Introduction : Depuis 2007, la vaccination contre les infections à papillomavirus humains (HPV) est recommandée en complément du dépistage du cancer du col utérin (CCU). Cependant, au vu de la faible couverture vaccinale en France, l’impact épidémiologique de la vaccination est discuté, ainsi que le choix de la population cible et les moyens déployés pour son adhésion à la recommandation. Cette thèse propose des données et des outils originaux pour l’évaluation et l’optimisation de l’impact de la vaccination HPV en France. Pour les aspects quantitatifs, une modélisation de la transmission de l’infection à HPV appuyée sur des données détaillées décrivant les partenariats sexuels dans la population générale est nécessaire. L’exploration du lien potentiel entre la participation au dépistage du CCU des femmes précaires et leur choix d’administrer le vaccin HPV à leurs filles, l’appréciation de l’acceptabilité de la vaccination à partir des réseaux sociaux, et l’évaluation médico-économique de la pertinence de l’extension de la vaccination aux hommes, sont déterminants pour parfaire le ciblage des populations à atteindre.Méthodes : Nous avons développé une plateforme de modélisation destinée à l'étude des contacts sexuels et de la dynamique de transmission des infections par les HPV à partir des données de l’enquête Contexte de la Sexualité en France. Grâce à des modèles de mélange de lois, nous avons identifié des classes latentes d’activité sexuelle, permettant de définir des profils à risque d’infections sexuellement transmissibles. Ensuite, nous avons interrogé les femmes consultant au sein du Centre de Prévention et d’Éducation pour la Santé de Lille, ayant au moins une fille éligible à la vaccination HPV, sur leurs attitudes vis-à-vis du dépistage du CCU et de la vaccination. Puis, nous avons analysé les opinions exprimées par les internautes sur le forum en ligne d’un site d’information en santé, concernant la sécurité, l’efficacité et la perception du vaccin HPV. Enfin, nous avons réalisé une revue systématique des études médico-économiques relatives à l’extension de la vaccination HPV aux hommes.Résultats : Les simulations sur la plateforme de modélisation ont permis de reproduire les données de prévalence des infections à HPV mais les résultats restent sensibles aux hypothèses sur les comportements sexuels qui présentent des incohérences entre les hommes et les femmes. Cinq classes latentes d’activité sexuelle ont été identifiées pour les hommes ainsi que pour les femmes. Le cluster correspondant au niveau d’activité sexuelle le plus élevé représente 3,3% chez les femmes et 4,8% chez les hommes. Par ailleurs, le statut vaccinal des filles ne diffère pas selon le profil de dépistage de leur mère. L’argument majoritairement rapporté par les mères pour justifier la non-vaccination de leurs filles concerne le manque d’information, surtout parmi celles qui ne se dépistent pas. De plus, les opinions négatives, exprimées sur le forum de discussion en ligne, sont passées de 28,6 % des avis exprimés en 2006 à 42,2 % en 2013. Les arguments avancés par les « anti-vaccinaux » concernent la sécurité du vaccin et la perception de la vaccination. Enfin, les modèles médico-économiques montrent que l’extension de la vaccination aux hommes est très rarement une stratégie coût-efficace. Néanmoins, la vaccination ciblée des homosexuels masculins semble être la stratégie optimale du point de vue éthique et médico-économique.Discussion : La plateforme de modélisation des contacts sexuels constitue le socle de l’évaluation de l’impact de la vaccination HPV. La surveillance des forums de discussion en ligne permet le monitoring de l’acceptabilité de la vaccination et le ciblage des actions d’information. L’optimisation de couverture vaccinale nécessite la mise en place d’un programme organisé de vaccination des jeunes filles. À défaut d’une implémentation en milieu scolaire, les centres de prévention offrent une alternative intéressante. / Introduction: Since 2007, prophylactic vaccination against human papillomavirus (HPV) has been recommended in addition to cervical screening in French women. However, given the low vaccine coverage in France, the epidemiological impact of the vaccination is debated, as well as the choice of the target population and the means to ensure compliance with the recommendation. This doctoral thesis provides original data and tools for the evaluation and the improvement of the impact of HPV vaccination in France. For quantitative aspects, modelling HPV transmission based on the best data describing sexual partnerships in the general population is essential. The investigation of potential links between participation