O transtorno do espectro do autismo (TEA) representa um grupo de desordens do neurodesenvolvimento, caracterizados por 1) déficits na comunicação e na interação social e 2) comportamentos repetitivos e interesses/atividades restritas. A etiologia do TEA reside em uma interação complexa entre fatores genéticos e fatores de risco ambiental. A exposição prénatal ao ácido valproico (VPA) tem sido associada com um aumento significativo no diagnóstico de TEA no período pós-natal e, baseado nessas evidências, um modelo animal de autismo foi proposto. Anormalidades neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, similares àquelas encontradas em indivíduos com diagnóstico de TEA, têm sido descritas nesse modelo. Ainda, validades preditivas (respostas análogas para tratamentos), de construto (mesma disfunção biológica que origina certa condição em humanos) e de face (características endofenotípicas similares às encontradas no transtorno estudado) estão presentes nesse modelo, garantindo sua eficácia como um método confiável de pesquisa experimental. Considerando os efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios do resveratrol (RSV), nós investigamos a influência do tratamento pré-natal com RSV nos comportamentos sociais no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. A administração pré-natal de RSV preveniu as alterações sociais, induzidas pelo VPA, avaliadas nesse estudo. A interação molecular entre o RSV e o VPA é baixa e altamente instável, sugerindo efeitos celulares ao invés de processos químicos independentes. Por fim, os achados da presente tese originaram: (1) um capítulo de livro descrevendo os achados no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA; (2) um artigo onde uma estratégia experimental promissora, utilizando resveratrol (RSV), foi delineada para avaliar alterações no desenvolvimento relacionadas a alterações neurais e comportamentais no TEA; (3) uma patente para o uso dessa estratégia experimental; (4) resultados preliminares sobre os alvos moleculares do RSV e do VPA envolvendo a etiologia do autismo; e (5) um comentário técnico em um artigo de alto impacto ressaltando o conhecimento e domínio adquirido pelo grupo nos estudos dentro do modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. / Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by 1) deficits in social communication and social interaction and 2) restricted repetitive behaviors, interests, and activities (RRBs). Its etiology involves a complex interplay of both genetic and environmental risk factors. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) has been associated with significantly increased risks of ASD and, based on this fact, an animal model of ASD was proposed. Neurochemical, morphological, and behavioral abnormalities, similar to those found in individuals with ASD have been described in this model. Construct (the same biological dysfunction that causes the human disorder), face (strong analogies to the endophenotypes of the human disorder), and predictive (analogous response to treatments) validities are also present in this model, ensuring its effectiveness as a trustworthy research tool. Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of in the animal model of ASD induced by prenatal exposure to VPA. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. The molecular interaction between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present thesis findings resulted in: (1) a book chapter describing the findings in the VPA animal model of ASD; (2) an article where a promising experimental strategy is design to evaluate developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD; (3) a patent protecting the use of this research strategy; (4) preliminary results about molecular targets of RSV and VPA involved in the etiology of autism; and (5) a technical comment in a high impact article, showing that we are performing our work in the state of the art.

O transtorno do espectro do autismo (TEA) representa um grupo de desordens do neurodesenvolvimento, caracterizados por 1) déficits na comunicação e na interação social e 2) comportamentos repetitivos e interesses/atividades restritas. A etiologia do TEA reside em uma interação complexa entre fatores genéticos e fatores de risco ambiental. A exposição prénatal ao ácido valproico (VPA) tem sido associada com um aumento significativo no diagnóstico de TEA no período pós-natal e, baseado nessas evidências, um modelo animal de autismo foi proposto. Anormalidades neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, similares àquelas encontradas em indivíduos com diagnóstico de TEA, têm sido descritas nesse modelo. Ainda, validades preditivas (respostas análogas para tratamentos), de construto (mesma disfunção biológica que origina certa condição em humanos) e de face (características endofenotípicas similares às encontradas no transtorno estudado) estão presentes nesse modelo, garantindo sua eficácia como um método confiável de pesquisa experimental. Considerando os efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios do resveratrol (RSV), nós investigamos a influência do tratamento pré-natal com RSV nos comportamentos sociais no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. A administração pré-natal de RSV preveniu as alterações sociais, induzidas pelo VPA, avaliadas nesse estudo. A interação molecular entre o RSV e o VPA é baixa e altamente instável, sugerindo efeitos celulares ao invés de processos químicos independentes. Por fim, os achados da presente tese originaram: (1) um capítulo de livro descrevendo os achados no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA; (2) um artigo onde uma estratégia experimental promissora, utilizando resveratrol (RSV), foi delineada para avaliar alterações no desenvolvimento relacionadas a alterações neurais e comportamentais no TEA; (3) uma patente para o uso dessa estratégia experimental; (4) resultados preliminares sobre os alvos moleculares do RSV e do VPA envolvendo a etiologia do autismo; e (5) um comentário técnico em um artigo de alto impacto ressaltando o conhecimento e domínio adquirido pelo grupo nos estudos dentro do modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. / Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by 1) deficits in social communication and social interaction and 2) restricted repetitive behaviors, interests, and activities (RRBs). Its etiology involves a complex interplay of both genetic and environmental risk factors. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) has been associated with significantly increased risks of ASD and, based on this fact, an animal model of ASD was proposed. Neurochemical, morphological, and behavioral abnormalities, similar to those found in individuals with ASD have been described in this model. Construct (the same biological dysfunction that causes the human disorder), face (strong analogies to the endophenotypes of the human disorder), and predictive (analogous response to treatments) validities are also present in this model, ensuring its effectiveness as a trustworthy research tool. Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of in the animal model of ASD induced by prenatal exposure to VPA. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. The molecular interaction between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present thesis findings resulted in: (1) a book chapter describing the findings in the VPA animal model of ASD; (2) an article where a promising experimental strategy is design to evaluate developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD; (3) a patent protecting the use of this research strategy; (4) preliminary results about molecular targets of RSV and VPA involved in the etiology of autism; and (5) a technical comment in a high impact article, showing that we are performing our work in the state of the art.

