Orientador: Carlos Alberto Petta / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-05T06:27:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bassalobre_DanielaFinkHassan_D.pdf: 5592791 bytes, checksum: 3336aac57873e42c83ea3ff5b0771ffa (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: O objetivo deste estudo multicêntrico randomizado controlado foi comparar a eficácia do Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel (Mirena®) em relação ao análogo do GnRH no controle da dor pélvica em mulheres com endometriose, durante o período de seis meses. Oitenta e duas mulheres com idade entre 18 e 40 anos (média de 30 anos), com diagnóstico de endometriose e dor pélvica crônica e/ ou dismenorréia foram selecionadas no período de fevereiro de 2002 a maio de 2004 no Ambulatório de Endometriose de três respectivos centros: CAISM-Unicamp, FMUSP-RP, FMUSP-SP. As participantes foram alocadas através de um esquema de randomização gerado por computador, em envelopes opacos e selados, admitidas por ordem de entrada na pesquisa, totalizando 39 usuárias do Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel e 43 do grupo-controle em uso do análogo do GnRH. Foram avaliadas a dor pélvica crônica e/ ou dismenorréia através de Escala Visual Analógica de Dor, sendo determinados os escores diários de dor durante o seguimento e a cada visita mensal. O escore de dor em cada visita foi baseado na ocorrência e intensidade da dor, medida através da Escal Visual Analógica de Dor no momento da consulta, enquanto o escore mensal foi calculado através da somatória dos escores diários de dor divididos pelo número de dias do período observado. O padrão menstrual foi avaliado pelo escore diário de sangramento e a qualidade de vida analisada através da aplicação do questionário de avaliação do Índice Psicológico de Bem-Estar Geral, no início e no término do estudo. A análise estatística inicial consistiu na comparação de diversas características das mulheres da amostra, entre os grupos de tratamento. Posteriormente, para a análise da variável quantitativa contínua com distribuição normal utilizou-se o teste paramétrico t de Student, e nas variáveis quantitativas contínuas sem distribuição normal foi aplicado o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para as variáveis qualitativas realizou-se o teste qui-quadrado ou exato de Fisher. Para as variáveis dependentes com escore numérico aplicou-se a análise de variância com medidas repetidas (MANOVA) e, em seguida, foram apresentadas as comparações entre os grupos de tratamento utilizando o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Os resultados mostraram que as mulheres dos dois grupos de tratamento apresentaram um decréscimo significativo da dor pélvica já no primeiro mês de seguimento e ao final de seis meses; entretanto, quando comparados os grupos, não se observaram diferenças quanto à redução do escore de dor (p>0,999). As usuárias do análogo e do Sistema Intra-uterino liberador de Levonorgestrel, com endometriose estádios III e IV, apresentaram ao longo do tempo um decréscimo mais rápido e significativo no escore de dor que as mulheres com estádios I e II durante o seguimento (p<0,002). O padrão menstrual predominante foi amenorréia, presente no primeiro mês em 34% das usuárias do Mirena® e em 71% das usuárias do análogo do GnRH e, ao final de seis meses, em 70% e 98% respectivamente (p<0,001). Não houve diferenças quanto à mudança da qualidade de vida das mulheres da amostra. Concluiu-se, assim, que o uso do Sistema Intra-uterino Liberador de Levonorgestrel é tão eficaz no controle da dor pélvica em endometriose quanto o análogo do GnRH, devendo ressaltar-se a vantagem de tratar-se de uma medicação de duração de cinco anos, com poucos efeitos colaterais, não induzindo ao hipoestrogenismo persistente, ao contrário do tratamento clássico / Abstract: The objective of this randomized controlled clinical trial was to compare the efficacy of a Levonorgestrel-releasing Intrauterine System and a depot GnRH analogue in the control of endometriosis-related pain over a period of six months. Eighty-two women, aged 18 to 40 (mean 30), with endometriosis, dysmenorrhea and/or chronic pelvic pain, were randomized using a computer-generated system of sealed envelopes into either Levonorgestrel-releasing Intrauterine System (n=39) or GnRH analogue (n=43) treatment groups at three University centres. Daily scores of endometriosis-associated chronic pelvic pain were evaluated using the Visual Analogue Scale, daily bleeding score was calculated from bleeding calendars, and improvement in quality of life was evaluated using the Psychological General Well-Being Index Questionnaire (PGWBI) were evaluated. The pain score diary was based on the Visual Analogue Scale in which women daily recorded the occurrence and intensity of the pain on a daily basis. A monthly score was calculated from the result of the sum of the daily scores divided by the number of days in each observation period. Chronic pelvic pain decreased significantly from the first month throughout the six months of therapy with both forms of treatment and there was no difference between the groups (p > 0.999). In both treatment groups, women with stage III and IV endometriosis showed a more rapid improvement in the Visual Analogue Scale pain score than women with stage I and II (p < 0.002). Levonorgestrel-releasing Intrauterine System users had a higher bleeding score than GnRH-analogue users at all time points of observation with 34% and 71% of patients in the Levonorgestrel-releaisng Intrauterine System and GnRH- analogue groups respectively; reporting no bleeding during the first treatment month, and 70% and 98% reporting no bleeding during the sixth month. No difference was observed between groups with reference to improvement in quality of life. Both, the Levonorgestrel-releasing Intrauterine System and the GnRH-analogue were effective in the treatment of chronic pelvic pain associated endometriosis, although no differences were observed between two treatments. Among the additional advantages of the Levonorgestrel-releaisng Intrauterine System is the fact that it does not provoke hypoestrogenism and that it requires only one medical intervention for its introduction every five years. The device could therefore become the treatment of choice for chronic pelvic pain associated endometriosis in women who do not wish to conceive / Doutorado / Tocoginecologia / Doutor em Tocoginecologia

