intensité modérée pour la mère de 4 semaines avant et jusqu'à ce que le 18e jour de la gestation a été très efficace pour augmenter le système antioxydant et réduire le stress oxydatif dans la grossesse qui est en mesure de réduire le risque d'obésité pour la progéniture par l'amélioration de l'homéostasie du glucose à travers l'augmentation des mitochondries et la fonction pancréatique de la progéniture de rat. L'altération des mitochondries et la fonction du pancréas que l'impact de l'exercice régulier de la mère est permanente pendant l'observation puisque le bébé est né, âgé de 21 jours et 3 mois.Mots-clés: exercice, programmation fœtale, l'homéostasie du glucose, insuline, les mitochondries, l'obésité, le stress oxydatif, β-cellules pancréatiques, les espèces réactives de l'oxygène. / Influence de l'environnement (exercice et nutrition) durant la gestation sur l’état de stress oxydant et le métabolisme du glucose de la descendance.Les maladies métaboliques sont en pleine expansion dans nos sociétés actuelles et constituent un enjeu de santé publique majeur. Les antécédents familiaux, l'environnement et les habitudes de vie de l'individu vont jouer un rôle dans la susceptibilité à certains de ces désordres métaboliques. Sur la base de données épidémiologiques, un lien a été établi entre environnement durant les premières phases de la vie et survenue de pathologies à l'âge adulte conduisant au concept des "Developmental Origins of Health and Diseases" (DOHaD). Le premier objectif de ce travail était d'étudier, à partir d'un modèle murin, les conséquences de l'exercice physique quotidien de la mère pendant la gestation sur la composition corporelle, le statut oxydant, la fonction pancréatique et mitochondriale du foie et du muscle et la gestion des substrats énergétiques de la descendance. Un deuxième objectif était de valider un modèle de diabète gestationnel à partir d’un régime riche en fructose et d’étudier l’effet d’une supplémentation en fer durant ce diabète gestationnel sur le statut oxydant et la tolérance au glucose des mères et de la descendance. Nos résultats montrent une réduction significative de la production mitochondriale d’H2O2, un indicateur de la production d’espèces réactives de l’oxygène, dans le foie et dans le muscle des petits de mères entrainées. Ces changements sont reliés à des altérations de la consommation d’oxygène mitochondriale, de la composition des membranes mitochondriales et de l’activité des enzymes antioxydantes. De plus, l'entraînement maternel avant et pendant la gestation est associé à des modifications de la structure et de la fonction du pancréas de la descendance et semble modifier sa gestion des substrats énergétiques.Nous avons également confirmé qu’une diète riche en fructose durant la gestation peut être utilisée comme un modèle induisant un diabète gestationnel. Nous avons ainsi démontré chez les petits nés de mères nourries avec un régime riche en fructose et en fer, que les activités des enzymes antioxydantes comme la glutathion peroxidase (GPx), la glutathion-S-transferase dans le foie et la GPx dans le cerveau étaient altérées, les résultats étant différents selon le sexe des petits. Les différents résultats obtenus chez la descendance montrent que dans le cas d’un diabète gestationnel, les fœtus sont plus sensibles que leurs mères aux effets d’un régime riche en fer. Ce travail de thèse vient compléter les travaux menés dans le cadre des DOHaD et renforce l'idée que l'environnement lors des premières phases de la vie va avoir des conséquences sur la santé de l'individu.Mots-clés : exercice, gestation, descendance, mitochondries, stress oxydant, diabète gestationnel, fer, régime riche en fructose.