O transtorno do espectro do autismo (TEA) representa um grupo de desordens do neurodesenvolvimento, caracterizados por 1) déficits na comunicação e na interação social e 2) comportamentos repetitivos e interesses/atividades restritas. A etiologia do TEA reside em uma interação complexa entre fatores genéticos e fatores de risco ambiental. A exposição prénatal ao ácido valproico (VPA) tem sido associada com um aumento significativo no diagnóstico de TEA no período pós-natal e, baseado nessas evidências, um modelo animal de autismo foi proposto. Anormalidades neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, similares àquelas encontradas em indivíduos com diagnóstico de TEA, têm sido descritas nesse modelo. Ainda, validades preditivas (respostas análogas para tratamentos), de construto (mesma disfunção biológica que origina certa condição em humanos) e de face (características endofenotípicas similares às encontradas no transtorno estudado) estão presentes nesse modelo, garantindo sua eficácia como um método confiável de pesquisa experimental. Considerando os efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios do resveratrol (RSV), nós investigamos a influência do tratamento pré-natal com RSV nos comportamentos sociais no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. A administração pré-natal de RSV preveniu as alterações sociais, induzidas pelo VPA, avaliadas nesse estudo. A interação molecular entre o RSV e o VPA é baixa e altamente instável, sugerindo efeitos celulares ao invés de processos químicos independentes. Por fim, os achados da presente tese originaram: (1) um capítulo de livro descrevendo os achados no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA; (2) um artigo onde uma estratégia experimental promissora, utilizando resveratrol (RSV), foi delineada para avaliar alterações no desenvolvimento relacionadas a alterações neurais e comportamentais no TEA; (3) uma patente para o uso dessa estratégia experimental; (4) resultados preliminares sobre os alvos moleculares do RSV e do VPA envolvendo a etiologia do autismo; e (5) um comentário técnico em um artigo de alto impacto ressaltando o conhecimento e domínio adquirido pelo grupo nos estudos dentro do modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. / Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by 1) deficits in social communication and social interaction and 2) restricted repetitive behaviors, interests, and activities (RRBs). Its etiology involves a complex interplay of both genetic and environmental risk factors. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) has been associated with significantly increased risks of ASD and, based on this fact, an animal model of ASD was proposed. Neurochemical, morphological, and behavioral abnormalities, similar to those found in individuals with ASD have been described in this model. Construct (the same biological dysfunction that causes the human disorder), face (strong analogies to the endophenotypes of the human disorder), and predictive (analogous response to treatments) validities are also present in this model, ensuring its effectiveness as a trustworthy research tool. Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of in the animal model of ASD induced by prenatal exposure to VPA. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. The molecular interaction between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present thesis findings resulted in: (1) a book chapter describing the findings in the VPA animal model of ASD; (2) an article where a promising experimental strategy is design to evaluate developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD; (3) a patent protecting the use of this research strategy; (4) preliminary results about molecular targets of RSV and VPA involved in the etiology of autism; and (5) a technical comment in a high impact article, showing that we are performing our work in the state of the art.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-02-22 / Objetivo: Avaliar as alterações orais tardias em pacientes não operados de cabeça e pescoço, submetidos a radioterapia (RT) com ou sem quimioterapia (QT). Material e Métodos: Foram revisados 515 prontuários de pacientes tratados para tumores de cabeça e pescoço, entre 2005 e 2009, sendo que 41 pacientes preencheram os critérios de inclusão. Os efeitos tardios foram graduados através do sistema do Common Toxicity Criteria (CTC) - Radiotherapy and Oncology Group /European Organization for Research and Treatment of Cancer (RTOG/EORTC) – Escala de graduação de morbidade tardia da radiação. A função salivar foi verificada através da sialometria e de um método de avaliação simplificado. Os dados foram submetidos a análise estatística. Resultados: O tempo médio de seguimento foi de 17,1 meses e houve a predominância de complicações tardias leves para as complicações estudadas. Entre as alterações classificadas como graus 2 ou 3, as mais freqüentes ocorreram em glândulas salivares, mucosa oral e alterações no paladar. Foi verificada uma correlação estatística significante entre os níveis de fluxo de saliva não estimulada/estimulada e a graduação, segundo o CTC – RTOG/EORTC, para a mucosa oral. O nível baixo de fluxo salivar (<0,03 mL/min e <0,09 mL/min) foi identificado como fator de risco independente para a toxicidade em mucosa oral (graus ≥ 2) (valor de p = variou de 0,001 a 0,032); (odds ratio [OR] = variou de 7,14 a 30; risco relativo [RR] = variou de 4,3 a 8,3). Verificou-se também, relação significante entre o sistema de graduação de xerostomia (objetivo) e a graduação, segundo o CTC – RTOG/EORTC, para glândulas salivares (p = 0,001). Oitenta e cinco por cento dos pacientes apresentavam hipossalivação e 58,7% consideravam a xerostomia como o efeito tardio mias debilitante. Conclusão: A maioria dos pacientes apresentou graduações tardias leves (0 e 1), segundo os critérios do CTC – RTOG/EORTC; as variáveis demográficas, do tumor e do tratamento não se apresentaram como fatores estatisticamente significantes para o desenvolvimento e severidade das complicações orais tardias; a hipofunção salivar aumentou de 4,3 a 8,3 vezes o RR para o ocorrência de reações tardias severas em mucosa; a xerostomia foi considerada o fator mais debilitante após o tratamento. Os resultados mostram a importância da avaliação do hipofluxo salivar como um fator preditivo independente para a severidade de efeitos tardios em mucosa oral. / Purpose: To assess the late oral complications (LOC) in non surgical head and neck cancer (HNC) patients, submitted to radiotherapy (RT) with or without chemotherapy (chemo). Materials and Methods: The average follow-up for HNC patients was 17.1 months. Five hundred fifteen charts from patients treated for HNC between 2005 and 2009 were reviewed and 41 non surgical HNC patients met the inclusion criteria. Salivary glands function was assessed using a simplified new grading system (NGSX) (Esibruch et al. 2003) and sialometry. Late effects were assessed using the Common Toxicity Criteria (CTC) - Radiotherapy and Oncology Group /European Organization for Research and Treatment of Cancer (RTOG/EORTC) - Late Radiation Morbidity Scale. Data were submitted to statistical analysis. Results: There was a predominance of mild LOC complications among the variables studied. A statistical correlation was found for both unstimulated/stimulated salivary flow rates and the average CTC – RTOG/EORTC grades for the mucous membrane. The low salivary flow rates (<0.03 mL/min e <0.09 mL/min) were identified as a potential risk factor (p <0.005) and an independent predictor for mucous membrane toxicity (for ≥2 grades). A significant correlation was also found between objective NGSX scores (p = 0.001) and CTC – RTOG/EORTC grades for salivary glands. Eighty five percent of the patients were classified as suffered from hyposalivation as well as 58,7% considered the dryness in the mouth the most debilitating complication. Conclusions: Considering the late effects assessed, the majority of patients presented mild graduation (0 and 1) according to CTC – RTOG/EORTC criteria; the demographic, tumor and treatment variables were not statistically significant for the development and severity of late oral complication; the salivary hipofunction increased from 4.3 to 8.3 times the RR for the occurrence of severe late mucosal reaction; xerostomia was considered the most debilitating complication after treatment. Data show the role of salivary hypofunction as an independet predictor for the severity of late mucous membrane complication. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:30Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010 / Embora os antimoniais pentavalentes (antimoniato de meglumina, AM, e estiboglucanato de sódio) tenham sido introduzidos no mercado em meados dos anos 1940, eles ainda são medicamentos de primeira linha no tratamento das leishmanioses. Sendo um fármaco antigo para uma das doenças mais negligenciadas, há importantes lacunas na base de dados não clínicos de segurança disponível para o AM (e.g. estudos de toxicidade reprodutiva). Neste estudo investigamos se o tratamento com AM durante a gestação e lactação prejudicaria o crescimento pós-natal, a maturação neurocomportamental e a fertilidade da prole na vida adulta. Ratos Wistar foram tratados com AM (0, 75, 150 and 300 mg Sb+5/kg peso corporal/dia, via sc) durante a gravidez (dia 1 de gravidez em diante), parto e lactação até o desmame (dia 21 pós-natal, 21PN). A prole das mães tratadas foi avaliada quanto ao crescimento pós-natal, maturação somática e neurocomportamental (dias nos quais marcos do desenvolvimento apareceram, e teste do campo aberto nos dias 25 e 60 PN). O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de Pesquisas do Uso de Animais da FIOCRUZ (CEUA, L0016/08). As ratas tratadas com AM não exibiram deficits de ganho de peso ou outros sinais de toxicidade materna. A duração da gravidez, o tamanho da ninhada, e o peso dos filhotes ao nascimento não foram alterados pelo tratamento com AM. O peso da prole nos grupos tratados com as duas maiores doses foi reduzido nas dias 50 e 60 PN. Os marcos do desenvolvimento físico e reflexos, a maturação sexual e a fertilidade na vida adulta não foram afetados. A prole feminina das mães tratadas com as duas maiores doses apresentou uma exploração vertical (frequência de levantar) reduzida no teste do campo aberto realizado no dia 60 PN. O peso do fígado discretamente menor foi achado em machos e fêmeas mortos na idade adulta. Considerados em conjunto, os resultados desse estudo sugeriram que, exceto por alguns poucos efeitos de menor monta em relação ao peso corporal e desempenho no teste do campo aberto no dia 60 PN, notados apenas na prole feminina, o tratamento materno com AM, no intervalo de doses testado, durante toda a gestação e lactação, não afetou o desenvolvimento, maturação e fertilidade da prole exposta. / Although having been introduced in the market in mid 1940s, pentavalent antimony drugs (meglumine antimoniate, MA, and sodium stibogluconate) are still first choice drugs for treatment of leishmaniasis. Being a rather old drug for one of the most neglected diseases, important gaps are found in the non-clinical safety data base available for MA (e.g., reproductive toxicity studies). In this study we investigated whether maternal treatment with MA during gestation and lactation impaired the postnatal growth, neurobehavioral maturation and fertility of the offspring in the adulthood. Wistar rats were treated with MA (0, 75, 150 and 300 mg Sb+5/kg body wt/day by sc route) during pregnancy (from gestation day 1 onwards), parturition and lactation until weaning (postnatal day 21, 21PN). The offspring of treated dams was evaluated regarding postnatal growth, somatic and neurobehavioral maturation (day on which developmental landmarks appeared and open field test on 25 and 60 PN). The study protocol was approved by the Ethical Committee on the Use of Animals of FIOCRUZ (CEUA, L0016/08). Dams treated with MA did not show body weight gain deficits or other signs of maternal toxicity. Duration of pregnancy, litter size and pup body weight at birth were not altered by maternal treatment with MA. Pup body weight in groups exposed to the two highest doses was reduced on 50 e 60PN. The milestones of physical and reflexes development, sexual maturation, and fertility in adulthood were not affected. Female offspring from mothers treated with the two highest doses showed a decreased vertical exploration (rearing up frequency) in the open field test on 60 PN. A slightly lower liver weight was found in males and females euthanized in adulthood. Taken together, results from this study suggested that, except for a few minor effects in female body weight and open field behavior on 60 PN, maternal treatment with MA, in the dose range tested, during the whole pregnancy and suckling periods, did not affect the development, maturation and fertility of the exposed offspring.

Introdução: O desenvolvimento psicossexual humano inicia no período pré-natal e é composto pelo papel de gênero (PG), pela identidade de gênero (IG) e pela orientação sexual (OS). Em indivíduos com DDS 46,XY, vários fatores podem comprometer esse desenvolvimento, levando a incongruência de identidade de gênero e à mudança de gênero. Nesses pacientes, a exposição androgênica pré-natal e o grau de virilização da genitália externa tem sido avaliados como possíveis influenciadores destes desfechos, mas seu papel ainda não foi esclarecido. Objetivos: Avaliar os desfechos psicossexuais - IG, PG e OS - e aspectos da vida sexual em uma coorte de indivíduos com DDS 46,XY na idade adulta com diagnostico etiológico caracterizado do ponto de vista clínico e molecular e investigar a influência da exposição androgênica pré-natal e do grau de virilização da genitália externa nesses desfechos e na prevalência de disforia de gênero (DG). Pacientes: 144 pacientes com diagnóstico etiológico confirmado de DDS 46,XY acompanhados do HCFMUSP com idade entre 16 e 60 anos foram incluídos neste estudo. Métodos: Os componentes do desenvolvimento psicossexual (IG, PG, OS) foram avaliados usando questionários e por teste psicológico projetivo (HTP - House-Tree-Person). O escore de Sinnecker foi utilizado para a mensuração do grau de virilização da genitália externa. A exposição androgênica pré-natal foi estimada de acordo com a etiologia do DDS 46,XY. Aspectos da vida sexual foram avaliados através de questionário específico.Todas as variáveis categóricas foram analisadas usando teste X². A força de associação foi avaliada pelo cálculo do V de Cramer. O índice kappa foi usado para avaliar concordância entre resultados dos testes. Resultados: Houve uma associação positiva entre exposição androgênica pré-natal e a maior incidência de desfechos psicossexuais masculinos em indivíduos com maior exposição. O grau de virilização da genitália externa não interferiu nos desfechos psicossexuais. Houve uma prevalência de 19% (27/144) de disforia de gênero em toda a coorte. Em 93% (25/27), a DG foi do sexo feminino para o masculino e ocorreu em 50% (16/32) de casos de deficiência de 5alfa-RD2, seguido de 33% (5/15) dos casos de deficiência da 17beta-HSD3 e se associou com exposição androgênica pré-natal (p < 001; V=0,461), mas não com a virilização da genitália externa. A mediana de idade do desejo de mudar de sexo foi de 8 anos (5 - 9) enquanto que a da idade da mudança de sexo foi 15 anos (10.5 - 20). Os desfechos psicossexuais mostraram maior concordância com o sexo social final (PG - k=0.81; IG - k=0.65 e OS - k=0.85) do que com o sexo de registro (PG - k=0.1; IG - k=0.25 e OS - k=0.15). Quanto a sexualidade, alguns parâmetros (fantasias sexuais, masturbação e parceiro sexual fixo) foram melhores no sexo masculino comparado ao feminino. No entanto, não houveram diferenças em relação aos parâmetros da vida sexual comparando indivíduos do sexo feminino com e sem atipia genital e indivíduos do sexo masculino que mantiveram o sexo social com os que mudaram para este sexo. Conclusões: A exposição androgênica pré-natal influenciou o desenvolvimento psicossexual em indivíduos com DDS 46,XY, de uma forma exposição-dependente, favorecendo desfechos masculinos, enquanto que o grau de virilização da genitália externa não influenciou estes desfechos. A DG do feminino para o masculino foi comum entre esses indivíduos e também foi influenciada pela exposição androgênica pré-natal. Os parâmetros psicossexuais nesses pacientes concorda muito mais com o sexo social final do que com o sexo de registro. A sexualidade dos indivíduos do sexo masculino tem aspectos mais satisfatórios que o feminino. Atipia genital no sexo feminino não afetou a sexualidade destas pacientes assim a sexualidade dos indivíduos que mudaram para o sexo masculino são semelhantes aos que foram registrados no sexo masculino Behavioral and Psychosexual Aspects of 46,XY DSD Individuals At Adulthood / Introduction: The human psychosexual development begins at prenatal period and is composed by gender role, gender identity and sexual orientation. In 46,XY DSD individuals a variety of factors may jeopardize an adequate psychosexual development and sometimes results in desire to change the gender. The effects of prenatal androgen exposure and the impact of atypical genitalia in the psychosexual outcomes have been suggested as influencing factors in the human psychosexual development but there is not conclusive evidence, especially in DDS 46, XY. Methods: We evaluated the psychosexual compounds - gender role (GR) at childhood gender identity (GI) and sexual orientation (SO) in individuals a large cohort of 144 46,XY DSD individuals, 86% of them raised in the female social sex, from a single tertiary medical center. The same psychologist, specialized in DSD, performed the psychosexual evaluation. We used a questionnaire and a projective psychological test (HTP test) to measure the psychosexual compounds. Prenatal androgen exposure was estimated considering the 46,XY etiology. Sinnecker\'s score was used to measure the external genitalia virilization. All ordinal variables were analyzed using Wilcoxon test. Categorical variables were analyzed using X2 test with posterior Cramer\'s V to measure the association strength. The kappa index was calculated as a concordance measure. Results: We found an association between prenatal androgen exposure and major prevalence of male psychosexual outcomes and a higher incidence of female to male gender dysphoria. There was not difference in the psychosexual outcomes according by external genitalia virilization in male and in female individuals. There was an incidence of 19% of gender dysphoria (27 out from 144). In 93% (n=25), the gender change was from female to male (F to M). The ethological diagnosis related with F to M GD were 5alpha-RD2 deficiency (5ARD2) in 16/32 (50%), followed by 5/15 (33%) in 17beta-HSD3 deficiency (17betaHSD3). Others diagnosis related with F to M GD were: partial gonadal dysgenesis (n=3/24; 12%) and 3betaHSD2 (n=1/3; 33%). Both cases of male to female (M to F) GD occurred in partial gonadal dysgenesis (8%; n=2/24). The median of GD age (desire to belong to another gender) was 8 years old (5-9), and the median of gender change itself was 15 years old (10.5 - 20). In F to M GD, gender change was associated with prenatal androgen exposure (p < 001; V=0,461). The psychosexual components showed higher concordance index with final gender (GI - k=0.81; GI - k=0.65 and SO - k=0.85) then with the assigned sex (GI - k=0.1; GI - k=0.25 and SO - k=0.15). Conclusion: Prenatal androgen exposure affects the psychosexual development, favoring more male outcomes. This influence was observed in GI, GR and SO. The degree of external genitalia virilization did not influence the psychosexual development. Female to Male GD is common in 46,XY DSD raised in female social sex, especially in 5ARD2 and 17?HSD3 deficiencies. There is a strong relationship between prenatal androgen exposure and F to M GD. On the other hand, M to F gender change was rare in 46,XY DSD and occurred only in partial gonadal dysgenesis patients

Introdução O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) afeta entre 3 e 10% das crianças em idade escolar, ocasionando prejuízos no funcionamento individual, acadêmico e social na infância e adolescência. Apesar disso, sua etiologia ainda não é totalmente conhecida. A alta herdabilidade do TDAH leva a crer que fatores genéticos exerçam papel fundamental na predisposição para o transtorno. Entretanto, a ocorrência da patologia vai depender ainda da interação de genes com fatores de risco ambientais. Restam muitas questões a serem esclarecidas, uma delas é se há relação entre os fatores de risco ambientais e a expressão fenotípica, resultando nos diferentes subtipos do TDAH. Objetivo O objetivo do presente estudo é investigar a associação entre complicações perinatais (complicações ocorridas nos períodos pré, peri e pós-natal imediato - CPPs) e TDAH do subtipo desatento (TDAH-D). Método Participaram desse estudo, crianças e adolescentes entre 6 e 17 anos, provenientes de doze escolas estaduais e de um ambulatório especializado em TDAH de Porto Alegre. Após a realização de extensa avaliação diagnóstica, foram incluídas 124 crianças e adolescentes com o diagnóstico de TDAH-D e 124 controles sem o transtorno, pareados por idade e sexo. Informações sobre complicações ocorridas durante os períodos pré, peri e pós-natal imediato, assim como sobre potencias confundidores, foram coletadas diretamente com as mães biológicas dos sujeitos. Resultados A análise de regressão logística condicional mostrou que, para as crianças e adolescentes cujas mães apresentaram maior número de complicações perinatais, o risco de TDAH-D foi significativamente mais elevado (p = 0.005; OR= 1.25; IC95%: 1.1 – 1.5). Conclusões Em um estudo de caso-controle, foi possível expandir para o TDAH predominantemente desatento os achados prévios que sugeriam a associação entre fatores perinatais e TDAH sem um subtipo específico. / Introduction Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) affects between 3% and 10% of school aged children, leading to impaired individual, academic and social functioning in childhood and adolescence. Despite of that, the etiology of ADHD remains unclear. The high heritability points to a large genetic contribution to the etiology of ADHD. However, the development of the disorder will also depend of an interaction between genetic and environmental risk factors. Many questions remain to be answered, such as the association between the ADHD phenotypic heterogeneity and the environmental risk factors, leading to different subtypes of the disorder. Objective The objective of the present study is to investigate the association between pre-, peri-, and early postnatal complications (PDPC) and ADHD predominantly inattentive type (ADHD-I). Method: Children and adolescents between 6 and 17 years old from 12 public schools, and from an ADHD outpatient program both in Porto Alegre were assessed. After an extensive diagnostic evaluation, 124 ADHD-I cases and 124 non-ADHD controls, matched by sex and age, were included in the study. Informations about prenatal, delivery and early postnatal complications, as well as potential confounders were obtained by direct interview with biological mothers. Results: Conditional logistic regression analysis showed that children and adolescents whose mothers presented more PDPC had a significant higher risk for ADHD-I (p = 0.005; OR= 1.25; CI95%: 1.1 – 1.5). Conclusions: In a case-control study, we expanded to ADHD-I previous findings suggesting the association between perinatal factors and broadly defined ADHD.

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Introdução O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) afeta entre 3 e 10% das crianças em idade escolar, ocasionando prejuízos no funcionamento individual, acadêmico e social na infância e adolescência. Apesar disso, sua etiologia ainda não é totalmente conhecida. A alta herdabilidade do TDAH leva a crer que fatores genéticos exerçam papel fundamental na predisposição para o transtorno. Entretanto, a ocorrência da patologia vai depender ainda da interação de genes com fatores de risco ambientais. Restam muitas questões a serem esclarecidas, uma delas é se há relação entre os fatores de risco ambientais e a expressão fenotípica, resultando nos diferentes subtipos do TDAH. Objetivo O objetivo do presente estudo é investigar a associação entre complicações perinatais (complicações ocorridas nos períodos pré, peri e pós-natal imediato - CPPs) e TDAH do subtipo desatento (TDAH-D). Método Participaram desse estudo, crianças e adolescentes entre 6 e 17 anos, provenientes de doze escolas estaduais e de um ambulatório especializado em TDAH de Porto Alegre. Após a realização de extensa avaliação diagnóstica, foram incluídas 124 crianças e adolescentes com o diagnóstico de TDAH-D e 124 controles sem o transtorno, pareados por idade e sexo. Informações sobre complicações ocorridas durante os períodos pré, peri e pós-natal imediato, assim como sobre potencias confundidores, foram coletadas diretamente com as mães biológicas dos sujeitos. Resultados A análise de regressão logística condicional mostrou que, para as crianças e adolescentes cujas mães apresentaram maior número de complicações perinatais, o risco de TDAH-D foi significativamente mais elevado (p = 0.005; OR= 1.25; IC95%: 1.1 – 1.5). Conclusões Em um estudo de caso-controle, foi possível expandir para o TDAH predominantemente desatento os achados prévios que sugeriam a associação entre fatores perinatais e TDAH sem um subtipo específico. / Introduction Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) affects between 3% and 10% of school aged children, leading to impaired individual, academic and social functioning in childhood and adolescence. Despite of that, the etiology of ADHD remains unclear. The high heritability points to a large genetic contribution to the etiology of ADHD. However, the development of the disorder will also depend of an interaction between genetic and environmental risk factors. Many questions remain to be answered, such as the association between the ADHD phenotypic heterogeneity and the environmental risk factors, leading to different subtypes of the disorder. Objective The objective of the present study is to investigate the association between pre-, peri-, and early postnatal complications (PDPC) and ADHD predominantly inattentive type (ADHD-I). Method: Children and adolescents between 6 and 17 years old from 12 public schools, and from an ADHD outpatient program both in Porto Alegre were assessed. After an extensive diagnostic evaluation, 124 ADHD-I cases and 124 non-ADHD controls, matched by sex and age, were included in the study. Informations about prenatal, delivery and early postnatal complications, as well as potential confounders were obtained by direct interview with biological mothers. Results: Conditional logistic regression analysis showed that children and adolescents whose mothers presented more PDPC had a significant higher risk for ADHD-I (p = 0.005; OR= 1.25; CI95%: 1.1 – 1.5). Conclusions: In a case-control study, we expanded to ADHD-I previous findings suggesting the association between perinatal factors and broadly defined ADHD.

Introdução: O desenvolvimento psicossexual humano inicia no período pré-natal e é composto pelo papel de gênero (PG), pela identidade de gênero (IG) e pela orientação sexual (OS). Em indivíduos com DDS 46,XY, vários fatores podem comprometer esse desenvolvimento, levando a incongruência de identidade de gênero e à mudança de gênero. Nesses pacientes, a exposição androgênica pré-natal e o grau de virilização da genitália externa tem sido avaliados como possíveis influenciadores destes desfechos, mas seu papel ainda não foi esclarecido. Objetivos: Avaliar os desfechos psicossexuais - IG, PG e OS - e aspectos da vida sexual em uma coorte de indivíduos com DDS 46,XY na idade adulta com diagnostico etiológico caracterizado do ponto de vista clínico e molecular e investigar a influência da exposição androgênica pré-natal e do grau de virilização da genitália externa nesses desfechos e na prevalência de disforia de gênero (DG). Pacientes: 144 pacientes com diagnóstico etiológico confirmado de DDS 46,XY acompanhados do HCFMUSP com idade entre 16 e 60 anos foram incluídos neste estudo. Métodos: Os componentes do desenvolvimento psicossexual (IG, PG, OS) foram avaliados usando questionários e por teste psicológico projetivo (HTP - House-Tree-Person). O escore de Sinnecker foi utilizado para a mensuração do grau de virilização da genitália externa. A exposição androgênica pré-natal foi estimada de acordo com a etiologia do DDS 46,XY. Aspectos da vida sexual foram avaliados através de questionário específico.Todas as variáveis categóricas foram analisadas usando teste X². A força de associação foi avaliada pelo cálculo do V de Cramer. O índice kappa foi usado para avaliar concordância entre resultados dos testes. Resultados: Houve uma associação positiva entre exposição androgênica pré-natal e a maior incidência de desfechos psicossexuais masculinos em indivíduos com maior exposição. O grau de virilização da genitália externa não interferiu nos desfechos psicossexuais. Houve uma prevalência de 19% (27/144) de disforia de gênero em toda a coorte. Em 93% (25/27), a DG foi do sexo feminino para o masculino e ocorreu em 50% (16/32) de casos de deficiência de 5alfa-RD2, seguido de 33% (5/15) dos casos de deficiência da 17beta-HSD3 e se associou com exposição androgênica pré-natal (p < 001; V=0,461), mas não com a virilização da genitália externa. A mediana de idade do desejo de mudar de sexo foi de 8 anos (5 - 9) enquanto que a da idade da mudança de sexo foi 15 anos (10.5 - 20). Os desfechos psicossexuais mostraram maior concordância com o sexo social final (PG - k=0.81; IG - k=0.65 e OS - k=0.85) do que com o sexo de registro (PG - k=0.1; IG - k=0.25 e OS - k=0.15). Quanto a sexualidade, alguns parâmetros (fantasias sexuais, masturbação e parceiro sexual fixo) foram melhores no sexo masculino comparado ao feminino. No entanto, não houveram diferenças em relação aos parâmetros da vida sexual comparando indivíduos do sexo feminino com e sem atipia genital e indivíduos do sexo masculino que mantiveram o sexo social com os que mudaram para este sexo. Conclusões: A exposição androgênica pré-natal influenciou o desenvolvimento psicossexual em indivíduos com DDS 46,XY, de uma forma exposição-dependente, favorecendo desfechos masculinos, enquanto que o grau de virilização da genitália externa não influenciou estes desfechos. A DG do feminino para o masculino foi comum entre esses indivíduos e também foi influenciada pela exposição androgênica pré-natal. Os parâmetros psicossexuais nesses pacientes concorda muito mais com o sexo social final do que com o sexo de registro. A sexualidade dos indivíduos do sexo masculino tem aspectos mais satisfatórios que o feminino. Atipia genital no sexo feminino não afetou a sexualidade destas pacientes assim a sexualidade dos indivíduos que mudaram para o sexo masculino são semelhantes aos que foram registrados no sexo masculino Behavioral and Psychosexual Aspects of 46,XY DSD Individuals At Adulthood / Introduction: The human psychosexual development begins at prenatal period and is composed by gender role, gender identity and sexual orientation. In 46,XY DSD individuals a variety of factors may jeopardize an adequate psychosexual development and sometimes results in desire to change the gender. The effects of prenatal androgen exposure and the impact of atypical genitalia in the psychosexual outcomes have been suggested as influencing factors in the human psychosexual development but there is not conclusive evidence, especially in DDS 46, XY. Methods: We evaluated the psychosexual compounds - gender role (GR) at childhood gender identity (GI) and sexual orientation (SO) in individuals a large cohort of 144 46,XY DSD individuals, 86% of them raised in the female social sex, from a single tertiary medical center. The same psychologist, specialized in DSD, performed the psychosexual evaluation. We used a questionnaire and a projective psychological test (HTP test) to measure the psychosexual compounds. Prenatal androgen exposure was estimated considering the 46,XY etiology. Sinnecker\'s score was used to measure the external genitalia virilization. All ordinal variables were analyzed using Wilcoxon test. Categorical variables were analyzed using X2 test with posterior Cramer\'s V to measure the association strength. The kappa index was calculated as a concordance measure. Results: We found an association between prenatal androgen exposure and major prevalence of male psychosexual outcomes and a higher incidence of female to male gender dysphoria. There was not difference in the psychosexual outcomes according by external genitalia virilization in male and in female individuals. There was an incidence of 19% of gender dysphoria (27 out from 144). In 93% (n=25), the gender change was from female to male (F to M). The ethological diagnosis related with F to M GD were 5alpha-RD2 deficiency (5ARD2) in 16/32 (50%), followed by 5/15 (33%) in 17beta-HSD3 deficiency (17betaHSD3). Others diagnosis related with F to M GD were: partial gonadal dysgenesis (n=3/24; 12%) and 3betaHSD2 (n=1/3; 33%). Both cases of male to female (M to F) GD occurred in partial gonadal dysgenesis (8%; n=2/24). The median of GD age (desire to belong to another gender) was 8 years old (5-9), and the median of gender change itself was 15 years old (10.5 - 20). In F to M GD, gender change was associated with prenatal androgen exposure (p < 001; V=0,461). The psychosexual components showed higher concordance index with final gender (GI - k=0.81; GI - k=0.65 and SO - k=0.85) then with the assigned sex (GI - k=0.1; GI - k=0.25 and SO - k=0.15). Conclusion: Prenatal androgen exposure affects the psychosexual development, favoring more male outcomes. This influence was observed in GI, GR and SO. The degree of external genitalia virilization did not influence the psychosexual development. Female to Male GD is common in 46,XY DSD raised in female social sex, especially in 5ARD2 and 17?HSD3 deficiencies. There is a strong relationship between prenatal androgen exposure and F to M GD. On the other hand, M to F gender change was rare in 46,XY DSD and occurred only in partial gonadal dysgenesis patients