Only 200 years ago, virtually nothing was known about the biological workings of the mind. Today, there is a deep (though far from complete) understanding of the cellular and molecular mechanisms underlying the encoding of memory, arguably the most fundamental aspect of a cognitive being. In this thesis, I describe experiments that help complete this understanding and identify the very first molecules underlying curiosity. By using an inducible rtTA2-M2 double transgenic system to selectively overexpress the calcium sensor Ncs1 in the adult murine dentate gyrus, I created an animal with facilitated long-term potentiation, enhanced rapid acquisition of spatial memory and greater curiosity. These phenotypes are reversed by direct infusion of a small membrane-permeant interfering peptide designed to block complex formation between NCS-1 and Dopamine type-2 receptors (D2 receptors). Pharmacological antagonism of D2 receptors also attenuates plasticity in wild-type mice and direct antagonism of D2 receptors in the dentate of cannulized wild-type mice prevents spatial memory formation. Conversely, application of a dominant negative NCS-1 peptide reduces synaptic transmission in the dentate gyrus and impairs spatial fear learning. Far less understood than the mechanisms governing learning and memory, are the mechanisms used by the brain to generate curiosity. Strikingly, Ncs1 overexpressing mice also demonstrate increased exploratory behaviours in a variety of novel, non-fearful environments. But they do not explore novel fearful environments any more than their littermate controls. I argue that the specificity of this phenotype represents an effect on curiosity, thereby identifying NCS-1 and D2 receptors as the first known regulators of this primordial mental state. I propose that the generation of curiosity is a fundamental feature of the nervous system and is upstream of learning and cognition. As such, molecular cascades involved in curiosity likely also play roles in mental illnesses. To investigate this theory, I generated an NCS-1 point mutant mouse line. NCS-1P144S/P144S mice show endophenotypes of schizophrenia and depression, supporting the link between curiosity and mental illness. I integrate my findings with the current literature and propose a means to investigate the role of NCS-1 in humans with mental illnesses.

L’interférence résulte du coût attentionnel provoqué par l’activation simultanée de deux processus cognitifs. Ce phénomène est mesuré par le test de Stroop Couleur qui met en jeu une situation de conflit entre deux dimensions en compétition d’un même stimulus. Les aspects émotionnels de l’interférence sont explorés par le test de Stroop Emotionnel qui évalue le coût attentionnel généré par le traitement de stimuli de valence émotionnelle forte en référence à des stimuli neutres. Une augmentation de l’interférence aux tests de Stroop pourrait être une des caractéristiques des troubles schizophréniques et bipolaires où s’observent un déficit d’inhibition et une dérégulation des émotions, anomalies qui sont particulièrement prononcées au cours des phases aiguës. L’exploration comparative de l’interférence permettrait de mieux différencier ou bien de rapprocher ces pathologies dont la distinction nosographique est discutée. Les objectifs de notre travail étaient : (i) comparer l’interférence dans ses aspects cognitifs et émotionnels dans les troubles schizophréniques et bipolaires, (ii) rechercher les corrélats cliniques de l’interférence aux tests de Stroop et (iii) identifier si l’interférence constitue un facteur de vulnérabilité aux troubles en la mesurant chez des apparentés de premier degré.Méthode : Les performances de patients souffrant de schizophrénie paranoïde (N=30) en phase productive et de manie bipolaire (N=30) ont été comparées à l’aide d’un test de Stroop Couleur et d’un test de Stroop Emotionnel. Les patients souffrant de trouble schizo-affectif étaient exclus. Des apparentés de premier degré non atteints de patients schizophrènes (N=30) et bipolaires (N=30) ont ensuite été comparés à chacun des tests. Des groupes de sujets témoins dépourvus de maladie psychiatrique ont été constitués. Une version carte du test de Stroop Emotionnel en langue française adaptée aux troubles schizophréniques et bipolaires a été spécifiquement élaborée