A restrição do crescimento intrauterino (RCIU) está associada com preferências alimentares alteradas, assim como com um aumento do risco de obesidade na vida adulta. Enquanto os desfechos metabólicos adversos têm sido de certa forma bem caracterizados nesta condição, seus déficits neurocomportamentais e alterações em áreas específicas do sistema nervoso têm recebido significativamente menos atenção. Além disso, o papel do cuidado materno no estabelecimento destes desfechos também deve ser avaliado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da RCIU sobre a flexibilidade cognitiva dos animais na vida adulta, explorando o possível envolvimento do cuidado materno e da resposta neuroquímica à recompensa – através da medida do conteúdo de tirosina hidroxilase (TH) no córtex orbitofrontal (OFC) e núcleo accumbens ( NAcc ) – sobre este desfecho. Materiais e Métodos: A partir do dia 10 de gestação e durante toda a lactação, ratas Sprague-Dawley receberam uma dieta ad libitum (Contr), ou uma dieta restrita a 50% do consumo médio das ratas do grupo Contr (FR). No dia do nascimento, foi realizada a adoção cruzada, gerando os grupos Contr/Contr e FR/Contr (gestação/lactação). Do dia 2 ao dia 7 pós-parto, o cuidado materno foi registrado em cinco sessões diárias de 72 minutos cada. A flexibilidade cognitiva foi medida nos ratos na idade adulta utilizando o Attentional Set- Shifting Task (ASST) que utiliza um pellet de alimento doce como recompensa. Os animais também foram submetidos a jejum de 4 horas e em seguida expostos ao alimento doce durante 1 hora para verificar o consumo agudo de alimento palatável. O conteúdo de TH no córtex orbitofrontal e núcleo accumbens foi medido em jejum ou em resposta à ingestão de alimentos palatáveis. Resultados: Ratas FR mostraram menos comportamentos de lamber os filhotes que fêmeas do grupo Contr (p<0,01) sem diferença nos escores das posturas de amamentação e no tempo permanecido em contato com os filhotes. Filhotes de ratas FR apresentaram peso reduzido ao nascer (p<0,01). Aos 90 dias de idade, machos do grupo FR/Contr apresentaram maior consumo de alimento doce no teste de exposição aguda (p=0,04), enquanto que as fêmeas não diferiram na quantidade consumida (p=0,37). Quando comparadas às controles, fêmeas RCIU necessitaram menos trials para alcançar o critério na etapa de Reversão 2 do ASST (p=0,04), e apresentaram um aumento de TH no OFC em resposta à ingestão de alimentos doces (p=0,04). Não foram observadas diferenças para o sexo masculino em relação à performance no ASST ou nos níveis de TH no OFC. No NAcc , houve um aumento de TH no estado de jejum tanto nos machos RCIU (p=0,03) quanto nas fêmeas RCIU (p=0,02). Discussão: O protocolo utilizado foi eficiente em induzir RCIU nos filhotes. Caracterizar os cuidado materno em diferentes protocolos é crucial para entender melhor as relações entre ambientes precoces adversos e seus coincidentes desfechos adversos na vida adulta. A melhora no desempenho do ASST e concomitante aumento de TH no OFC após consumo de doce sugere que as pistas relacionadas aos alimentos palatáveis sejam mais fortes para as fêmeas expostas à RCIU. Além disso, as alterações encontradas no Nacc em ambos os sexos sugere que a RCIU induz modificações na resposta central para as pistas de alimentos palatáveis e no consumo, afetando a liberação de dopamina em algumas estruturas do circuito encefálico de recompensa. / Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with altered food preferences as well as increased risk for obesity in adult life. However, while the adverse metabolic outcomes have been better characterized in this condition, the neurobehavioral disabilities and particular abnormalities in specific areas of the brain have received less attention. Moreover, the role of maternal care in the stablishment of these outcomes should be evaluated. The aim of this study was to investigate the effects of IUGR on the cognitive flexibility of adult animals, exploring the putative involvement of maternal care and the neurochemical response to reward – through the measurement of tyrosine hydroxylase (TH) content in the orbitofrontal (OF) cortex and nucleus accumbens (nacc) - on this