to cervical screening of deprived women and their choice of vaccinating their daughters, the appraisal of vaccine acceptability through social media and the cost-effectiveness evaluation of the relevance of extending the HPV vaccination program to include males are key elements to improve the focus on targeted populations.Methods: We developed a modelling platform to study the dynamics of HPV transmission, using data from Social Context of Sexuality, the latest national French sexual behavior study. Using finite mixture models, we identified latent classes of sexual activity to define profiles of partner acquisition with age, likely to have different risks of sexually transmitted infections. Then, we asked women attending the Centre for Preventive Medicine and Health Education of Lille, who had at least a daughter eligible for HPV vaccination, about their attitudes towards cervical screening and HPV vaccination. Next, we explored sentiments about HPV vaccine safety, efficacy and perceptions, spontaneously expressed by web users on the online discussion forum of a French-speaking health information website. Finally, we performed a systematic review of the cost-effectiveness studies about extending HPV vaccination to include males.Results: Simulations from the modelling platform reproduced HPV infection prevalence observed in France. Nevertheless, results were sensitive to assumptions about sexual behavior, with discrepancies between men and women. Five latent classes of sexual activity were identified in men and in women. The cluster describing the highest level of sexual behavior represents 3.3% in women and 4.8% in men. Besides, daughters’ vaccination profile did not differ with their mothers’ profile of participation to cervical screening. The main reason for not vaccinating their daughters reported by mothers was lack of information, especially for those non-compliant with cervical screening recommendations. Moreover, negative sentiments, reported by the health website forum, evolved from 28.6% of total opinions in 2006 to 42.2% in 2013. The arguments expressed by “anti-vaccine” postings involved most often vaccine safety and negative vaccine perceptions. Finally, cost-effectiveness analyses show that extending the HPV vaccination program to include males is rarely found to be a cost-effective strategy. Nevertheless, the targeted vaccination of men having sex with men seems to be the best strategy from ethical and cost-effectiveness points of view.Discussion: The modelling platform of sexual contacts represents the basis of the evaluation of HPV vaccination impact. The surveillance of online forums enables the monitoring of vaccine acceptability and hence the targeting of preventive messages. Improving the HPV vaccine coverage requires offering girls and young women an organized vaccination program. In the lack of a school-based vaccination program, Centres for Preventive Medicine and Health Education offer an interesting alternative.

L'objectif de cette thèse est d'étudier l'existence, la multiplicité et le comportement des solutions positives de systèmes d'équations aux dérivées <br />partielle faisant intervenir le (p,q)-Laplacien ou des opérateurs anisotropiques dans les cas sous-critique et critique.<br /> Dans le 1er chapitre on s' intéresse au système suivant (S):<br />\begin{eqnarray}<br />\left\{\begin{array}{lll}-\Delta_p u&=&\lambda f(x,u,v)\quad\mbox{dans}\quad\Omega,\\<br />-\Delta_q v&=&\mu g(x,u,v)\quad\mbox{dans}\quad\Omega,<br />\end{array}<br />\right.<br />\end{eqnarray}<br />avec $f$ et $g$ présentent des termes sous-critiques en u et v . On a pu construire deux suites de Palais-Smale sur la variété de Nehari convergeant <br />fortement dans $W{1,p}(\Omega)\times W{1,q}(\Omega)$ vers deux solutions distinctes.<br /> Dans le 2ème chapitre, on considère la même classe du système (S) dans le cas critique et dans $\mathbb{R}^N$. A la différence du chapitre 1, dans <br />ce cas on retrouve qu'une seule solution positive et pour $p=q$ on retrouve une seconde solution.<br /> Dans le chapitre 3, on généralise l'étude de Brézis-Nirenberg à une équation et puis à un système critique du type (S). On donne une définition plus générale de la notion de niveau critique.<br /> Le Dernier chapitre traîte d'une nouvelle classe de systèmes d'équations elliptiques anisotropiques (puissance dépend de la direction) avec des termes de réaction de type puissance de façon que l'espace fonctionnel naturel devient un espace de Sobolev anisotrope. On démontre l'existence ainsi que la régularité des solutions faibles du système puis l'existence d'une solution dans le cas où on a une sous et une sur-solution du système.