pour inclure des mots paranoïdes (i.e. faisant référence aux idées de persécution), dépressifs, maniaques et neutres, appariés pour la longueur, la familiarité et la fréquence lexicale. Résultats : En phase aiguë, l’interférence cognitive et émotionnelle des patients schizophrènes et maniaques était supérieure à celle des témoins dans toutes les conditions. Au Stroop Couleur, l’effet d’interférence était comparable entre les patients schizophrènes et maniaques et n’était pas corrélé à l’intensité de la symptomatologie. Au Stroop Emotionnel, l’effet d’interférence dans les groupes cliniques était d’autant plus important que la valence émotionnelle faisait référence à la psychopathologie du trouble : les résultats ont montré un biais envers les mots paranoïdes chez les patients schizophrènes et un biais envers les mots maniaques comme dépressifs chez les maniaques. Si, dans le groupe de patients schizophrènes, l’amplitude de l’interférence paranoïde était corrélée à l’intensité des symptômes positifs, aucune corrélation n’a été observée entre les biais émotionnels et la symptomatologie dans le groupe des patients maniaques. Les performances des apparentés de premier degré des patients schizophrènes étaient inférieures à celles des témoins au Stroop Couleur, tandis que les apparentés de premier degré des patients maniaques montraient un biais envers les stimuli dépressifs.Conclusion : L’augmentation de l’interférence au test de Stroop Couleur pourrait être un marqueur de vulnérabilité commun aux troubles schizophréniques et bipolaires dont l’expression varie quantitativement avec l’expression phénotypique et la phase de la maladie. Cette anomalie pourrait se manifester de manière plus prononcée dans les troubles schizophréniques que bipolaires. Aucun corrélat clinique spécifique n’a été identifié. L’exploration des substrats cérébraux de l’effet d’interférence a permis d’identifier dans les deux pathologies un dysfonctionnement du cortex cingulaire antérieur (CCA), structure centrale dans la régulation de l’attention. En outre, une implication plus spécifique du cortex préfrontal v / Entral a été montrée dans le trouble bipolaire, témoignant des troubles de la régulation motivationnelle et affective présents dans cette pathologie. Au test de Stroop Emotionnel, les patients souffrant de schizophrénie et de trouble bipolaire présentent un biais envers les informations relatives à la psychopathologie spécifique de leur trouble. Dans la schizophrénie, le biais envers les informations relatives aux thèmes paranoïdes pourrait être impliqué dans le maintien ou le développement des symptômes productifs ; ce phénomène serait principalement déterminé par des facteurs d’état. Dans le trouble bipolaire, l’interférence émotionnelle pourrait traduire l’impact de l’hyperréactivité émotionnelle sur les processus d’inhibition cognitive ; de nombreux arguments suggèrent que l’interférence émotionnelle constitue un marqueur de vulnérabilité à cette pathologie. / Interference results from the attentional cost caused by the simultaneous activation of two cognitive processes. This phenomenon is measured by the Stroop Colour-Word Test that involves a situation of conflict between two dimensions in competition within the same stimulus. The emotional aspects of interference are explored by the Emotional Stroop Test, which assesses the attentional cost stemming from the processing of emotionally-valenced stimuli in reference to neutral ones. Increased Stroop interference could characterize both schizophrenic and bipolar disorders that share inhibitory deficit and emotional dysregulation, especially during acute phases. The comparative measure of interference would help to better understand the differences between these disorders whose nosographic distinction is discussed. Our objectives were: (i) to compare cognitive and emotional interference between schizophrenic and bipolar disorders, (ii) to seek the clinical correlates of interference and (iii) to identify whether interference is a marker of vulnerability to both disorders by measuring it among unaffected first degree relatives. Methods: Patients suffering from paranoid schizophrenia, acute phase (N=30) and bipolar disorder, manic phase (N=30) were compared while performing a Stroop Colour-Word Test and an Emotional Stroop Test. Patients