behavioral outcome. Materials and methods: From day 10 of gestation and through lactation, Sprague-Dawley rats received either an ad libitum (AdLib), or a 50% food restricted (FR) diet. At birth, pups were cross-fostered, generating AdLib/AdLib and FR/AdLib groups (pregnancy/lactation). From day 2 to 7 postpartum maternal care was recorded in a five daily sessions. Cognitive flexibility was measured using the Attentional Set-Shifting Task (ASST) with a sweet pellet as a reward. Animals were also submitted to 4 hours of fasting and then exposed to a sweet food for 1 hour to verify the palatable food consumption. TH content in the OF cortex and Nacc was measured at baseline or in response to palatable food intake. Results: Dams of FR group showed less care toward her pups. More precisely, these FR dams showed less licking/grooming than AdLib dams (p<0.01), without difference in the nursing postures and time spent out of the nest. Pups of FR dams had reduced birth weight (p<0.01). At 90 days of age, FR/AdLib males showed increased intake of sweet food in the acute exposure (p=0.04), while females did not differ in the amount consumed (p=0.37). When compared to Controls, IUGR females needed fewer trials to reach criterion in the ASST(p=0.04) and had an increase in TH in response to sweet food intake in the OFC (p=0.04), but not at baseline. No differences were seen in males (p=0.51). In the nacc, there was an increase in TH at baseline in IUGR males (p=0.03) and females (p=0.02). Discussion: The protocol used was efficient in inducing IUGR in the pups. To characterize maternal care in different protocols is crucial to better understand the relationships between early adverse environment and their coincident adverse outcomes in adult life. The improvement in performance of FR females in ASST and concomitant increase in OFC TH in respone to sweet food consumption suggests that palatable food cues are stronger for intrauterine restricted females. Besides, alterations found in the Nacc in both sexes suggest that IUGR induces modifications in the central response to palatable food cues and its intake, affecting dopamine release in select structures of the brain reward system.

INTRODUÇÃO: Embora todos os indivíduos com anemia falciforme (AF) apresentem o mesmo defeito molecular nos genes da beta-globina, existe uma considerável variabilidade fenotípica entre eles. A síntese continuada da hemoglobina fetal (HbF) é o mais potente modificador da morbimortalidade da AF. A HbF diminui a polimerização da desoxi-HbS, reduzindo a intensidade da anemia hemolítica crônica e dos fenômenos vaso-oclusivos, consequentemente, as complicações sistêmicas da AF. Há uma grande variação na taxa de síntese de HbF (1% a 30%) em indivíduos com AF. Vários estudos demonstraram que o tratamento com hidroxiureia (HU) diminui a morbimortalidade desta hemoglobinopatia, principalmente, por estimular a síntese de HbF. Na dose máxima tolerada (DMT), a HU geralmente aumenta os níveis de HbF entre 10% e 40%. Contudo, há uma grande variabilidade de resposta, a DMT é muito variável, cerca de 25% dos portadores de AF não respondem e não há preditores de resposta definidos à HU. Estudos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) demonstraram a influência de modificadores epigenéticos na regulação da expressão da HbF. Estes elementos são, principalmente, o oncogene BCL11A, a região intergênica HMIP e o polimorfismo Xmn1-HBG2. Estes 3 quantitative trait loci (QTLs) detêm 20% a 50% do controle da expressão dos genes HBG (genes envolvidos na síntese da HbF). OBJETIVOS: Avaliar o comportamento epidemiológico e a associação dos SNPs Xmn1- HBG2; BCL11A rs7482144, rs4671393 e rs11886868; HMIP-2 rs9399137 e rs9402686 com a expressão da HbF e com o comportamento dos parâmetros hematimétricos em portadores de AF tratados com HU. PACIENTES E MÉTODOS: Neste estudo pioneiro de coorte prospectivo foram incluídos sequencialmente indivíduos com AF, em uso regular de HU por pelo menos 6 meses, que não receberam transfusão sanguínea 3 meses antes de ingressar no estudo e que não faziam uso de drogas que estimulassem a síntese de HbF. Foram coletados 4 ml de sangue venoso periférico para extração