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Endometriose à uma doenÃa caracterizada pela presenÃa de glÃndulas e estroma endometriais for a da cavidade uterina e do miomÃtrio. Clinicamente pode causar tumores, dor (dor pÃlvica crÃnica, dispareunia e dismenorrÃia) e infertilidade. EvidÃncias correntes indicam que as cÃlulas endometriais ectÃpicas durante a menstruaÃÃo (menstruaÃÃo retrÃgrada) jogadas a cavidade peritoneal em mulheres com endometriose, implantam e proliferam ectÃpicamente no peritÃnio e em outros ÃrgÃos, uma aÃÃo que està associada com a mobilizaÃÃo de cÃlulas do sistema imune para a cavidade peritoneal e com uma profunda resposta imune e local. Um aumento na quantidade do lÃquido peritoneal à um achado caracterÃstico na endometriose e està associado com a presenÃa aumentada de cÃlulas imunes como os macrÃfagos assim como um sem numero de substancias solÃveis derivadas daqueles macrÃfagos como prostaglandinas, interleucinas, TNF, fatores de crescimento e espÃcies reativas de oxigÃnio. à provÃvel por isso que novas medicaÃÃes para essa doenÃa evoluam no futuro prÃximo, para isso devem-se elucidar os mecanismos de todas essas substÃncias na patogÃnese da endometriose. Os objetivos desse trabalho sÃo verificar: (i) os efeitos de drogas inibidoras seletivas da enzima ciclooxigenase tipo 1 (COX-1) responsÃvel pelos eventos fisiolÃgicos do organismo e pela induzida COX-2, envolvida nos processos inflamatÃrios; (ii) os efeitos do L-NAME, um antagonista competitivo do Ãxido nÃtrico assim como a atividade da NO-sintase avaliada pelo ensaio da citrulina marcada (3H-labelled citrulline from labelled L-arginine) e (iii) os efeitos da drogas moduladoras de TNF-alfa (Talidomida e pentoxifilina) sobre o desenvolvimento da endometriose experimental e suas repercussÃes sobre a dor e a fertilidade em ratas. Endometriose experimental foi desenvolvida em ratas Wistar e os animais foram divididos em grupos testes. O tratamento foi dado do 5o ao 15o dia da induÃÃo da endometriose para verificar os efeitos sobre o crescimento dos endometriomas avaliados pelo peso Ãmido e histopatologia e agudamente 30 minutos antes do estÃmulo nociceptivo para avaliar a dor (contorÃÃes abdominais) e a fertilidade investigada pela percentagem de ratas grÃvidas e pelo numero de embriÃes por corno uterino. Aspirina (30mg/kg - um inibidor de seletividade intermediÃria entre as COXs); piroxicam (1mg/kg) e indometacina (2mg/kg), um inibidor seletivo especÃfico da COX-1 e nabumetona (5 e 15mg/kg) e meloxicam (0,4mg/kg) inibidor seletivo relativo da COX-2 foram usados por via oral. Todos os tratamentos realizados diminuÃram significativamente a dor quando avaliadas pelo teste de contorÃÃes. A mÃdia dos pesos Ãmidos dos endometriomas (g%) sÃo mostrados (Controle endometriose: 0,595Â0,085; Aspirina: 0,122Â0,019; piroxicam: 0,766Â0,35; indometacina: 2,05Â0,96 e para Nabumetona 5mg: 0,52 0,032; Nabumetona 15mg: 0,135Â0,03 e meloxicam: 0,387Â0,04). Com relaÃÃo à fertilidade, a percentagem de ratas grÃvidas foi: Controle endometriose, 40%; controle intacto, 100%; Falso-operado, 100%; Indometacina, Zero%; meloxicam, 60%; Aspirina, 60% e Nabumetona 5 e 15, 50 e 58% respectivamente. Os tratamentos com Aspirina e Nabumetona diminuÃram significativamente o desenvolvimento dos endometriomas assim como contribuÃram para o alivio da dor e incrementaram a fertilidade. Estes resultados sugerem o papel da COX-1 e -2 na fisiopatologia da dor relacionada a endometriose assim como a infertilidade e o crescimento dos endometriomas. A atividade da sintase de Ãxido nÃtrico realizada atravÃs da citrulina marcada dada em pmol de citrullina/mgxproteÃna/min à expressa nos endometriomas. A iNOS no 5o dia: 1,94+0,5; 10o dia: 2,46Â0,2 e no dia 15: 1,17Â0,3 assim como com a cNOS que diminui de forma tempo-dependente (5 dia: 2,48Â0,7; 10 dia: 1,8Â0,19; e dia 15: 0,78Â0,3). Essa diminuiÃÃo da atividade da cNOS à provavelmente devida a descamaÃÃo endometrial que ocorre normalmente com a evoluÃÃo da doenÃa assim como devida a fibrose que circunda os endometriomas e o aumento da iNOS pelo processo inflamatÃrio peritoneal encontrado na endometriose. O uso do L-NAME tambÃm fez diminuir os pesos Ãmidos dos endometriomas assim como melhorou a fertilidade e aliviou a dor de forma dose-dependente. A Pentoxifilina (30mg/Kg/day) administrada entre o 5 e o 14 dia da induÃÃo da endometriose foi efetiva na diminuiÃÃo da expressÃo da sintase de Ãxido nÃtrico, ambas constitutiva como induzida. Os resultados desse estudo sugerem o envolvimento do Ãxido nÃtrico no desenvolvimento da endometriose experimental assim como nas suas repercussÃes: dor e infertilidade. Os nÃveis peritoneais de TNF-alfa em ratas intactas foram de 28,95Â1,18ng/ml. Os nÃveis de TNF-alfa aumentaram no lÃquido peritoneal de ratas endometriÃticas de forma tempo dependente. Drogas que modulam o TNF foram efetivas em reduzir o crescimento de endometriomas experimentais: Controle: 0,595Â0,085g%; pentoxifilina (30 mg/Kg): 0,06Â0,008g%; talidomida (5mg/Kg): 0,20Â0,049g% e dexametasona (0,2mg/Kg): 0,145Â0,02g%. Essas drogas tambÃm aliviaram a dor e incrementaram a fertilidade. Esses resultados sugerem o envolvimento do TNF na fisiopatologia da endometriose. / Endometriosis is a disease characterized by the presence of endometrial glands and stroma out of the uterine cavity and of the myometrium. It may cause tumor, pain (chronic pelvic pain, dyspareunia and dysmenorrhea) and infertility. Currently available evidence indicates that endometrial cells misplaced during menses into the peritoneal cavity in women with endometriosis, implant and proliferate in the ectopic locations, an action that is associated with mobilization of the immune cells into the peritoneal cavity and a profound local and systemic immune response. An increase in the amount of peritoneal fluid is a characteristic finding in endometriosis and associated with improved presence of immune cells like macrophages as well as a wide range of soluble substances derived from those macrophages like prostaglandins, interleukins, TNF, growth factors and reactive oxygen species. It is likely the role of medication for this disease will expand in the future. Also the mechanisms of all these substances must be elucidated in the pathogenesis of endometriosis. The purpose of this study is to verify: (i) the drugs effects that selectively inhibits one of the enzymes ciclooxigenase type 1 (COX-1) responsible for the physiologic events of the organism and the induced COX-2, involved in the inflammatory process; (ii) the effects of L-NAME, a competitive antagonist of nitric oxide as well as NO synthase actvity assayed by 3H-labelled citrulline from labelled L-arginine and (iii) the effects of TNF-alfa modulating drugs (Thalidomide and pentoxifilline) on the development of experimental endometriosis and on its related pain and infertility in female rats. Experimental endometriosis was developed in female Wistar rats and the animals were divided into tests groups. The treatment was given from the 5th to the 14th day of endometriosis induction to verify the effects on growth of endometriomas evaluated by its wet weight and histopathology and acutely 30 minutes before the nociceptive stimulus in order to evaluating pain (writhing test) and fertility was assessed through the percentage of pregnant rats. Aspirin (30mg/kg - an inhibitor of intermediate selectivity among COXs); piroxicam (1mg/kg) and indomethacin (2mg/kg), specific selective inhibitors of COX-1 and nabumetone (5 and 15mg/kg) and meloxicam (0.4mg/kg) relative selective inhibitors against COX-2 were used per os. All the accomplished treatments decreased significantly the pain as evaluated by the writhing test. The mean wet weights of the endometriomas (g%) were as shown [Endo control: 0.595  0.085; Aspirin: 0.122  0.019; piroxicam: 0.766  0.35; indomethacin: 2.058  0.96 and for Nabumetone 5mg: 0.252  0.032; Nabumetone 15mg: 0.135  0.03 and meloxicam: 0.387  0.04]. As to fertility, the percentage of pregnant animals were as follows: Endo control, 40%; intact control, 100%; Sham operated, 100%; Indomethacin, Zero%; meloxicam, 60%; Aspirin, 60% and Nabumetone 5 and 15, 50 e 58% respectively. The treatments with Aspirin and Nabumetone had decreased the development of the endometriomas significantly as well as contributed to the relief of the pain and increasing fertility. These results suggest the role of COX-1 and -2 in the pathophysiology of endometriosis related pain, fertility and on its growth. NO synthase actvity assayed by 3H-labelled citrulline from labelled L-arginine. The nitric oxide synthase was expressed as pmol of citrulline/mg protein/min. The endometriomas expressed iNOS at the: 5th day: 1.94 + 0.5; 10th day: 2.46  0.2 and day 15: 1.17  0.3 as well as cNOS that decreased in a time-dependent way (5th day: 2.48  0.7; 10th day: 1.8  0.19; and day 15: 0.78  0.3). This decreasing activity of cNOS was probably found by the endometrial shedding that occurs normally in the course of this disease as well as by the fibrosis that surrounds the endometriomas and the increasing iNOS by the inflammatory peritoneal and tissue reaction that is frequently found in endometriosis. The use of L-NAME also decreased the wet weight of endometriomas as well as ameliorates the pain and fertility in a dose dependent fashion. Pentoxifylline (30mg/Kg/day) administered subcutaneously for 10 consecutive days during the established phase of endometriosis (days 5-14 post induction) was effective in decreasing the expression of nitric oxide synthase, both induced and constitutive. The results of the present study as those previously shown suggest the involvement of nitric oxide in the development of experimental endometriosis. TNF-alfa modulating drugs proved to reduce the mean weights of endometrial implants, obtained at day 15 of endometriosis induction with pentoxifylline (30 mg/Kg), thalidomide (5mg/Kg) and dexamethasone (0.2mg/Kg) treated rats (control: 0.595  0.085g%; pentoxifylline: 0.06  0.008g%; thalidomide: 0.206  0.049g% and dexamethasone: 0.145  0.02g%). The results of the present study suggest the involvement of TNF-alfa in the pathophysiology of experimental endometriosis. The peritoneal levels of TNF-alfa evaluated in intact rats showed 28.95  1.18ng of TNF-alfa/ml. The levels of TNF-alfa increased in the peritoneal fluid in a time dependent way after the peritoneal implant (endometriotic rat). These drugs also attenuated pain and increased fertility.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:01:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4250_1.pdf: 1667928 bytes, checksum: 460ab7d5aafb5bfa6e4047756c71507a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Durante a menstruação pode ocorrer a passagem, através das tubas uterinas, de material endometrial viável, com capacidade de implantação o que, conseqüentemente, originaria um quadro clínico denominado de endometriose. Estudos têm demonstrado que dentre os glicocorticóides, a dexametasona é capaz de inibir o crescimento de uma forma geral e seus efeitos podem ser observados nas funções reprodutivas, por bloquear várias respostas induzidas pelos estrogênios no útero de ratas. Portanto, a presente pesquisa teve por objetivo analisar histomorfometricamente os sítios de implantes endometriais sobre a região externa da musculatura da parede abdominal anterior de ratas tratadas com dexametasona (0,8 mg/Kg/dia). Para tanto, foram utilizadas 40 ratas albinas (Rattus norvegicus albinus), da linhagem Wistar com 90 dias de idade, pesando aproximadamente 150g, as quais foram submetidas à indução da endometriose (implante cirúrgico), através da técnica preconizada por Vernon e Wilson (1985) e divididas nos seguintes grupos: Grupo I - ratas induzidas a endometriose e avaliadas após 34 dias (controle I); Grupo II - ratas induzidas a endometriose e avaliadas após 47 dias (controle II); Grupo III - ratas induzidas a endometriose e após 21 dias do pós-operatório, os animais foram tratados com dexametasona por 13 dias e eutanasiados no dia seguinte ao término do tratamento; Grupo IV - ratas induzidas a endometriose e após 21 dias do pós-operatório, os animais foram tratados com dexametasona por 13 dias e eutanasiados após um período de 13 dias contados a partir do término do tratamento com dexametasona. Nossos resultados mostraram que a dexametasona administrada aos grupos III e IV foi capaz de promover redução do processo inflamatório em ratas com endometriose induzida e também do teor de colágeno estromal; além do que, propiciou considerável diminuição nas áreas ocupadas pelas glândulas

Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von Endometriose sowie den Einfluss einer vollständigen Endometriose-Resektion auf morphokinetische, mit dem Implantationserfolg korrelierende Aspekte der Embryonenqualität zu untersuchen. Für die zugrundeliegende retrospektive Studie wurden 258 im Rahmen von IVF- und/oder ICSI-Zyklen befruchtete und kultivierte Embryonen von 44 Patientinnen mit histologisch gesicherter Endometriose und 43 Patientinnen mit laparoskopisch ausgeschlossener Endometriose ausgewertet. Sowohl Endometriose als auch die vollständige Endometriose-Resektion wurden als Einflussfaktor der frühen Embryonalentwicklung untersucht. Hierfür wurde unter Anwendung des KIDScore\(^{TM}\) D3 und D5 Implantationsdaten-Algorithmus die Morphokinetik der jeweiligen Embryonen verglichen. Die Analyse ergab keine signifikanten Unterschiede bei den medianen KIDScores\(^{TM}\) D3 zwischen den drei Gruppen aus Patientinnen ohne Endometriose, Patientinnen mit vollständig resezierter Endometriose und Patientinnen ohne vollständige operative Entfernung ihrer Endometriose. Bei den KIDScores\(^{TM}\) D5 erreichten die Embryonen von Patientinnen mit Endometriose ohne vollständige Resektion einen Medianwert von 2,6 (auf einer Skala von 1 bis 9,9), während die Embryonen der Kontrollgruppe aus Patientinnen ohne Endometriose einen Wert von 6,8 erreichten (p = 0,003). Der Medianwert für Embryonen von Endometriose-Patientinnen mit vollständiger chirurgischer Entfernung ihrer Endometriose betrug 7,2, was einen signifikanten Anstieg im Vergleich zu Embryonen von Patientinnen ohne vollständige Resektion darstellt (p = 0,002). Die Umrechnung in die Effektstärke d (Cohens d) ergab einen mittleren Effekt (d = 0,639) für „keine Endometriose“ versus „Endometriose ohne Resektion“ sowie einen großen Effekt (d = 0,93) für „Endometriose-Komplettresektion“ versus „Endometriose ohne Resektion“. In einer Fallserie aus vier Patientinnen, die sich sowohl vor als auch nach vollständiger Resektion ihrer Endometriose IVF-/ICSI-Zyklen unterzogen hatten, zeigten drei von vier Patientinnen eine deutliche Verbesserung der KIDScores\(^{TM}\) nach vollständiger Resektion. Die Schwangerschafts- und Abortraten zwischen Frauen mit und ohne Endometriose(resektion) wichen nicht signifikant voneinander ab. Zusammenfassend scheint die vollständige Resektion der Endometriose die ansonsten tendenziell verminderte Embryonenqualität von Patientinnen, die sich einer künstlichen Befruchtung unterziehen, zu verbessern. Die Daten sprechen daher dafür, Patientinnen mit Endometriose vor IVF oder ICSI zu einem chirurgischen Eingriff zu raten. / The objective of this work was to investigate the effect of endometriosis and its complete resection on embryo quality as assessed by morphokinetic parameters predictive of implantation success. For the underlying retrospective study, 258 embryos fertilized and cultured during IVF and/or ICSI cycles from 44 patients with histologically confirmed endometriosis and 43 patients with laparoscopically excluded endometriosis were evaluated. Endometriosis and complete resection of endometriosis were analyzed as factors influencing early embryonic development. For this purpose, morphokinetic parameters of the respective embryos were compared using the KIDScore\(^{TM}\) D3 and D5 implantation data algorithm. The analysis showed no significant differences in median KIDScores\(^{TM}\) D3 between the three groups of patients without endometriosis, patients with completely resected endometriosis and patients without full surgical removal of endometriosis. For KIDScoresTM D5, embryos from patients with endometriosis without complete resection achieved a median score of 2.6 (on a scale from 1 to 9.9), whereas control group embryos from patients without endometriosis achieved a score of 6.8 (p = 0.003). The median score for embryos from endometriosis patients with complete surgical removal of endometriosis was 7.2, representing a significant increase compared to embryos from patients without complete resection (p = 0.002). Conversion to effect size d (Cohen's d) showed a medium effect (d = 0.639) for "no endometriosis" versus "endometriosis without resection" and a large effect (d = 0.93) for "endometriosis complete resection" versus "endometriosis without resection". In a case series of four patients who underwent IVF/ICSI cycles before and after complete resection, three out of four patients showed a significant improvement in KIDScores\(^{TM}\) after surgery. Pregnancy and miscarriage rates between women with and without endometriosis (resection) did not differ significantly. In conclusion, complete resection of endometriosis appears to improve the otherwise presumably impaired embryo quality in patients undergoing assisted reproduction. The data therefore support recommending surgery prior to IVF or ICSI to patients with endometriosis-associated infertility.

Submitted by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-09-29T15:58:03Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO RAPHAELA PAULO DOS SANTOS.pdf: 1582818 bytes, checksum: 4215a83eff291ff2840c11ace4e2d890 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Lúcia Torres (bfmhuap@gmail.com) on 2017-09-29T15:58:14Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO RAPHAELA PAULO DOS SANTOS.pdf: 1582818 bytes, checksum: 4215a83eff291ff2840c11ace4e2d890 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-29T15:58:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) DISSERTAÇÃO RAPHAELA PAULO DOS SANTOS.pdf: 1582818 bytes, checksum: 4215a83eff291ff2840c11ace4e2d890 (MD5) Previous issue date: 2013 / Universidade Federal Fluminense. Hospital Universitário Antonio Pedro. Centro de Ciências Médicas / A endometriose é definida pela presença de tecido endometrial (glândula e/ou estroma) fora da cavidade uterina, a patologia afeta 10-15% das mulheres em idade reprodutiva, além disso, os sintomas álgicos da doença implicam em impactos econômicos e sociais. A doença apresenta diagnóstico tardio e sua etiologia ainda não foi completamente elucidada, porém, sabe-se que a endometriose possui caráter poligênico e multifatorial. O objetivo do estudo foi avaliar se os polimorfismos no gene HSD17β1 (rs605059), envolvido na síntese de estrogênio, e nos genes MMP2 (rs243865) e MMP9 (rs17576), que atuam no remodelamento da matriz extracelular, estão associados com a endometriose quanto ao risco e o grau de severidade da doença. O estudo do tipo caso-controle foi composto por 231 mulheres, sendo 97 casos e 134 controles. Todas as pacientes do grupo caso possuíam diagnóstico histopatológico para a endometriose. O DNA genômico foi extraído a partir de saliva, e o polimorfismo no gene HSD17β1 foi detectado pela técnica de PCR- Nested seguido de digestão do produto de PCR pela enzima BstUI, os genes MMP2 e MMP9 foram genotipados pela técnica de PCR em Tempo Real. Não foi encontrada diferença estatisticamente significante entre as distribuições genotípicas e alélicas dos genes analisados entre os grupos estudados (p>0,05). Do mesmo modo não foi observada diferença significativa na frequência dos genótipos e alelos entre os diferentes estágios da doença (p>0,05). Os resultados do presente estudo sugerem que os polimorfismos nos genes HSD17β1 (rs605059), MMP2 (rs243865) e MMP9 (rs17576), não estão associado com a endometriose em pacientes brasileiras, mesmo quando avaliado as relações entre graus de severidade variados / Endometriosis is defined by the presence of endometrial tissue (glands and / or stroma) outside the uterine cavity, this condition affects 10-15% of women of reproductive age, in addition, the pain symptoms of the disease involves economic and social impacts. The disease presents late diagnosis and its etiology has not been fully elucidated, but it is known that endometriosis has multifactorial and polygenic character. The aim of the study was to assess whether the polymorphisms in the HSD17β1 (rs605059), involved in estrogen synthesis, and MMP2 genes (rs243865) and MMP9 (rs17576), which act in extracellular matrix remodeling are associated with endometriosis as the risk and severity of the disease. The case-control study consisted of 231 women, with 97 cases and 134 controls. All patients in the case group had histopathological diagnosis for endometriosis. Genomic DNA was extracted from saliva, and HSD17β1 gene polymorphism was detected by Nested-PCR followed by digestion of the PCR product by the enzyme BstUI, MMP2 and MMP9 genes were genotyped by Real Time-PCR. There was no statistically significant difference between the genotypic and allelic distributions of genes analyzed between groups (p> .05). Similarly there was no significant difference in the frequency of genotypes and alleles between different stages of the disease (p> .05). The results of this study suggest that polymorphisms in genes HSD17β1 (rs605059), MMP2 (rs243865) and MMP9 (rs17576), are not associated with endometriosis in Brazilian patients, even when the relations between different degrees of severity were evaluated

Comparar a qualidade da imagem entre a ultrassonografia transvaginal sem preparo intestinal e após preparo intestinal nas pacientes com suspeita de endometriose infiltrativa profunda do compartimento posterior e avaliar do grau de desconforto das pacientes em relação ao preparo intestinal. Estudo transversal com dados coletados prospectivamente, incluindo 39 pacientes com suspeita clínica de endometriose do compartimento posterior do ambulatório de Endometriose do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), no Rio de Janeiro. As pacientes foram submetidas à ultrassonografia transvaginal (USTVG) sem preparo intestinal prévio, seguido de nova USTVG uma hora após realização do enema retal. Os vídeos dos exames gravados foram editados, com ênfase na avaliação do compartimento posterior, com interesse na identificação do nódulo retrocervical e do retossigmóide. Foram graduados conforme a qualidade da imagem pelo examinador e por um radiologista (ambos mascarados), que marcaram uma nota de 0 a 10, usando a escala analógica visual. Restaram apenas 26 pacientes. Em relação ao desconforto devido a realização do enema retal, todas pacientes (100%) relataram apenas um desconforto discreto. Conforme a opção escolhida pelos avaliadores em relação ao melhor método, eles concordaram em 13 (50%) pacientes que a ultrassonografia transvaginal com preparo retal é melhor. Foi usado o teste não-paramétrico de Wilcoxon para amostras dependentes. O p-valor obtido foi de 0.042, considerado significativo (abaixo de 0.05). Isto significa que a realização do enema retal antes da realização da ultrassonografia transvaginal proporcionou uma qualidade melhor na avaliação dos nódulos. A diferença entre as avaliações com e sem preparo retal é maior nos nódulos menores que 2cm, porque encontramos a diferença de 1,1 entre os valores das medianas dos dois tipos de exames. Nos nódulos maiores que 2cm, a diferença encontrada foi de apenas 0,65. A realização do enema retal previamente à realização da ultrassonografia transvaginal no diagnóstico do nódulo endometriótico mostra uma melhora discretamente significativa na qualidade da imagem, comparativamente a não realização de preparo intestinal prévio. Somente nos casos onde o nódulo era menor que 2 cm, foram encontrados valores estatisticamente significativos com o preparo retal. O enema retal causa discreto desconforto, porém isto não parece ser um fator limitante na realização da ultrassonografia com preparo intestinal. / To compare image quality between the transvaginal ultrasound without bowel preparation and after bowel preparation in patients with suspected deep infiltrating endometriosis of the posterior compartment and evaluate the degree of discomfort of patients in relation to bowel preparation. Cross sectional data collected prospectively, including 39 patients with clinical suspicion of endometriosis of the posterior compartment of the endometriosis clinic of the Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) State University of Rio de Janeiro (UERJ), in Rio de Janeiro . The patients underwent transvaginal sonography (USTVG) without prior bowel preparation, followed by new USTVG one hour after completion of the rectal enema. The recorded videos of the tests were published, with emphasis on evaluation of the posterior compartment, with interest in the identification of the nodule retrocervical and rectosigmoid. Were graded according to the quality of the image by the examiner and by a radiologist (both masked), which marked a score from 0 to 10, using the visual analog scale. That left only 26 patients. Regarding the realization of discomfort due to rectal enema, all patients (100%) reported only mild discomfort. Depending on the option chosen by the evaluators regarding the best method, they agreed in 13 (50%) patients with transvaginal ultrasound rectal preparation is better. We used the nonparametric Wilcoxon test for dependent samples. The p-value obtained was 0042 and considered significant (less than 0.05). This means that the completion of rectal enema prior to the transvaginal ultrasound provided a better quality in the evaluation of nodules. The difference between evaluations with and without rectal preparation is higher in nodules smaller than 2 cm, because we found a difference of 1.1 between the median values of the two types of tests. In nodules larger than 2cm, the difference was only 0.65. The performance of the rectal enema prior to the performance of transvaginal sonography in the diagnosis of endometriotic nodule shows a slightly significant improvement in image quality, compared to non-completion of bowel preparation prior. Only in cases where the lump was less than 2 cm were found statistically significant values with rectal preparation. The rectal enema cause mild discomfort, but this does not seem to be a limiting factor in the performance of ultrasound with bowel preparation

Comparar a qualidade da imagem entre a ultrassonografia transvaginal sem preparo intestinal e após preparo intestinal nas pacientes com suspeita de endometriose infiltrativa profunda do compartimento posterior e avaliar do grau de desconforto das pacientes em relação ao preparo intestinal. Estudo transversal com dados coletados prospectivamente, incluindo 39 pacientes com suspeita clínica de endometriose do compartimento posterior do ambulatório de Endometriose do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), no Rio de Janeiro. As pacientes foram submetidas à ultrassonografia transvaginal (USTVG) sem preparo intestinal prévio, seguido de nova USTVG uma hora após realização do enema retal. Os vídeos dos exames gravados foram editados, com ênfase na avaliação do compartimento posterior, com interesse na identificação do nódulo retrocervical e do retossigmóide. Foram graduados conforme a qualidade da imagem pelo examinador e por um radiologista (ambos mascarados), que marcaram uma nota de 0 a 10, usando a escala analógica visual. Restaram apenas 26 pacientes. Em relação ao desconforto devido a realização do enema retal, todas pacientes (100%) relataram apenas um desconforto discreto. Conforme a opção escolhida pelos avaliadores em relação ao melhor método, eles concordaram em 13 (50%) pacientes que a ultrassonografia transvaginal com preparo retal é melhor. Foi usado o teste não-paramétrico de Wilcoxon para amostras dependentes. O p-valor obtido foi de 0.042, considerado significativo (abaixo de 0.05). Isto significa que a realização do enema retal antes da realização da ultrassonografia transvaginal proporcionou uma qualidade melhor na avaliação dos nódulos. A diferença entre as avaliações com e sem preparo retal é maior nos nódulos menores que 2cm, porque encontramos a diferença de 1,1 entre os valores das medianas dos dois tipos de exames. Nos nódulos maiores que 2cm, a diferença encontrada foi de apenas 0,65. A realização do enema retal previamente à realização da ultrassonografia transvaginal no diagnóstico do nódulo endometriótico mostra uma melhora discretamente significativa na qualidade da imagem, comparativamente a não realização de preparo intestinal prévio. Somente nos casos onde o nódulo era menor que 2 cm, foram encontrados valores estatisticamente significativos com o preparo retal. O enema retal causa discreto desconforto, porém isto não parece ser um fator limitante na realização da ultrassonografia com preparo intestinal. / To compare image quality between the transvaginal ultrasound without bowel preparation and after bowel preparation in patients with suspected deep infiltrating endometriosis of the posterior compartment and evaluate the degree of discomfort of patients in relation to bowel preparation. Cross sectional data collected prospectively, including 39 patients with clinical suspicion of endometriosis of the posterior compartment of the endometriosis clinic of the Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) State University of Rio de Janeiro (UERJ), in Rio de Janeiro . The patients underwent transvaginal sonography (USTVG) without prior bowel preparation, followed by new USTVG one hour after completion of the rectal enema. The recorded videos of the tests were published, with emphasis on evaluation of the posterior compartment, with interest in the identification of the nodule retrocervical and rectosigmoid. Were graded according to the quality of the image by the examiner and by a radiologist (both masked), which marked a score from 0 to 10, using the visual analog scale. That left only 26 patients. Regarding the realization of discomfort