with schizo-affective disorder were excluded. Unaffected first-degree relatives of schizophrenic (N = 30) and bipolar patients (N = 30) were then compared to each of these tests. Healthy subjects served as controls in both experiment. A French version of the Emotional Stroop Test adapted to schizophrenic and bipolar disorders was previously constructed; it included paranoid (i.e. referring to persecutory delusions), depressive, manic and neutral words matched for length, familiarity and lexical frequency.Results: Schizophrenic and manic patients showed greater cognitive and emotional interference than controls in each condition. There were no significant differences between schizophrenic and manic patients at the Stroop Colour-Word Test and their performances were not correlated with symptoms. At the Emotional Stroop Test, the interference effect in the clinical groups was greater when the emotional valence of the stimuli was related to the specific psychopathology: schizophrenic patients showed a bias towards paranoid words while manic patients showed a bias towards both depressive and manic words. In the schizophrenic group, paranoid interference was correlated with positive symptoms whereas no correlation was found between emotional bias and symptomatology in the manic group. First-degree relatives of schizophrenic patients performed poorly than controls on the Stroop Colour-Word Test while first-degree relatives of bipolar patients showed an emotional bias towards depressive stimuli. Conclusions: Our results suggest that increased Stroop Colour-Word interference is an endophenotype common to schizophrenic and bipolar disorders whose expression quantitatively varies with the phenotypic expression and the clinical phase. No clinical correlate to the interference effect has been identified yet in none of these disorders. However, this abnormality might be more pronounced and associated with schizophrenic disorders. Neuroimaging studies identified cerebral correlates of abnormal interference that were common to schizophrenic and bipolar disorders like the Anterior Cingulate Cortex. A more specific involvement of the ventral prefrontal cortex has been shown in bipolar disorder; this abnormality might be related to the motivational and emotional dysregulation. In schizophrenia, a bias towards paranoid stimuli could be a mechanism involved in the maintenance or the development of the productive symptoms; this phenomenon might be primarily determined by state factors. In bipolar disorder, we suggest that emotional interference represents the impact of emotional hyperreactivity on cognitive inhibition and a marker of vulnerability.

Einleitung: Tiermodelle spielen für die Aufklärung pathophysiologischer Mechanismen und die Entwicklung erfolgsversprechender Therapieoptionen zentralnervöser Bewegungsstörungen eine unverzichtbare Rolle. Die Identifizierung von Gendefekten für die Parkinson-Krankheit und Dystonien ermöglichte die Generierung von Tiermodellen mit einer hohen „construct validity“. Weibliche transgene Thy1-aSyn Mäuse sowie DYT1 Knock-in (KI) Mäuse zeigen jedoch keine motorischen Störungen. In der vorliegenden Arbeit sollten zur Aufdeckung sensomotorischer Beeinträchtigungen, die bei Parkinson- und Dystoniepatienten beobachtet werden, detaillierte Untersuchungen des Verhaltens an diesen beiden Mausmodellen durchgeführt werden. Zielstellung: Zunächst sollte ein sensitiver Verhaltenstest konstruiert und entwickelt werden, bei dem sich ändernde sensorische Stimuli während der Ausübung der motorischen Aufgabe impliziert werden. Bei der Etablierung dieses sogenannten „adaptiven rotierenden Balkentests“ (ARB-Test) sollte auch der Einfluss des genetischen Hintergrunds bei Wildtyp-Mäusen evaluiert werden. Daraufhin sollte überprüft werden, ob dieser Test den Endophänotyp der weiblichen Thy1-aSyn Mäuse aufdecken kann. In dem DYT1 KI Mausmodell sollte der Frage nachgegangen werden, ob die Tiere Verhaltensdefizite in spezifischen Tests zeigen, die sensomotorische Verschaltungen untersuchen. Material und Methoden: Die mRNA-Expression von α-Synuclein in der Substantia nigra bei männlichen und weiblichen Thy1-aSyn Mäusen wurde mithilfe der quantitativen Echtzeit-PCR (qPCR) ermittelt. Im Anschluss an die Entwicklung des neuen Verhaltensapparates für den ARB-Test wurden