do DNA genômico. A genotipagem dos polimorfismos foi realizada por meio da reação da cadeia de polimerase em tempo real. RESULTADOS: Foram avaliados 121 pacientes, entre 1 ano e 9 meses-54 anos (19 ± 14) anos idade, que estavam recebendo doses regulares de HU entre 8,6-42,8 (23 ± 7,6) mg/kg/dia, durante 6- 254 (102± 67) meses. Não encontramos correlação entre a contagem de leucócitos, de neutrófilos e de reticulócitos; hemoglobina total; volume corpuscular médio e a concentração de hemoglobina corpuscular média, com os valores basais da HbF. A HbF basal (r=0,40; P < 0,001), a hemoglobina total basal (r=0,26; P = 0,005) e o tempo de exposição (r = -0,30; P = 0,001) foram associadas significativamente com maiores taxas de HbF ao final do estudo. Não houve correlação dos polimorfismos com os parâmetros hematimétricos, com o tempo de exposição e com a DMT de HU. Os SNPs HMIP-2 rs9399137 e rs9402686 foram responsáveis por 5,7% e 8,4% do total de variação da HbF basal (P= 0,01 e P=0,002). Não houve correlação, porém, entre os demais polimorfismos com a variação dos níveis basais de HbF. Os SNPs BCL11A rs1427407, rs4671393 e rs11886868 foram responsáveis, respectivamente, por uma variação de 7,6%, 4,5% e 4,3% nos níveis de HbF final (P=0,017; P=0,025 e P=0,029). Ainda, houve uma associação do rs1427407 (B = 0,29; P = 0,035) e do rs4671393 (B = 0,28; P = 0,036) em relação aos valores do delta HbF (variação da HbF final menos a HbF inicial). CONCLUSÃO: Estes dados sugerem que os indivíduos com AF com SNP BCL11A rs1427407 respondem mais favoravelmente ao tratamento com HU, no incremento dos níveis de HbF. São necessários estudos com populações maiores para validarmos estes achados. / INTRODUCTION: Although all individuals with sickle cell anemia (SCA) have the same molecular defect in the beta-globin genes, considerable phenotypic variability exists between them. Continued synthesis of fetal hemoglobin (HbF) is the most powerful SCA morbimortality modifier. HbF decreases the polymerization of deoxy-Hb, reducing the intensity of chronic hemolytic anemia and vaso-occlusive phenomena, and consequently systemic complications of SCA. There is a large variation in the HbF synthesis rate (1 to 30%) in patients with SCA. Several studies show that treatment with hydroxyurea (HU) decreases the morbimortality of this hemoglobinopathy, mainly by stimulating HbF synthesis. At the maximum tolerated dose (MTD), HU generally increases HbF levels from 10 to 40%. However, there is great variability in response as the MTD is highly variable, about 25% of SCA patients do not respond and there are no response predictors set for HU. Single nucleotide polymorphism studies (SNPs) demonstrate the influence of epigenetic modifiers in the regulation of HbF expression. These elements are, mainly, the BCL11A oncogene, the HMIP intergenic region and the Xmn1-HBG2 polymorphism. These 3 quantitative trait loci (QTLs) hold 20 to 50% of HBG gene expression control (genes involved in HbF synthesis). OBJECTIVE: To study the epidemiological behaviors and the association of SNPs Xmn1- HBG2; BCL11A rs7482144, rs4671393 and rs11886868; HMIP-2 rs9399137 and rs9402686 with HbF expression and with the behavior of hematimetric parameters in SCA patients treated with HU. PATIENTS AND METHODS: In this pioneering prospective cohort study, we included SCA patients, in regular treatment with HU at least for 6 months, who had not received blood transfusions in the 3 months prior to entering in the study and who didn‘t use drugs that stimulate HbF synthesis. We collected 4 ml of venous blood to proceed with the genomic DNA extraction. The polymorphism genotyping was done by real-time polymerase chain reaction. RESULTS: We evaluated 121 individuals with SCA aged between 1 year 9 months and 54 years (19 ± 14) who were receiving HU doses between 8.6 and 42.8 (23 ± 7.6) mg/kg/day for 6 to 254 (102 ± 67) months. No correlation was found between total leukocyte, neutrophils and reticulocytes counts; total hemoglobin; mean corpuscular volume and the concentration of mean corpuscular hemoglobin with baseline values of HbF. Basal HbF (r = 0.40; P <0.001), total baseline hemoglobin (r = 0.26; P = 0.005) and