Etude du diagnostic des lésions prémalignes du col de l'utérus, fondée sur l'utilisation d'un système automatique d'analyse des frottis vaginaux: le système LEYTAS (Leyden Television Analysis System). Plusieurs paramètres nucléaires ont été mesurés en utilisant le système SAMBA. Le taux actuel de faux positifs commis par le système LEYTAS peut être réduit fortement en utilisant des paramètres nucléaires, tels que la densité optique moyenne et des paramètres de texture nucléaire

Le manteau neigeux de quatre glaciers de haute altitude (3000-3500 m) des Alpes francaises a été échantillonné pendant 3 saisons consécutives. En complément, un carottage de 13 m couvrant 3,5 années sur un glacier froid a permis de retracer la chimie de la précipitation annuelle. L'analyse des ions majeurs et des acides organiques par chromatographie ionique et par titration acide a permis d'équilibrer la balance ionique de la précipitation alpine. La neige alpine a un caractère légérement acide du essentiellement à l'ion nitrate et à la fraction d'acide sulfurique non neutralisée par l'ammoniac et les aérosols minéraux basiques. Les précipitations les plus acides reflètent l'influence des émissions de polluants des régions européennes les plus industrialisées. Les ions majeurs présentent des variations saisonnières avec un maximum d'été. Les arrivées de poussières sahariennes affectent de façon ponctuelle les hautes régions alpines, la neige étant alors alcaline. Ces poussières favorisent des réactions de neutralisation avec les composés atmosphériques acides augmentant ainsi leur dépôt. Les concentrations des acides organiques sont généralement faibles dans la neige alpine. La reprise de ces composés par les cristaux de neige est trés peu efficace du fait de leur réémission en phase gazeuse. Leurs sources sont principalement naturelles. L'ion fluoruré est présent dans la neige alpine au niveau du ppb. Au printemps et en été, les émissions de HF d'origine anthropique permettent vraisemblablement d'expliquer le bruit de fond de fluor observé hors événements sahariens

En aquest moment de transformació i de noves demandes, les antigues metodologies resulten insuficients donat que actuen aïlladament restant eficàcia i produint certa frustració en els professionals que volen treballar bé i comproven que les tasques realitzades no assoleixen l’èxit i reconeixement esperats. D’aquí la necessitat d’una nova cultura educativa que impliqui importants canvis cap a un treball educatiu practicat des de la perspectiva de la xarxa. És per això, que la recerca que presentem es basa en conèixer i analitzar la visió dels diferents professionals implicats en el treball en xarxa a fi d’avaluar com s’està duent a terme així com la visió dels mestres i professors dels centres educatius en relació al treball col•laboratiu entre serveis. La tesi segueix una metodologia qualitativa a través de l’estudi de cas que ens permet comprendre la realitat de la col•laboració entre serveis i el treball en xarxa a la comarca de l’Urgell. Les conclusions presentades ens aporten moltes dades que confirmen al marc teòric establert i ajuden a establir criteris per desenvolupar una proposta d’actuació pel treball en xarxa al territori. / En este momento de transformación y de nuevas demandas, las antiguas metodologías resultan insuficientes dado que actúan aisladamente restando eficacia y produciendo cierta frustración en los profesionales que quieren trabajar bien y comprueban que las tareas realizadas no alcanzan el éxito y reconocimiento esperados. De ahí la necesidad de una nueva cultura educativa que implique importantes cambios hacia un trabajo educativo practicado desde la perspectiva de la red. Es por ello, que la investigación que presentamos se basa en conocer y analizar la visión de los diferentes profesionales implicados en el trabajo en red a fin de evaluar cómo se está llevando a cabo así como la visión de los maestros y profesores de los centros educativos en relación al trabajo colaborativo entre servicios. La tesis sigue una metodología cualitativa a través del estudio de caso que nos permite