Thy1-aSyn Tiere beider Geschlechter in diesem Versuch getestet und ihre Leistung den Ergebnissen auf etablierten motorischen Verhaltenstests („challenging beam test“, „pole test“) gegenübergestellt. Um den Einfluss des Hintergrundstammes auf das Verhalten der Tiere auf dem ARB-Test zu untersuchen, wurden Wildtypen der reinen C57BL/6J-Linie sowie Hybrid-Tiere des Stammes C57Bl/6J × DBA2 (BDF1) allen drei o. g. Versuchen unterzogen. Bei den Mäusen des DYT1 KI Modells wurde der „adhesive removal test“ und der ARB-Test zur Analyse der Sensomotorik durchgeführt. Im Vergleich dazu wurden vielfältige Verhaltensparameter in einer Reihe vorwiegend motorischer (Offenfeld-Test, „challenging beam test“, „pole test“, Zylinder-Test, Block-Test, Nestbau-Test) und kognitiver („y-maze test“) Verhaltenstests ausgewertet. Ergebnisse: Bei den weiblichen Thy1-aSyn Mäusen wurde eine geringere Expression des Transgens im Vergleich zu den männlichen Tieren festgestellt. Der neue ARB-Test wurde erfolgreich etabliert und konnte signifikante Verhaltensdefizite der weiblichen und männlichen Mutanten des Parkinson-Modells im Vergleich zu den Kontrolltieren aufdecken. Der genetische Hintergrund beeinflusste die Leistung der Wildtypen auf diesem Balkentest. Während die DYT1 KI Tiere in den rein motorischen und kognitiven Versuchen keine Beeinträchtigungen des Verhaltens zeigten, konnten der „adhesive removal test“ sowie der neue ARB-Test signifikante sensomotorische Defizite der KI Mäuse im Unterschied zu den Wildtypen zum Vorschein bringen. Schlussfolgerung: Im Thy1-aSyn Mausmodell konnte die Bedeutung der sensomotorischen Integration für die Ausprägung motorischer Defizite sowie für eine mögliche Kompensation solcher motorischen Beeinträchtigungen demonstriert werden. Hierfür hat sich der neu entwickelte, sensitive ARB-Test als geeignet herausgestellt. Die Aufdeckung von Beeinträchtigungen der Sensomotorik spricht auch bei den DYT1 KI Tieren für den Einfluss einer gestörten sensomotorischen Integration bei der Ausprägung der Symptomatik. Damit eignet sich dieses Mausmodell für die Untersuchung weiterer Parameter, die Auswirkungen auf die Aufdeckung des Phänotyps und die Penetranz der Erkrankung haben sowie um die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen zu erforschen.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Alcohol related problems and abuse continue to be serious problems in the U.S. today affecting nearly 17.6 million Americans. Understanding of the specific genes and related behaviors associated with alcohol use may provide substantial preventative measures for those who are at an increased risk. Genetically selected lines such as the high-alcohol preferring (HAP) and low-alcohol preferring (LAP) mice have been created to examine which endophenotypes co-segregate with alcohol preference. One behavioral trait that has been commonly associated with alcohol related problems is impulsivity. Impulsivity is the inability to withhold a response (motor impulsivity) or to act without forethought (cognitive impulsivity). The latter comprises much of the research and literature today using delay discounting models to tease out differences in subject’s wiliness to discount larger reinforcers for smaller immediate reinforcers. This study utilized relatively two newer paradigms associated with motor impulsivity in attempt to test differences in response disinhibition between two independent replicate HAP and LAP lines. It is hypothesized that the genes responsible for alcohol preference would be genetically correlated with motor impulsivity as HAP mice would display a greater degree of response disinhibition. Two independent replicates consisting of 48 mice (24 HAP II and 24 LAP II, representing the 37th generation; 24 HAP III and 24 LAP III, representing the 13th generation) were tested in two separate identical experiments. Each experiment was comprised of three phases. Phase I utilized a fixed interval (FI) 120s procedure for 30 days. After the 30 days of FI exposure mice were immediately moved to phase II for 10 days which implored a differential reinforcement of low rate procedure (DRL) at a time interval of 20s. Phase III used the same procedures as Phase II except the DRL was increased to 32s. As hypothesized, there was a moderate genetic correlation between alcohol preference