due to rectal enema, all patients (100%) reported only mild discomfort. Depending on the option chosen by the evaluators regarding the best method, they agreed in 13 (50%) patients with transvaginal ultrasound rectal preparation is better. We used the nonparametric Wilcoxon test for dependent samples. The p-value obtained was 0042 and considered significant (less than 0.05). This means that the completion of rectal enema prior to the transvaginal ultrasound provided a better quality in the evaluation of nodules. The difference between evaluations with and without rectal preparation is higher in nodules smaller than 2 cm, because we found a difference of 1.1 between the median values of the two types of tests. In nodules larger than 2cm, the difference was only 0.65. The performance of the rectal enema prior to the performance of transvaginal sonography in the diagnosis of endometriotic nodule shows a slightly significant improvement in image quality, compared to non-completion of bowel preparation prior. Only in cases where the lump was less than 2 cm were found statistically significant values with rectal preparation. The rectal enema cause mild discomfort, but this does not seem to be a limiting factor in the performance of ultrasound with bowel preparation

Introdução: A avaliação da reserva ovariana em reprodução assistida (RA) busca identificar mulheres em que a exaustão folicular determine as dificuldades reprodutivas. Além da idade, a presença de causas outras de subfertilidade, como a endometriose (EDT), implica interferências negativas potenciais sobre a resposta ovariana. Objetivo: Avaliar a reserva folicular ovariana de mulheres subférteis portadoras de endometriose e determinar o melhor preditor de má resposta em RA. Métodos: Foram analisados 87 ciclos de RA em mulheres com idade inferior a 40 anos, ciclos menstruais regulares, sem patologias endócrinas e com ambos os ovários, sendo 30 ciclos em portadoras de EDT (casos) e 57 ciclos em mulheres subférteis por fator masculino exclusivo (controles). A reserva ovariana foi inferida pelas dosagens basais dos hormônios anti-mülleriano (AMH) e folículo estimulante (FSH), a contagem de folículos antrais pequenos (CFA) e a medida do volume ovariano médio (VOM). Curvas Receiver Operating Characteristic (ROC AUC) foram traçadas para avaliação da capacidade discriminatória de cada teste em identificar má resposta. Resultados: Pacientes com EDT apresentaram FSH basal significativamente maior em relação aos controles (9,13 ± 5,09 mUI/mL vs. 6,28 ± 2,45 mUI/mL; p < 0,05), sem diferenças para AMH, CFA e VOM. O número total de oócitos aspirados foi menor na EDT em relação aos controles (5,33 ± 3,43 vs. 8,28 ± 5,8; p < 0,05) e correlacionou-se significativamente com o AMH em ambos os grupos (EDT: r = 0,61; Controles: r = 0,58; p<0,0001). O FSH basal apresentou correlação significativa com o total de oócitos aspirados apenas na EDT (r = -0,48; p<0,01); também na EDT, o AMH basal foi o marcador individual com melhor potencial discriminatório para má resposta (AUC = 0,875), seguido de FSH basal (AUC = 0,682) e VOM (AUC = 0,665), enquanto no grupo controle, o AMH foi o melhor marcador (AUC = 0,8372), seguido do VOM (AUC = 0,709) e da CFA (AUC = 0,686). Conclusões: O FSH basal está significativamente maior nas pacientes subférteis com EDT e correlaciona-se com a resposta em RA apenas nas portadoras da doença. Já o AMH basal, é o marcador com o melhor potencial discriminatório de má resposta, independentemente da presença da endometriose. CFA e VOM não se apresentaram como bons preditores de má resposta. Sendo assim, a associação entre endometriose e subfertilidade deve estar vinculada a alterações do crescimento/desenvolvimento do folículo ovariano e não a prejuízos sobre a reserva folicular gonadal propriamente dita. / Introduction: Ovarian reserve evaluation in assisted reproduction (AR) aims to identify women in whom follicular exhaustion determines reproductive difficulties. More than age, the presence of other subfertility factors, such as endometriosis (EDT), implies potential negative interference on ovarian response. Objective: To evaluate follicular ovarian reserve in subfertile patients with endometriosis and determine the best predictor of poor response in AR. Methods: We evaluated 87 AR cycles of women presenting with less than 40 years of age, regular menses, no endocrine diseases and with both ovaries, divided in 30 EDT cycles (cases) and 57 cycles in women with subfertility associated to male factor (controls). Ovarian reserve was determined based on basal levels of anti-müllerian hormone (AMH) and follicle- stimulating hormone (FSH), small antral follicle count (AFC) and medium ovarian volume (MOV). Receiver Operating Characteristic curves (ROC AUC) were obtained for evaluation of discriminatory capacity of each test in identifying poor response. Results: EDT patients presented significantly higher basal FSH levels when compared to controls (9,13 ± 5,09 mUI/mL vs. 6,28 ± 2,45 mUI/mL; p < 0,05) and there were no differences in AMH, AFC and MOV between groups. The total number of oocytes retrieved was lower in endometriosis when compared to controls (5,33 ± 3,43 vs. 8,28 ± 5,8; p < 0,05) and significantly correlated with AMH in both groups (EDT: r = 0,61; Control: r = 0,58; p<0,0001). Basal FSH presented significant correlation with the number of oocytes retrieved only among EDT patients (r = - 0,48; p<0,01); in EDT patients, either, basal AMH was the individual marker with the best discriminatory potential for poor responders identification (AUC = 0,875), followed by basal FSH (AUC = 0,682) and MOV (AUC = 0,665), whereas among controls, AMH was the best marker (AUC = 0,8372), followed by MOV (AUC = 0,709) and AFC (AUC = 0,686). Conclusions: Basal FSH is significantly higher in subfertile patients with endometriosis and correlates with ovarian response in AR among these patients. Basal AMH, by the way, is the individual marker with the best discriminatory potential in determining poor response, which is not dependent on endometriosis presence. AFC and MOV did not presented as good predictors of poor response. The association between endometriosis and subfertility, therefore, may be linked to prejudice to growth/development of the ovarian follicle, but not to damage to the real ovarian follicular reserve.