comprender la realidad de la colaboración entre servicios y el trabajo en red en la comarca del Urgell. Las conclusiones presentadas nos aportan muchos datos que confirman el marco teórico establecido y ayudan a establecer criterios para desarrollar una propuesta de actuación para el trabajo en red en el territorio. / At this time of change and new demands, old methodologies prove to be inadequate since they operate alone reducing effectiveness and generating some frustration among the professionals who want to work well and verify that the tasks carried out do not achieve the expected success and recognition. Hence the need for a new educational culture that involves significant changes towards an educational task performed from the network perspective. Therefore, the research presented here is based on the analysis and understanding of the different professionals’ view involved in the network in order to evaluate how it is being performed and also to grasp schoolteachers’ view on collaborative work among services. The thesis follows a qualitative approach through the case study which allows us to understand the reality of the collaboration among services and the networking services in the Urgell County. The conclusions shown bring forward a lot of information that endorse the theoretical framework established criteria and help to develop criteria to carry out a proposal for action by networking in the region.

Les papillomavirus humains (VPHs) sont reconnus comme les agents étiologiques du cancer du col de l’utérus. Notre étude a pour but de décrire le polymorphisme de la région régulatrice virale (LCR) et du gène E6 du VPH52 chez 216 femmes canadiennes avec différents grades de lésion du col et d’établir s’il existe une association entre les variantes décrites et la présence de lésions intraépithéliales de haut-grade (CIN2,3) du col de l’utérus ou de cancer invasif. L’âge (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005) fut significativement associé à la présence de cancer invasif. Une variante de la région régulatrice virale, MTL-52-LCR-02, présentant une substitution nucléotidique au niveau du nucléotide 7436, fut aussi associée à la présence de cancer du col de l’utérus (p=0.015). Dans une analyse multivariée, après ajustement pour l’âge, l’ethnicité et le site de recrutement, une délétion au niveau du nucléotide 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9) ainsi qu’une substitution au niveau du nucléotide 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.1-61.0) du LCR, et la variante K93R de la protéine E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) furent associées de façon significative avec la présence de CIN2,3. Ainsi, le polymorphisme du LCR et du gène E6 du VPH52 est associé avec la présence de CIN2,3 et probablement avec celle d’un cancer invasif. / Human papillomaviruses (HPVs) are the main etiological agents of cervical cancer. Our study aims to describe HPV52 polymorphism in the long control region (LCR) and in the E6 gene, and to investigate the association between LCR and E6 polymorphism and high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2,3) or invasive cervical cancer in 216 canadian women with various grades of cervical disease. Age was significantly associated with cervical cancer (OR 1.1, 95% CI 1.02-1.17, p=0.005). The MTL-52-LCR-02 variant, with a nucleotide substitution in the LCR at position 7436, was also associated with cervical cancer. MTL-52-LCR-02 has been identified in 28.6% of women with cervical cancer and in 0.0% of women without cervical cancer or CIN2,3 (p=0.015). In a multivariate analysis, after adjusting for age, ethnicity, detection of HPV16 or 18, and study site, a deletion at nucleotide position 7695 (OR 5.7, 95% CI 1.2-27.9), a variation at nucleotide position 7744 (OR 8.3, 95% CI 1.-61.0) in the LCR and the K93R variant of the protein E6 (OR 9.5, 95% CI 1.3-68.9) were associated with CIN2,3. This study confirms that HPV52 polymorphism in the LCR and in the E6 gene is associated with risk of development of CIN2,3 and possibly invasive cancer of the uterine cervix.