and impulsivity as the HAP II mice displayed greater response disinhibition throughout all three phases compared to the LAP II mice. No differences were observed amongst the replicate III mice in any of the three phases. The findings from this study provide additional support that a genetic correlation between alcohol preference and impulsivity exists as seen in the delay discounting literature. Though this was observed in only one of the two replicates, interpretations must be taken at caution as the replicate III mice are still in the early stages of selection. It is possible at this stage in the selection process that increases in alcohol over successive generations are associated with selecting for taste until a threshold is met where selection shifts to pharmacologic drinking relevance. Until later generations of replicate III mice are studied where pharmacologic drinking occurs, conclusions from this study provide a moderate genetic correlation between alcohol preference and impulsivity.

Actuellement, le diagnostic différentiel du trouble bipolaire (TB) et du trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence s’avère difficile et complique le choix thérapeutique. Portant sur le TB et le TPL, ce mémoire fait le point sur la littérature scientifique adulte et adolescente, vérifie la faisabilité et présente les résultats d’une étude exploratoire portant sur les variables cliniques (instabilité émotionnelle, hostilité, impulsivité, tempraément) et le rythme veille-sommeil à l’adolescence. L’étude exploratoire comprend sept adolescents TB et huit TPL (12-17 ans), évalués par questionnaires autoadministrés pour les variables cliniques, et par actigraphie et agenda de sommeil pour le rythme veille-sommeil. Aucune différence significative n’existe entre les deux troubles pour les variables cliniques. En moyenne, les adolescents TB ont porté l'actigraphie pendant 9,9 jours et ont rempli un agenda de sommeil pendant 5,7 jours; chez les TPL, les chiffres sont respectivement 9,8 et 8,9 jours. Comparés aux TPL, les TB ont un plus grand intervalle d’éveil (p=0,035), ont un plus grand intervalle de sommeil (p>0,05), et ont une plus grand variabilité intrajournalière (p=0,04). Les données subjectives (agenda de sommeil) semblent refléter les données objectives (actigraphie) : aucune différence statistique n’est observée entre les deux mesures pour le délai d’endormissement, la durée du dernier réveil et le temps total de sommeil. La recension de la littérature montre un manque de données chez l’adolescent quant aux deux troubles. La faisabilité de l’étude est démontrée par la présence de résultats analysables. Ceci encourage la poursuite des recherches sur ces variables, afin de distinguer les deux psychopathologies à l’adolescence. / Presently, differential diagnosis between bipolar disorder (BD) and borderline personality disorder (BPD) in adolescents remains difficult and affects therapeutic choices. This master’s thesis reviews current scientific literature, both in adults and adolescents. It examines feasibility and presents results of a study on clinical dimensions and endophenotypes in adolescent BD and BPD. Seven BD and eight BPD adolescents (12-17 years old) were evaluated by self-reported questionnaires for clinical variables (affective instability, impulsivity, hostility and temperament) and by actigraphy and sleep diary for sleep-wake circadian rhythm. No significant difference was found between BD and BPD for the clinical variables. BD adolescents wore actigraphic device for 9.9 days and completed the sleep diary for 5.7 days on average; for BPD subjects, the numbers were respectively 9.8 days and 8.9 days. Compared to BPD, BD patients had longer active interval (p=0.035), tended to sleep longer, and had more intradaily variability (p=0.04). Subjective data (sleep diary) and objective data (actigraphy) did not significantly differ on sleep onset latency, last awakening duration and total sleep time, which suggested that BD and BPD adolescents had a good estimate of their sleep patterns. Literature review showed a dearth of research done on adolescent BD and BPD. Feasibility of this study was verified, since data was successfully collected. Research on these variables should continue, so differential diagnosis can be done in adolescent BD and BPD.

Befunde zu Einflüssen genetischer Variation auf Temperamentsunterschiede und die Entwicklung psychiatrischer Störungen haben in den letzten Jahren bedeutende Beiträge zum eingehenderen Verständnis neurobiologischer Grundlagen von Verhaltensunterschieden geleistet. Eine der am eingehendsten untersuchten genetischen Variationen ist ein Polymorphismus des Dopamin-D4-Rezeptor-Gens (DRD4 Exon III). Nichtsdestoweniger ist seine funktionelle und verhaltenswirksame Rolle bisher weitgehend unklar: Zwar wurden bestimmte Varianten des Polymorphismus mit einer höheren Ausprägung in der Temperamentsdimension Novelty Seeking in Verbindung gebracht, Nachfolgeuntersuchungen erbrachten jedoch inkonsistente Resultate. Angesichts der methodischen und demografischen Heterogenität der einzelnen Studien war es das Anliegen zweier erster Studien der Dissertation, die Ursprungsbefunde möglichst exakt zu replizieren. Während in einer Voruntersuchung bei 136 Studierenden signifikant höhere Werte in Novelty Seeking bei Vorliegen des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels bzw. des 4/7-Genotyps festgestellt wurde, ergaben sich in Studie I, in der 276 Personen der selben Population mit der selben Methodik untersucht wurden, keinerlei Effekte des Polymorphismus. Auch anhand von Meta-Analysen ist gegenwärtig davon auszugehen, dass derzeit keine ausreichende empirische Grundlage für einen Haupteffekt von DRD4 Exon III auf Novelty Seeking vorliegt. Allerdings stellt ein einzelner Polymorphismus nur einen von vielen endogenen und exogenen Einflussfaktoren auf Temperamentsunterschiede dar, und inzwischen liegen auch Befunde zu Interaktionseffekten von DRD4 Exon III mit weiteren Polymorphismen vor. Derartigen Interaktionen wurde in Studie II nachgegangen, bei der für die Stichprobe aus Studie I zusätzlich zwei weitere genetische Polymorphismen genotypisiert wurden, die direkt oder indirekt die Dopamin-Funktion beeinflussen (COMT, 5-HTTLPR). In Studie II konnten die Ergebnisse einer vorhergehenden Arbeit repliziert werden, die einen Effekt des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels nur für bestimmte Genotyp-Gruppierungen der anderen beiden Polymorphismen zeigte. Zudem kann anhand der Befunde eine Abhängigkeit des Effektes von DRD4 Exon III von tonischen Dopamin-Niveaus vermutet werden. Ein neuerer Ansatz für die Aufklärung der funktionellen Rolle genetischer Variation geht davon aus, dass die relativ geringen Effekte von Polymorphismen auf endophänotypischer Ebene, also der Ebene etwa psychophysiologischer Maße wie dem EEG, möglicherweise besser erfassbar sind als auf Fragebogen-Ebene. Daher wurde in Studie III der Einfluss des DRD4 Exon III Polymorphismus auf einen Endophänotyp der Responsivität gegenüber Neuheit unter Berücksichtigung tonischer Dopamin-Niveaus untersucht. Als ein plausibler solcher Endophänotyp wurde die Novelty P3 des akustisch evozierten Potenzials im EEG in einer Stichprobe von 72 Personen im Hinblick auf ihre Modulation durch DRD4 Exon III untersucht. Tonische Dopamin-Niveaus wurden über die spontane Lidschlagrate als einem indirekten Indikator der Dopamin-Aktivität erhoben. Es zeigten sich keine Haupteffekte von DRD4 Exon III oder Lidschlagrate auf die akustisch evozierte Novelty P3. Es fand sich hingegen eine signifikante Interaktion der beiden Faktoren: Unter den Personen mit niedriger Lidschlagrate (=niedrigen tonischen Dopamin-Niveaus) zeigten Personen mit dem DRD4 Exon III 4/7-Genotyp eine signifikant höhere Novelty P3 in Antwort auf abweichende Reize als Personen mit dem 4/4-Genotyp. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der Effekt von DRD4 Exon III auf die Verarbeitung abweichender Information von tonischen Dopamin-Niveaus abhängig ist. Insgesamt eröffnen die Resultate der Dissertation auch weiter gehende Erklärungsmöglichkeiten für Befunde etwa zu einer Assoziation von DRD4 Exon III mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung sowie für Zusammenhänge zwischen kognitiven, motivationalen und temperamentsmäßigen Verhaltenstendenzen.

In den letzten Jahren wurde es dank der Entwicklung moderner Bildgebungsverfahren möglich, die neuronalen Korrelate kognitiver Arbeitsprozesse teilweise aufzudecken und immer besser zu verstehen. Durch diese Fortschritte ist es heute möglich, diese identifizierten Systeme im Rahmen der Erforschung psychiatrischer Erkrankungen auf Dysregulationen zu untersuchen. Dabei wird seit einigen Jahren der Suche nach Endophänotypen eine tragende Rolle zuteil. Endophänotypen befinden sich dabei intermediär zwischen dem klinischen Phänotyp und dem für die Krankheit kodierenden Genotyp. Ihre Identifizierung soll in Zukunft dazu beitragen, das nach neuesten Erkenntnissen nicht mehr aktuelle psychiatrische Klassifikationssystem zu reformieren und damit eine krankheitsgerechtere Einteilung der einzelnen Diagnosegruppen zu gewährleisten. In diesem Rahmen wurden in der hier vorliegenden Arbeit drei verschiedene neuronale Systeme, die dem Belohnungssystem, dem verbalen sowie visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis und den Aufmerksamkeitsprozessen zugrunde liegen, in Bezug auf ihre Relevanz als potentielle Endophänotypen getestet. 20 erstgradige Angehörige von schizophrenen Patienten unterzogen sich in diesem Zuge einer etwa einstündigen fMRT- Untersuchung, während der sie Aufgaben zur Aktivierung dieser neuronalen Netzwerke lösen sollten. Die dabei gemachten Funde indizieren Dysregulationen verschiedener neuronaler Areale während aller Aufgaben. In Bezug auf vorherige Studien zu Endophänotypen sowohl mit Angehörigen als auch mit Schizophrenen konnten diese Funde in den wissenschaftlichen Hintergrund eingeordnet werden. Dabei konnten einige vielversprechende Beobachtungen festgehalten werden. Es ergaben sich potentielle Endophänotypen in Bereichen neuronaler Hirnstrukturen, die der Verarbeitung von kognitiven Kontrollprozessen zugrunde liegen. Des Weiteren konnte eine Dysregulation vor allem des rechten anterioren Thalamus konstatiert werden. Auch Hyperaktivierungen in Arealen des PFCs und im prämotorischen Kortex konnten ebenfalls durch Funde anderer Studien bestätigt werden. Zusammenfassend stehen die wissenschaftlichen Forschungen zur Endophänotypenfrage wohl noch am Anfang eines langen, jedoch sehr vielversprechenden Weges, der die aktuellen Klassifikationssysteme in Zukunft revolutionieren könnte. Die ersten Schritte sind getan und müssen nun in weiteren, umfangreicheren und möglicherweise auch präziseren Studien fortgeführt werden.