exposure time to HU (r = -0.30; P = 0.001) were significantly associated with higher HbF rates at the end of the study. There was no correlation of polymorphisms with the hematological parameters, exposure time and the MTD of HU. The SNPs HMIP-2, rs9399137 and rs9402686 accounted for 5.7% and 8.4% of the total variation of baseline HbF (P = 0.01 and P = 0.002). There was no correlation, however, between the other polymorphisms and variation in baseline HbF levels. The SNPs BCL11, rs1427407, rs4671393 and rs11886868 were responsible, respectively, for a variation of 7.6%, 4.5% and 4.3% in the final HbF levels (P = 0.017, P = 0.025 and P = 0.029). Still, there was an association of rs1427407 (B = 0.29; P = 0.035) and rs4671393 (B = 0.28; P = 0.036) in relation to delta HbF values (final minus initial HbF variation). CONCLUSIONS: These data suggest that individuals with SCA who have SNP rs1427407 BCL11A respond more favorably to HU treatment, with increased HbF levels. Studies with larger populations are necessary to validate these findings.

Orientador: Cristina Maria de Lima Parada / Resumo: A vigilância epidemiológica é essencial para o planejamento, implementação e avaliação das práticas de saúde pública. O monitoramento da mortalidade perinatal, dentro do sistema de vigilância epidemiológica, depende da qualidade dos dados dos sistemas de informação. Objetivo: Avaliar o sistema de vigilância de óbitos perinatais de Núcleo Hospitalar de Epidemiologia (NHE) de hospital terciário do interior paulista. Métodos: Trata-se de estudo transversal, realizado a partir dos 80 óbitos ocorridos entre abril de 2014 e abril de 2015 em NHE de hospital terciário do interior paulista. O referencial de avaliação utilizado foi proposto pelo Center for Disease Control americano para uso em saúde pública. Foram abordados os seguintes atributos: utilidade, simplicidade, qualidade dos dados, aceitabilidade, sensibilidade, representatividade, oportunidade, flexibilidade, valor preditivo positivo, estabilidade. Este estudo foi aprovado por Comitê de Ética em Pesquisa local. Resultados: Utilidade: o sistema é pouco utilizado, os dados não são devolvidos aos profissionais, não são utilizados na proposição de ações para evitar a ocorrência de novos casos nem na gestão em saúde. Qualidade dos dados: 6,2% das variáveis estavam em branco nas investigações; a taxa de concordância entre as investigações originais e as realizadas para o estudo foi de 79,1%, sendo que a categoria com maior discordância/ausência de dados foi assistência ao parto (35,8%). Simplicidade: a grande maioria (91,2%) das ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Epidemiological surveillance is essential for the planning, implementation and evaluation of public health practices. The monitoring of perinatal mortality, within the system of epidemiological surveillance, depends on quality of data in information systems. Object: To evaluate the perinatal deaths surveillance system of the Hospital Nucleus of Epidemiology (HNE) of a tertiary referral hospital in the interior of São Paulo state. Methods: A transversal study was conducted based on 80 deaths between April 2014 and April 2015 at the HNE of a tertiary referral hospital in the interior of São Paulo state. Our evaluation references were proposed by the American Center for Disease Control to be used in public health. The following attributes were addressed: utility, simplicity, data quality, acceptability, sensitivity, representativeness, timeliness, flexibility, predictive value positive, and stability. This study was approved by the local Research Ethics Committee. Results: Utility: the system is little used, the data are not returned to professionals, they are used neither in action proposals in order to avoid the emergence of new cases, nor in health management. Data quality: 6.2% of variables were blank in investigations; the agreement rate between original investigations and the ones conducted for the study was 79.1%, of which the category with the greatest disagreement/lack of data was birth assistance (35.8%). Simplicity: the vast majority (91.2%) of investigations was cond... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre