Le rhinovirus (RV) est connu pour être l'étiologie de plus de la moitié des rhumes bénins. Ces virus ont également été associés à des pathologies respiratoires beaucoup plus graves (asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et mucoviscidose). Le développement d'inhibiteurs de décapsidation du virus, appelés agents « capsid-binders », est ainsi devenu une priorité pour de nombreux laboratoires de recherche. Dans ce contexte, une classe d’inhibiteurs se liant au sein de la poche hydrophobe de la protéine capsidaire VP1 a été développée par notre équipe au travers d’une stratégie radicalaire médiée par le TDAE (Tétrakis(DiméthylAmino)Ethylène). Dans le but de poursuivre les investigations sur le hit LPCRW_0005, un travail de pharmacochimie a été entrepris selon deux approches. Dans un premier temps, une optimisation de la taille du LPCRW_0005 a été envisagée par un allongement du squelette chimique. La conception de ces molécules a été guidée par l’utilisation de modélisation moléculaire via la réalisation de docking rigide ligand/protéine. La synthèse de nombreux composés et leur évaluation in vitro, ont permis de mieux apprécier le potentiel biologique de ce type de dérivés. L’identification de la configuration active du centre stéréogène porté par le linker alcool a été rendue possible par la séparation énantiosélective de certains inhibiteurs suivie d’une caractérisation basée sur un protocole de Mosher. Dans un second temps, une étude comparative des séquences primaires protéiques, nous ont conduits à concevoir de nouveaux composés afin de développer des « capsid-binders » à plus large spectre d'action. / Rhinovirus (RV), virus of Picornaviridae family, is known to be the aetiology of more than half of the common cold. Through advances in molecular biology, the rhinoviruses have been associated with much more serious respiratory pathologies (asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and cystic fibrosis). So, the development of viral attachment and/or uncoating inhibitors named « capsid-binders » molecules has become a priority for many research laboratories. In this context, a class of inhibitors binding into a hydrophobic pocket of the VP1 capsid protein has been identified by our team through a TDAE strategy. In order to follow the investigations on the LPCRW_0005 hit, a pharmacochemistry work was begun according to two approaches. Initially, an optimisation of the LPCRW_0005 size was envisaged by an extension of the scaffold via various pallado-catalyzed cross-coupling reactions. The design of these molecules was guided by the use of molecular modeling via a rigid ligand/protein docking. The synthesis of many compounds and their in vitro biological evaluation on HeLa cells infected with the rhinovirus 14 (RV-B14), refined our knowledge about the biological potential of such a scaffold. The enantioselective separation of some inhibitors followed by a Mosher’s protocol allowed us to identify the active configuration of the alcohol linker. Finally, a comparative study of protein primary sequences as well as drug design, led us to design and develop more potent broad-spectrum capsid-binders.

Mankind has come a long way since the invention of wheel to accessing information in the quintillionth of a second. At the heart of every invention ever made, there has been only one objective, to ease the way of living. The progeny of this philosophy automatically came to be known as technology. It was technology that led to the design of the wheel for fast human transportation and the same motivation let him design more sophisticated machines. In mankind’s journey to improve technology, it began to learn efficient or correct ways to utilize and understand resources around it, creating a whole new philosophy called science. Ingeniously, it was science that let humans understand what they were made of: matter, to discovering what matter itself was composed of: atoms and what puts these together: forces. Science and technology has been of tremendous comfort for mankind and has helped it evolve throughout history. However, it is not always that science and technology go hand in hand. Technology has always helped man design devices and instruments which often bring physical comfort. Science on the other hand has made sure that loss in manual labor is compensated by increased inquisitiveness. There were times when technology was more developed than science. This was the time when machines were taking mankind by fire, resulting in the first and second industrial revolutions. During that same time, science was develop-ing slowly by increasing human curiosity to learn the way nature functioned at finer details. This led to the discovery of the electron by Joseph John Thomson, who proved the electron to be a negatively charged particle. Consequently, he was awarded the 1906 Nobel Prize in Physics for his work on electricity conduction in gases. Later, his son, George Paget Thomson, counter-proved that electrons are actually waves. He was also awarded the 1937 Nobel Prize in Physics, along with Clinton Joseph Davisson for their discovery of electron diffraction caused by crystals. Despite the ambiguity, mankind today accepts electrons to have dual properties. It is both a wave and a particle. This duality is not limited to electrons but is applicable to all matter, as proposed by Louis de Broglie and is one of the fundamental principles in science. With the help of well-developed technology, mankind can now design machines that allow controlled flow of electrons establishing the world of electronics, allowing faster human communication. The study of electronic properties and its usage in designing efficient devices is what electronics is all about. Electrons are the protagonist of mankind today. The presence of electrons is unanimously accepted by everyone. All physical and chemical processes are a result of electrons getting transported. Electron transfer processes are ubiquitous in nature, be it in photosynthesis or energy production in mitochondria . It is the fundamental process in all chemical reactions and all physical processes related to electricity. Every piece of hi-tech gadget practically uses the electron, and the whole of humanity is being serviced by it. In fact, a life without utilizing the electrons is abysmally mundane. Electronics has evolved from designing the first millimeter sized point contact transistor to silicon chip processors that contain billions of nanosized transistors. Studying electron transport has also led to the discovery of light emission during conduction popularly known as LED, an abbreviation for light emitting diode. Heating up of devices during electron transport forced mankind to study heat transport and design materials that have highly efficient electron transfer processes. Electron transfer is also the basic principle behind the Scanning Tunneling Microscope (STM), Scanning Electron Microscope (SEM) and the Transmission Electron Microscope (TEM) which replaced the conventional idea of using light (photons) as a source to observe matter at the nanolevel. However, mankind is still in the process of developing a technology which exploits both properties of the electron simultaneously. Today, science and technology work together to overcome this barrier. Indeed, science and technology today have come as far as controlling electron transport up to a single atomic level where quantum effects (discretization and interference of states that make up the system) are very pronounced. This branch can be referred to as quantum electronics or quantronics. It is one of the possible alternatives to conventional silicon based electronics, and is made of three separate fields. The first one that exploits the quantum nature of electron transport in nanoscopic systems, is usually called molecular electronics or moletronics. The second involves ex-ploiting the spin of the electron and is termed as spintronics. The third is the most challenging where neither science nor technology has been able to fully grasp the characteristics, i.e utilizing the heat quanta in designing thermal de-vices at the single atomic level. In general, for ultimate exploitation of both the wave and particle characteristics of the electron, a proper comprehension of the quantum effects during electron transport is necessary to design a quantronic device. Also, in any quantronic device, apart from quantum effects, fluctuations in temperature cause changes in the flow of electrons. Since electron flow is a random process, fluctuations need to be analyzed from a statistical point of view. Moreover, to address issues related to efficiency and power of these quantronic devices, a proper understanding of the thermodynamic aspects is required. The aim of the work in the thesis is to theoretically analyze the fluctuations, quantum effects and thermodynamics, that in principle, affect the basic physics and chemistry during electron and heat transport in a specific class of out of equilibrium quantum systems. This class of quantum systems are prototypes for designing quantronic devices, where both wave and particle nature of the electrons are pronounced. These are called molecular junctions or quantum junctions. It will in turn help the field of quantronics in the long run. However, in this thesis, it is the science that I address and not the technological aspects.

Ce travail de pharmacochimie est consacré à la synthèse de nouvelles molécules benzéniques en vue d’étudier leurs propriétés pharmacologiques in vitro sur le Rhinovirus humain 14 mais également d’en déduire des relations de structure activité. En effet, le fil conducteur du projet de thèse est un travail de pharmacomodulation en collaboration avec le Rega Institute for Medical Research de Louvain. La méthode principale de synthèse de ces structures est basée sur la méthodologie TDAE ou Tétrakis(DiméthylAmino)Ethylène, appliquée sur des substrats dérivés du chlorure de nitrobenzyle. La synthèse et l’évaluation biologique de plus de 100 molécules a permis de décrire 5 hits dérivés du 4,5-diméthoxybenzène présentant des activités biologiques intéressantes in vitro (Concentration Effective Médiane de 1,5 à 4,3 μM ; index de sélectivité de 6 à 92). Les différentes stratégies adoptées lors de ce travail de pharmacochimie ont permis d’étendre l’étude des réactions par transfert monoélectronique sur de nouveaux substrats. Ainsi, le 1-(3-chloroprop-1-ynyl)-4-nitrobenzène a fait l’objet d’une étude en méthodologie LD-SRN1 avec des nitroalcanes, nitrocycloalcanes ainsi qu’avec des anions sulfinates ; ces travaux ont permis de décrire de nouveaux substrats insaturés originaux avec de bons rendements. De plus, la réactivité de ce substrat original a été évaluée en méthodologie TDAE avec des aldéhydes aromatiques. Ces travaux ont été valorisés par la synthèse de diarylbutynols originaux et ouvrent de nombreuses perspectives de recherche sur ce même noyau. / This pharmacochemistry work aims at synthesizing of new benzenic derivatives molecules with the scope to study both the chemical and antirhinoviruses 14 pharmacological properties in vitro. In fact, this work was focused on the pharmacomodulation of benzonitrile derivatives in collaboration with Rega Institute for Medical Research group. One hundred structural analogues were synthesized and a structure-activity-relationship was established. Biological assays showed five molecules with interesting anti-hRV 14 activities (EC50 from 1.5 to 4.3 and selectivity index from 6 to 92).These products derived from the TDAE-initiated reaction of various nitrobenzyl chloride analogues. Different strategies directed toward this pharmacochemistry project permitted to study single electron transfer (SET) reaction on original substrates. In this way, we explored the concept of LD-SRN1 on a propargylic chloride derivative such as 1-(3-chloroprop-1-ynyl)-4-nitrobenzene with nitronate and sulfinate anions. This latter compound also constitutes a potential substrate for the preparation of a propargylic anion using the TDAE strategy. So, we examined the use of TDAE methodology in alkyne series with various aromatic aldehydes in the presence of TDAE. These last works opened the scope of single electron transfer (SET) reactions.

Une compréhension sans cesse plus pointue des processus élémentaires de transferts de charges et d’énergie, qui sont à la base même de nombreux processus biologiques, permet non seulement l’élaboration mais aussi l’amélioration de la mise au point de molécules photoactives utiles dans différentes applications. C'est le cas (i) de systèmes moléculaires et supramoléculaires destinés à mimer efficacement la photosynthèse, ou encore (ii) de molécules photoactives capables d’interagir avec des macromolécules biologiques et d’induire une transformation de ces biomolécules. C’est dans ce cadre général que s’inscrit l’élaboration de nouveaux complexes polyazaaromatiques de Ru(II) capables d’interagir avec la double hélice d’ADN et de photoréagir avec sa base la plus réductrice, la guanine, par transfert d’électron photoinduit. C’est sur la base de ces processus que des nouveaux agents antitumoraux photoactivables ont pu être développés. L’utilisation de complexes de Ru(II) dans le design d’entités supramoléculaires polymétalliques destinées à jouer le rôle de collecteurs de lumière et permettant ainsi de mimer les systèmes d’antennes naturels s’intègre également dans cette démarche. <p><p>L’ensemble de notre travail s’est concentré sur ces deux domaines d’applications. Par l’étude de différents processus de transfert de charges/d’énergie au sein des complexes seuls (processus intramoléculaires) ou en interaction avec un environnement spécifique (processus intermoléculaires), nous avons souhaité mettre en évidence l’intérêt de l’utilisation d’un nouveau ligand plan étendu, le tpac, au sein de complexes du Ru(II). Un tel ligand permet en effet de conférer d’une part une affinité élevée des complexes résultants pour l’ADN, et d’autre part, de par sa nature pontante, de connecter des unités métalliques entre elles au sein d’entités supramoléculaires de taille importante. <p><p>Les propriétés photophysiques de quatre complexes basés sur le ligand plan étendu tpac, le [Ru(phen)2tpac]2+ (P) et son homologue dinucléaire le [(phen)2Ru tpac Ru(phen)2]4+ (PP) (à base de ligands ancillaires phen), ainsi que le [Ru(tap)2tpac]2+ (T) et son homologue dinucléaire le [(tap)2Ru tpac Ru(tap)2]4+ (TT) (à base de ligands ancillaires tap), ont été étudiées et comparées entre elles.<p><p>L’examen de ces propriétés, d’abord pour les complexes seuls en solution, en parallèle avec celles de complexes dinucléaires contenant un ligand pontant PHEHAT, a permis de mettre en évidence l’importance de la nature du ligand pontant utilisé. Ces résultats ont ainsi révélé qu’un choix judicieux du ligand pontant permet de construire des entités de grande taille capables de transférer l’énergie lumineuse vers un centre (cas du ligand PHEHAT), ou, au contraire, de relier entre elles des entités ne s’influençant pas l’une l’autre d’un point de vue photophysique (cas du ligand tpac). <p><p>Les propriétés des complexes du tpac, étudiés cette fois en présence de matériel génétique (mononucléotide GMP, ADN ou polynucléotides synthétiques), se sont révélées très différentes selon que le complexe portait des ligands ancillaires phen (P, PP) ou tap (T, TT). Seuls les complexes à base de tap sont en effet photoréactifs envers les résidus guanine. Nous avons dès lors focalisé cette partie de notre travail sur les deux complexes T et TT. Cette photoréaction, ainsi que le transfert d’électron photoinduit entre ces complexes excités et la guanine, ont pu être mis en évidence par différentes techniques de spectroscopie d’émission tant stationnaire que résolue dans le temps, ainsi que par des mesures d’absorption transitoire dans des échelles de temps de la nano à la femto/picoseconde. L’étude du comportement photophysique des complexes en fonction du pH a en outre révélé de manière très intéressante que, pour des études en présence d’ADN, la protonation des états excités des complexes devait être considérée. Les résultats de cette étude nous ont fourni des pistes quant à l’attribution des processus observés en absorption transitoire.<p><p>Le transfert d’électron a également fait l’objet d’une étude par des méthodes théoriques. Ces calculs ab initio ont permis de mettre en évidence une faible influence de l’énergie de réorganisation sur la vitesse de transfert d’électron, qui semble dépendre plus sensiblement de la non-adiabaticité du processus, mais surtout de l’énergie libre de la réaction et d’un éventuel couplage à un transfert de proton. <p><p>L’ensemble des résultats obtenus avec les complexes T et TT en présence de matériel génétique, qui, de manière assez inattendue, sont très semblables, indiquent que ces complexes présentent tous deux un grand intérêt pour le développement de nouvelles drogues antitumorales photoactivables.<p> / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Oxygen and nitric oxide reductases are enzymes found in aerobic and anaerobic respiration, respectively. Both enzyme groups belong to the superfamily of Heme-Copper Oxidases, which is further divided into several subgroups: oxygen-reducing enzymes into A-, B- and C-type and nitric oxide reductases into qNORs and cNORs. Oxygen reducing enzymes use the energy released from oxygen reduction to take up electrons and protons from different sides of the membrane. Additionally, protons are pumped. These processes produce a membrane potential, which is used by the ATP-synthase to produce ATP, the universal energy currency of the cell. Nitric oxide reductases are not known to conserve the energy from nitric oxide reduction, although the reaction is highly exergonic. Here, the detailed mechanism of a B-type oxidase is studied with special interest in an element involved in proton pumping (proton loading site, PLS). The study supports the hypothesis that the PLS is protonated in one and deprotonated in the consecutive step of the oxidative catalytic cycle, and that a proton is pumped during the final oxidation phase. It further strengthens the previous suggestion that the PLS is a cluster instead of a single residue or heme propionate. Additionally, it is proposed that the residue Asp372, which is in vicinity of the heme a3 propionates previously suggested as PLS, is part of this cluster. In another study, we show that the Glu15II at the entry of the proton pathway in the B-type oxidase is the only crucial residue for proton uptake, while Tyr248 is or is close to the internal proton donor responsible for coupling proton pumping to oxygen reduction. The thesis also includes studies on the mechanism and electrogenicity of qNOR. We show that there is a difference in the proton-uptake reaction between qNOR and the non-electrogenic homolog cNOR, hinting at a different reaction mechanism. Further, studies on a qNOR from a different host showed that qNOR is indeed electrogenic. This surprising result opens up new discussions on the evolution of oxygen and nitric oxide reductases, and about how energy conservation can be achieved. / <p>At the time of the doctoral defense, the following paper was unpublished and had a status as follows: Paper 4: Manuscript.</p>

Ce travail est consacré à la recherche et au développement de nouvelles molécules à viséepharmacologique en série naphtoquinonique en utilisant des réactions par transfert monoélectroniquede type SRN1 et des cyclisations radicalaires oxydatives induites par l'acétate de manganèse(III). Lapremière partie décrit l’étude de la réactivité SRN1 de la 2-(chlorométhyl)-3-méthoxynaphtoquinoneavec divers anions nitronates conduisant à la formation de produits de C-alkylation avec de bonsrendements. Ces derniers ont fait l’objet d’une réaction de réduction-cyclisation permettant la synthèsede nouveaux dérivés benzo[g]indol-5(3H)-ones. Dans la seconde partie, une nouvelle réactiond’oxydation initiée par l’acétate de manganèse(III) a été développée sur la 2-hydroxy-3-méthylnaphtoquinone dans des conditions opératoires douces. En effet, la réactivité originale de la 2-hydroxy-3-méthylnaphtoquinone avec divers alcènes aromatiques en présence de Mn(OAc)3 et dedioxygène, a permis pour la première fois en série naphtoquinonique, l’obtention de nouveaux dérivésoriginaux dihydronaphto[2,3-c][1,2]dioxine-5,10(3H,10aH)-diones sous forme d’un mélange dediastéréoisomères à potentialités antipaludiques. Un mécanisme réactionnel original a été proposé pourla formation de ces produits. / This work is focused on the research and development of new pharmacologicalmolecules in naphthoquinonic series, synthesized by single electron transfer reaction SRN1 ormanganese(III) acetate catalyzed oxidative radical cyclization. The first part describes the SRN1reactivity of 2-(chloromethyl)-3-methoxynaphthoquinone with various nitronate anions leading to theC-alkylation products. The reduction-cyclization reaction of the latter derivatives allowed us to obtainnew benzo[g]indol-5(3H)-one derivatives. In the second part, a new reaction initiated by Mn(OAc)3 on2-hydroxy-3-methylnaphthoquinone was developed under mild conditions. Indeed, the original reaction of2-hydroxy-3-methylnaphthoquinone with various aromatic alkenes in presence of dioxygen led to newdihydronaphtho[2,3-c][1,2]dioxine-5,10(3H,10aH)-dione derivatives as a mixture of diastereoisomerswith antimalarial potential. An original mechanism was proposed in order to explain the formation ofthese products.

Les transferts d'électron sont au cœur de nombreux processus d'intérêts chimiques, biologiques ou photochimiques comme, par exemple, dans la technologie du photovoltaïque ou la photosynthèse où ils ne sont que rarement isolés. Par ailleurs, des résultats expérimentaux tendent à montrer que les phénomènes quantiques, notamment les superpositions d'états ou cohérences, peuvent se maintenir sur l'échelle de temps du transfert d'électron même en présence d'un environnement. Dans ce travail, le transfert d'électron est étudié dans trois types de systèmes moléculaires. Le premier est un transfert intermoléculaire dans une hétérojonction oligothiophène-fullerène modélisant une interface de séparation de charge pour de futures cellules photovoltaïques organiques. Le second est un transfert intramoléculaire dans des composés organiques à valence mixte où l'on étudie l'effet d'un pont avec une chaîne croissante de n-paraphénylènes dans des polymères aromatiques avec des sites donneur-accepteur (1,4-diméthoxy-3-méthylphénylènes). Le troisième est le transfert intermoléculaire dans une chaîne de tryptophanes dans une chromoprotéine cryptochrome. Dans tous ces cas, une attention particulière est portée à une modélisation réaliste. Dans ce contexte, il est crucial de faire une partition judicieuse entre l'ensemble des degrés de liberté et de décrire proprement l'interaction entre ceux impliqués dans le transfert et ceux qualifiés d'environnement. A cette fin, un hamiltonien décrivant un système électronique donneur-accepteur couplé à un bain d'oscillateurs harmoniques a été paramétré en utilisant notamment la méthode de la DFT contrainte (cDFT). Le bain d'oscillateurs a été décrit par une analyse en modes normaux ou via la fluctuation de l'écart énergétique obtenue par des calculs de type QM/MM. Les systèmes étudiés présentent tous des environnements fortement couplés et structurés nécessitant d'explorer des stratégies peu conventionnelles. Dans un modèle d'environnement formé d'un nombre fini d'oscillateurs traités explicitement, le traitement dynamique nécessite d'utiliser des méthodes multidimensionnelles telles que la méthode multi-couches multiconfigurationnelle de produits de Hartree dépendant du temps (ML-MCTDH). Dans l'approche de dynamique dissipative où le bain intervient seulement par ses propriétés statistiques il est alors nécessaire de se tourner vers une méthode non perturbative telle que les matrices hiérarchiques. A côté de ces approches exactes, une autre stratégie consiste à effectuer une transformation de coordonnées afin de définir une coordonnée collective incluse avec le système électronique qui est elle-même couplée à un bain secondaire. La propagation dynamique peut alors être effectuée par une équation-maîtresse approchée s'appuyant sur la théorie de perturbation. Comme principaux résultats, nous analysons en détail le domaine de validité des différentes méthodes utilisées puis expliquons le comportement dynamique des différents cas amenant à une délocalisation facile ou à un piégeage de la charge. Par là même, nous montrons que la méthodologie proposée, appliquée à des systèmes-modèles dans ce travail, est bien adaptée pour l'analyse de l'influence mutuelle entre le transfert de charge et les déformations nucléaires, une situation prototypique pour de nombreux processus importants dans les systèmes chimiques et biologiques. / Electron transfer reactions are at stake in several chemical, biological or photochemical processes of great interest as, for instance, photovoltaic technology or photosynthesis where they are rarely isolated. Furthermore, experimental results show that quantum phenomena, notably superpositions of states or coherences, can persist on the time scale of the electron transfer even in the presence of an environment. In this work, electron transfer is studied in three types of molecular systems. The first one is an intermolecular transfer in an oligothiophene-fullerene heterojonction modelling a charge separation interface for future organic photovoltaic devices. The second one is an intramolecular transfer in mixed-valence organic compounds where the bridge effect of an increasing n-paraphenylens chain is studied on aromatic polymers with donor-acceptor sites (1-4,dimethoxy-3-methylphenylens). The third one is an intermolecular transfer in a tryptophan chain of a cryptochrome chromoprotein. In all these cases, a special attention is given to realistic modelling. In this context, it is crucial to define carefully the partition between the degrees of freedom, in particular amongst those implied in the transfer and those qualified to be part of an environment. To this end, a Hamiltonian describing a donor-acceptor electronic system coupled to a bath of harmonic oscillators is parameterized using the constrained DFT method (cDFT). The oscillators' bath is described by a normal mode analysis or via the electronic gap fluctuation obtained by QM/MM calculations. The systems under study turn out to be strongly coupled, and structured which requires to explore non-conventional strategies. In a model environment constituted of a finite number of oscillators treated explicitly, the dynamics is performed by multidimensional quantum propagation methods such as the multi-layer multiconfigurational time-dependent Hartree method (ML-MCTDH). In the dissipative approach, where the bath acts only by its statistical properties, it is mandatory to turn to non-perturbative methods such as the hierarchical equations of motion approach. Apart from these exact approaches, an alternative strategy consists in carrying out a change of coordinates in order to define a collective bath mode included in the electronic system, which itself is coupled to a secondary bath. The dynamical propagation can then be done by an approximated quantum master equation using perturbation theory. As main results, we show in detail the domain of validity of the different methods presented and explain the dynamical behaviour of the different cases leading to an easy delocalization or a trapping of the charge. Hence, we show that the methodology applied in model systems are well suited for the analysis of the mutual interplay between the charge transfer and nuclear deformations, a prototypical situation in many important chemical and biological processes.

Ce travail présente la synthèse, la caractérisation et l’utilisation (transfert électronique photo-induit) de foldamères de taille nanométriques constitués d’unité quinolines. Grâce a une stratégie de synthèse de doublement de segment une grande variété d’oligomères (jusqu’à 96 unités) ont pu être préparé à partir du synthon 8 aminoquinoline-2-carboxylate.Leurs propriétés dynamiques de ces objets ont été étudiées en solution et en phase gazeuse. La spectrométrie de masse de mobilité ionique a permis de déterminer leur conformation en phase gazeuse. Les expériences de RMN DOSY et d’anisotropie de Fluorescence ont permis de déterminer leurs propriétés de diffusion (transrationnelle et rotationnelle). Ces résultats ont révélés qui ces foldamères sont rigides et que leur architecture hélicoïdale est conservée.Le transport électronique photo-induit à travers ces foldamères de taille nanométrique ont été étudié et le mécanisme de transfert ainsi que son efficacité ont été déterminé pour une série de composés de tailles variables. / Herein, synthesis, characterization and application (photoinduced electron transport) of nanosized quinoline-based foldamers have been explored. With double segment strategy, a variety of helical nanosized foldamers (up to 96 quinoline units) were successfully prepared based on 8-aminoquinoline-2-carboxylic acid monomer.The dynamic properties in gas phase and solution were investigated. Ion mobility mass spectrometry afforded access to the conformation state of foldamers ingas phase; DOSY and fluorescence anisotropy assessed the diffusion (translational and rotational, respectively) of foldamers in solution. All of these techniques revealed that quinoline-based foldamers are rigid and that helical conformation is conserved. Photoinduced electron transport through nanosized foldamer was also studied and the mechanism and the transport ratios were revealed.

Ce travail a porté sur l’étude expérimentale de la dynamique électronique et vibrationnelle de nano-objets métalliques et hybrides par spectroscopie pompe-sonde femtoseconde. L’étude de la dynamique des échanges d’énergie électrons-réseau dans des systèmes métalliques bidimensionnels nous a permis de mettre en évidence une accélération du transfert d’énergie entre électrons et phonons due au confinement. Cette accélération est gouvernée par la plus petite dimension des nano-objets étudiés (nano-triangles d’argent 2D) lorsque celle-ci devient inférieure à environ 10 nm. Nous avons aussi étudié la dynamique vibrationnelle de nanoparticules métalliques, bimétalliques et métal diélectrique. Nous nous sommes intéressés aux modes de vibration longitudinaux et radiaux de bipyramides d’or en fonction de leurs dimensions, et à leurs évolutions consécutives à un dépôt d’argent. Une forte sensibilité des périodes et des amplitudes de vibration à de faibles dépôts a été mise en évidence. L’étude de l’évolution des modes de vibration de nano-objets de type coeur-coquille (argent-silice et or-silice) nous a permis d’obtenir des informations sur la qualité du contact mécanique à l’interface métal-diélectrique. Enfin, nous avons étudié les interactions électroniques dans des nano-systèmes hybrides métal/semi-conducteur (ZnO-Ag), et plus particulièrement les transferts de charge et les échanges d’énergie entre les deux composants.Nous avons montré la forte influence de l’environnement sur la dynamique électronique du ZnO et mis en évidence un transfert d’électron, photo-induit par une impulsion infrarouge, de la particule métallique vers la bande de conduction du semi-conducteur. / Electronic and vibrational dynamics have been studied in metallic and hybrid nano-object using femtosecond timeresolved spectroscopy. The study of electron-lattice energy exchanges in two-dimensional metallic systems showed an acceleration of the energy transfer between electrons and phonons due to confinement. This acceleration is governed by the smallest dimension of the nano-objects (2D-silver nano triangles ) when it becomes smaller than 10 nm. We also studied the vibrational dynamics of metallic nanoparticles, bimetallic and metal-dielectric. We investigated the longitudinal and radial modes of vibration of gold bipyramids which depend on their size, and studied their evolution under silver deposition. A high sensitivity of periods and amplitudes for small deposition were demonstrated. Our work on the evolution of acoustic vibrations of core-shell nano-objects (silver-silica and goldsilica) allowed us to obtain information on the quality of mechanical contact at the metal-dielectric interface. Finally, we studied the electronic interactions in hybrid metal / semiconductor (ZnO-Ag) nano-systems, and especially the charge transfer and energy exchanges between the two components. We showed a strong influence of the environment on the electron dynamics of ZnO and proved the existence of an electron transfer, photoinduced by an infrared pulse, from the metal particle to the semiconductor conduction band.

Ce travail de thèse est consacré à la synthèse et l’évaluation biologique de nouveaux nitromidazoles à potentialités anti-infectieuses. Dans les trois premiers chapitres, nous avons abordé les propriétés biologiques des 5-nitroimidazoles, et la synthèse de nouveaux composés fonctionnalisés en positions 2 et 4 dans le but d'améliorer l'activité sur les souches résistantes au métronidazole, le 5-nitroimidazole de référence, tout en contrôlant au mieux la mutagénicité. Nous avons développé une méthode de couplage régiosélectif de Suzuki-Miyaura en position 4 du 2,4-dibromo-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole, suivi d’un deuxième couplage de Suzuki-Miyaura ou de Sonogashira par méthodologie « one-pot » séquentielle en position 2. Cette méthodologie nous a permis d’obtenir 30 nouveaux composés qui ont été testés pour leur propriétés antibactériennes et antiparasitaires. Une dizaine de composés ont été synthétisés par méthodologie TDAE sur le 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole. Dans le dernier chapitre, nous avons initié un travail de pharmacomodulation en série imidazooxazole, motif bien connu pour ses propriétés antituberculeuses et antileishmaniennes. Nous avons présenté la synthèse et l’évaluation biologique de dérivés 5-nitroimidazooxazoles et 7-nitro-2,3-dihydroimidazo[5,1-b]oxazoles. La synthèse de dérivés 6-nitroimidazooxazoles fonctionnalisés en position 5 est en cours de développement et nous avons présenté quelques essais de CH-arylation sur le 2-méthyl-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazole. / We have developed in this work the synthesis and the biological evaluation of novel nitromidazoles with anti-infectious potentialities. In the first three parts, we discussed the biological properties of 5-nitroimidazole scaffold, and the synthesis of new compounds functionalized at 2- and 4-position in order to improve the activity on metronidazole-resistant strains, while controlling mutagenicity. We developed a regioselective Suzuki-Miyaura cross- coupling reaction at 4-position of 2,4-dibromo-1-methyl-5-nitro-1H-imidazole, followed by a second Suzuki-Miyaura or Sonogashira cross-coupling reaction at 2-position by a "one-pot" sequential process. This methodology has enabled us to obtain 30 new products which were tested for their antibacterial and antiparasitic properties. Twelve compounds were synthesized by TDAE methodology on {4- [4- (chloromethyl) phenyl]} -1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. In the last part, we initiated a work of pharmacomodulation in imidazooxazole series, scaffold well-known for its antituberculous and antileishmanial properties. We have described the synthesis and the biological evaluation of 6-functionalized 5-nitroimidazooxazole and 7-nitro-2,3-dihydroimidazo [5,1-b]oxazole derivatives. We have presented some CH-arylation assays on 2-methyl-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazole to obtain 5-functionalized 6-nitroimidazooxazole derivatives.