p. 1-78 / Submitted by Antonio Geraldo Couto Barreto (ppgms@ufba.br) on 2013-10-02T18:05:28Z No. of bitstreams: 1 Hugo Maia.pdf: 4715178 bytes, checksum: 067aa12a42b4bcfc56dd4ac8e4173ab8 (MD5) / Approved for entry into archive by Rodrigo Meirelles(rodrigomei@ufba.br) on 2013-10-02T22:07:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Hugo Maia.pdf: 4715178 bytes, checksum: 067aa12a42b4bcfc56dd4ac8e4173ab8 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-02T22:07:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Hugo Maia.pdf: 4715178 bytes, checksum: 067aa12a42b4bcfc56dd4ac8e4173ab8 (MD5) Previous issue date: 2013 / A expressão de aromatase no endométrio eutópico é desencadeada pela constante exposição a mediadores inflamatórios, que são produzidos durante o período menstrual e proliferativo do ciclo menstrual. A presença de aromatase nas células endometriais é um dos fatores desencadeantes de endometriose na cavidade peritonial, miomas submucosos e intra-murais, pólipos endometriais e adenomiose. Diante disso, esta tese tem como objetivo investigar os efeitos da expressão de aromatase no endométrio, compreendendo a ação desta e como se evitar o desenvolvimento das patologias endometriais. Para isso, foram analisados resultados de biopsias de pacientes submetidas à histerectomia e laparoscopia, no período de janeiro de 2007 a março de 2009 de dois centros de tratamento da cidade de Salvador- Bahia, as quais apresentavam algumas das patologias citadas, seguindo os critérios da American Sciety of Reproductive Medicine. Por fim concluiu-se que a diminuição da expressão de aromatase induzida por progestínicos foi acompanhada por uma redução na expressão de enzimas como ciclooxigenase-2 (Cox-2) ou de fatores angiogênicos como VEGF no endométrio. A inflamação no endométrio também foi reduzida pela progesterona ou por progestínicos e este mecanismo envolveu a inibição da ativação do NF-kappa B. Estes achados sustentam a hipótese do papel que teriam os progestínicos como agentes anti-aromatase e anti-inflamatórios no manejo atual da endometriose e de outras patologias ginecológicas. E que o uso contínuo de contraceptivos orais combinados contendo gestodeno ou o uso de sistemas intra-uterinos liberadores de levonorgetsrel são efetivos na prevenção tanto da recorrência de endometriose, quanto da menorragia associada a miomas. / Salvador

A endometriose caracteriza-se pela presença de tecido endometriótico – glândulas e estroma – fora da cavidade uterina. A doença acomete superfícies peritoniais da pélvis, ovários e septo rectovaginal, sendo mais comum a endometriose pélvica. Embora os dados sobre a prevalência exata de endometriose sejam incertos, as evidências indicam uma prevalência em torno de 5 a 10% das mulheres em idade reprodutiva. Dor, dismenorréia, dispareunia e infertilidade são sintomas freqüentes da doença. Além de apresentar dependência aos hormônios sexuais, a endometriose está associada a um conjunto de desordens de diferentes etiologias, sendo considerada uma doença multifatorial de caráter genético e imune. Neste sentido, a carência de respostas imunológicas adequadas, aliada a um provável desequilíbrio entre os processos de proliferação e apoptose celular, pode ter um papel importante na instalação e manutenção das lesões endometrióticas. O objetivo deste trabalho foi caracterizar a expressão de genes relacionados aos processos de proliferação e diferenciação celular em implantes endometrióticos e endométrio eutópico de mulheres inférteis sem e com endometriose, através da análise semiquantitativa por RT-PCR. Foram estudadas 34 pacientes consultando por infertilidade e submetidas à laparoscopia diagnóstica. Quinze pacientes (31,7 ± 1,5 anos) apresentavam endometriose e 19 (32,9 ± 0,9 anos) foram consideradas controles inférteis sem endometriose. Os dois grupos apresentaram IMC e SHBG similares. As biópsias de endométrio foram realizadas, em fase folicular, nas pacientes do grupo controle (C) e nas pacientes com endometriose (endométrio eutópico (EUT) e ectópico (ECT)). A presença do mRNA para os receptores de estrogênio e progesterona detectada nos 3 grupos estudados, sustenta a existência de sensibilidade tecidual local aos hormônios sexuais. Nas condições experimentais do presente estudo não foi observada diferença estatística na expressão gênica de bcl2 entre os grupos. A expressão do gene do ER endometrial também foi similar entre os grupos controle, eutópico e ectópico. Contudo, o endométrio ectópico apresentou níveis de mRNA mais elevados para PR-A (0,84  0,02 UA) em relação aos grupos controle e eutópico (0,60  0,04 UA e 0,63  0,04 UA; p < 0,05). A expressão gênica do PR-B não foi estatisticamente diferente entre os grupos do presente trabalho. Porém, houve forte correlação negativa entre a expressão dos genes bcl2 e PR-B nas amostras de endométrio sem e com endometriose (r = - 0,795 e p = 0,018), sugerindo que um papel anti-proliferativo do PR-B possa ser operativo neste modelo de estudo. / Endometriosis is characterized as the presence of endometrial glands and stroma outside of the uterine cavity. The disorder attacks the surfaces on the pelvic peritoneum, ovaries and rectovaginal septum, been commonly the pelvic endometriosis. Although the exact prevalence remains uncertain, 5 to 10% of women of reproductive age are estimated to have endometriosis. Pain, dysmenorrhea, dyspareunia and infertility are frequent symptoms of the disorder. Endometriosis is a hormonal-dependent disease and has been considered as a multifactorial disorder with genetic and immune characteristics. Thus, changes on immunologic responses associated to a potential disequilibrium between proliferative and apoptotic process, seems to play a main role in the development and maintenance of the endometriotic lesions. The aim of this study was to characterize the expression of genes related to cellular proliferation and differentiation in endometriotic lesions and eutopic endometrium from infertile women with and without endometriosis by RT-PCR semiquantitative analysis. Thirty four patients consulting for infertility and submitted to diagnostic laparoscopy were studied. Fifteen patients (31.7 ± 1.5 years old) presented endometriosis and 19 (32.9 ± 0.9 years old) were considered as control, free from the disease. Both groups presented similar BMI and SHBG. Endometrial biopsies were collected during the follicular phase, from patients of the control group (C) and those from the endometriosis group (eutopic (EUT) and ectopic (ECT) endometrium). Estrogen and progesterone receptor gene expression was detected in the 3 groups, supporting the existence of a local sensitivity to sexual hormones. No statistical differences were observed in bcl2 gene expression between the groups. The gene expression of ERα was also similar among control, eutopic and ectopic groups. In turn, ectopic endometrium showed higher PR-A gene expression (0.84 ± 0.02 AU) than control and eutopic groups (0.60 ± 0.04 AU e 0.63 ± 0.04 AU; p < 0.05). The PR-B gene expression did not differ among the groups. However, a strong and significant negative correlation between bcl2 and PR-B levels was demonstrated in the endometrial samples from patients presenting or not endometriosis (r = - 0.795 and p = 0.018), suggesting that an anti-proliferative role of PR-B could be operating trough this model of study.