Le VPH-16 de même que certains VPH, dont le VPH-18, causent le cancer du col utérin. Son intégration dans le génome humain pourrait être un marqueur de progression de l’infection. Les charges virales totale et intégrée sont présentement mesurées en quantifiant par PCR en temps réel les gènes E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1) du VPH-16. Nous avons évalué l’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de l’ADN du VPH-16 dans des spécimens cliniques. Dans un premier temps, le gène E2 de 135 isolats de VPH-16 (123 appartenaient au clade Européen et 12 à des clades non- Européens) fut séquencé. Ensuite, un test de PCR en temps réel ciblant les séquences conservées dans E2 (RT-E2-2) fut développé et optimisé. Cent trente-neuf spécimens (lavages cervicaux et vaginaux) provenant de 74 participantes (58 séropositives pour le VIH, 16 séronégatives pour le VIH) ont été étudiés avec les trois tests E2 (RT-E2-2), E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1). Les ratios de la quantité d’ADN de VPH-16 mesuré avec RT-E2-2 et RT-E2-1 dans les isolats Européens (médiane, 1.02; intervalle, 0.64-1.80) et Africains 1 (médiane, 0.80; intervalle, 0.53-1.09) sont similaires (P=0.08). Par contre, les ratios mesurés avec les isolats Africains 2 (médiane, 3.23; intervalle, 1.92-3.49) ou Asiatique- Américains (médiane, 3.78; intervalle, 1.47-37) sont nettement supérieurs à ceux obtenus avec les isolats Européens (P<0.02 pour chaque comparaison). Les distributions des quantités de E2 contenues dans les 139 échantillons mesurées avec RT-E2-2 (médiane, 6150) et RT-E2-1 (médiane, 8960) étaient statistiquement différentes (P<0.0001). Nous avons observé que les charges virales totale (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% intervalle de confiance (IC) 1.11-4.19), et épisomale du VPH-16 (OR, 2.14 95% IC 1.09-4.19), mais pas la présence de formes intégrées (OR, 3.72 95% IC 1.03-13.4), sont associées aux néoplasies intraepitheliales cervicales de haut grade (CIN-2,3), et ce, en contrôlant pour des facteurs confondants tels que l’âge, le taux de CD4 sanguin, l’infection au VIH, et le polymorphisme de VPH-16. La proportion des échantillons ayant un ratio E6/E2 > 2 pour les femmes sans lésion intraépithéliale (7 de 35) est similaire à celle des femmes avec CIN-2,3 (5 de 11, p=0.24) ou avec CIN- 1 (4 de14, P=0.65). Le polymorphisme du gène E2 est un facteur qui influence la quantification des charges intégrées de VPH-16. / Episomal and integrated HPV-16 loads are currently estimated by quantitation with real-time PCR of HPV-16 E6 (RT-E6) and E2 (RT-E2-1) DNA. We assessed the impact of HPV-16 E2 polymorphism on quantitation of integrated HPV-16 DNA in clinical specimens. First, HPV-16 E2 was sequenced from 135 isolates (123 from European and 12 from non-European lineages). A novel assay targeting conserved HPV-16 E2 sequences (RT-E2-2) was optimized and applied with RT-E6 and RTE2- 1 on 139 HPV-16-positive cervicovaginal lavages collected from 74 women (58 HIV-seropositive, 16 HIV-seronegative). Ratios of HPV-16 DNA copies measured with RT-E2-2 and RT-E2-1 with European (median, 1.02; range, 0.64-1.80) and African 1 (median, 0.80; range, 0.53-1.09) isolates were similar (P=0.08). Ratios obtained with African 2 (median, 3.23; range, 1.92-3.49) or Asian-American (median, 3.78; range, 1.47-37) isolates were greater than those with European isolates (P<0.02 for each comparison). Distributions of HPV-16 E2 copies measured in 139 samples with RT-E2-2 (median, 6150) and RT-E2-1 (median, 8960) were different (P<0.0001). HPV-16 total (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% confidence interval (CI) 1.11-4.19), episomal (OR, 2.14 95% CI 1.09-4.19) but not integrated (OR, 3.72 95% CI 1.03-13.4) load, were associated with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN-2,3) after controlling for age, CD4 count and HIV, and HPV-16 polymorphism. The proportion of samples with an E6/E2 ratio >2 in women without SIL (7 of 35) was similar to that of women with CIN-2,3 (5 of 11, P=0.24) or CIN-1 (4 of 14, P=0.65). E2 polymorphism was a factor that influenced measures of HPV-16 integrated load.

L' oncoprotéine E6 - qui joue un rôle crucial dans le processus d'oncogenèse induit par les papillomavirus a longtemps résisté à toute analyse. Depuis 1995 l'équipe Oncoprotéines a concentré ses efforts sur cette problématique. Ce qui a permis la résolution par RMN de la structure du domaine C-terminal de E6 en 2006. C'est dans ce cadre que j'ai commencé ce Doctorat en 2008, avec objectif de continuer la quête de données structurales sur E6 tout en acquérant des informations sur ses modes d'interaction avec ses cibles cellulaires. Les travaux de cette thèse ont permis l'obtention de la structure cristallographique de E6 (HPV16) en complexe avec un peptide de E6AP, en utilisant une approche originale capable de produire des protéines E6 stables et solubles. Cette structure constitue la première information structurale publiée sur des protéines E6 entières, attendue depuis plus de 20 ans par la communauté scientifique. J'ai effectué également durant cette thèse une analyse du système d'interaction de la protéine E6 basée sur une large étude d'interaction entre les protéines E6 (7 types) et 93 peptides porteurs de motif LxxLL.

Etant sensible à la polarisation de la lumière et non à son intensité, l'imagerie polarimétrique peut révéler des propriétés de l'objet étudié invisibles en imagerie classique. Cette technique présente un réel potentiel pour le développement de nouveaux diagnostics optiques dans le domaine médical. L'imagerie polarimétrique est particulièrement performante pour détecter les modifications de la structure du collagène fibrillaire dans les tissus conjonctifs, modifications qui accompagnent (ou précèdent) l'apparition de nombreuses pathologies, parmi lesquelles le cancer du col utérin et le prolapsus vaginal. Ce travail a porté essentiellement sur l'étude, en microscopie polarimétrique, de la structure du collagène dans des lames histologiques issues de conisations (cols utérins extraits pour suspicion d'états précancéreux) et de prélèvements de parois vaginales, pour corréler cette structure avec la présence ou l'absence de pathologie. Après une brève introduction, le premier chapitre décrit la prise en charge actuelle du cancer du col utérin, son efficacité et aussi ses limites, qui justifient pleinement la recherche d'une nouvelle technique de diagnostic optique de cette pathologie. Le chapitre suivant est consacré au prolapsus génital, pour lequel une détection précoce des personnes à risque serait également très bénéfique. Le troisième chapitre décrit succinctement la polarisation de la lumière. Le chapitre suivant est consacré aux matériels et méthodes mis en {\oe}uvre, des polarimètres imageurs à la préparation des échantillons. Les résultats sont résumés dans les deux derniers chapitres. Dans le tissu vaginal normal le collagène est orienté différemment dans les trois couches principales (muqueuse, musculeuse et adventice), alors que cette structure disparaît dans du tissu prolabé. Sur les cols utérins, nous avons mis en évidence la présence, juste sous l'épithélium malphighien, d'une couche de collagène orienté parallèlement à l'éptihélium et dont la biréfringence est bien plus importante dans les zones saines que sous des dysplasies. Cette couche pourrait être la principale responsable des contrastes polarimétriques observées en rétrodiffusion sur des cols épais avec une biréfringence et une dépolarisation plus fortes dans les zones saines que dans les zones dysplasiques.

Thesis (D. Min.)--Iliff School of Theology, 2006. / Includes abstract. Includes bibliographical references (leaves 186-196).