Actuellement, le diagnostic différentiel du trouble bipolaire (TB) et du trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence s’avère difficile et complique le choix thérapeutique. Portant sur le TB et le TPL, ce mémoire fait le point sur la littérature scientifique adulte et adolescente, vérifie la faisabilité et présente les résultats d’une étude exploratoire portant sur les variables cliniques (instabilité émotionnelle, hostilité, impulsivité, tempraément) et le rythme veille-sommeil à l’adolescence. L’étude exploratoire comprend sept adolescents TB et huit TPL (12-17 ans), évalués par questionnaires autoadministrés pour les variables cliniques, et par actigraphie et agenda de sommeil pour le rythme veille-sommeil. Aucune différence significative n’existe entre les deux troubles pour les variables cliniques. En moyenne, les adolescents TB ont porté l'actigraphie pendant 9,9 jours et ont rempli un agenda de sommeil pendant 5,7 jours; chez les TPL, les chiffres sont respectivement 9,8 et 8,9 jours. Comparés aux TPL, les TB ont un plus grand intervalle d’éveil (p=0,035), ont un plus grand intervalle de sommeil (p>0,05), et ont une plus grand variabilité intrajournalière (p=0,04). Les données subjectives (agenda de sommeil) semblent refléter les données objectives (actigraphie) : aucune différence statistique n’est observée entre les deux mesures pour le délai d’endormissement, la durée du dernier réveil et le temps total de sommeil. La recension de la littérature montre un manque de données chez l’adolescent quant aux deux troubles. La faisabilité de l’étude est démontrée par la présence de résultats analysables. Ceci encourage la poursuite des recherches sur ces variables, afin de distinguer les deux psychopathologies à l’adolescence. / Presently, differential diagnosis between bipolar disorder (BD) and borderline personality disorder (BPD) in adolescents remains difficult and affects therapeutic choices. This master’s thesis reviews current scientific literature, both in adults and adolescents. It examines feasibility and presents results of a study on clinical dimensions and endophenotypes in adolescent BD and BPD. Seven BD and eight BPD adolescents (12-17 years old) were evaluated by self-reported questionnaires for clinical variables (affective instability, impulsivity, hostility and temperament) and by actigraphy and sleep diary for sleep-wake circadian rhythm. No significant difference was found between BD and BPD for the clinical variables. BD adolescents wore actigraphic device for 9.9 days and completed the sleep diary for 5.7 days on average; for BPD subjects, the numbers were respectively 9.8 days and 8.9 days. Compared to BPD, BD patients had longer active interval (p=0.035), tended to sleep longer, and had more intradaily variability (p=0.04). Subjective data (sleep diary) and objective data (actigraphy) did not significantly differ on sleep onset latency, last awakening duration and total sleep time, which suggested that BD and BPD adolescents had a good estimate of their sleep patterns. Literature review showed a dearth of research done on adolescent BD and BPD. Feasibility of this study was verified, since data was successfully collected. Research on these variables should continue, so differential diagnosis can be done in adolescent BD and BPD.

Une prise de décision inadaptée est au centre de nombreuses pathologies neuropsychiatriques, telle que la toxicomanie, mais concerne également certains sujets sains, pour lesquels les gratifications immédiates prévalent sur les conséquences à long terme. Afin de mieux comprendre les bases neuropsychologiques et neurobiologiques de la prise de décision dans un cadre normal et pathologique, les sujets sains inadaptés constituent un modèle prometteur. Une tâche de mesure de la prise de décision chez le rat (le Rat Gambling Task, RGT) a récemment été validée dans l’équipe, très similaire à l’Iowa Gambling Task chez l’homme et permettant de révéler, parmi une population saine de rats, une majorité de sujets performants, et une minorité de non performants. Ces rats persistent à choisir les options immédiates les plus récompensantes, mais associées à de fortes pénalités imprédictibles, entrainant un faible gain final. Nous avons montré que tous ces rats sont inflexibles et moins efficaces dans la qualité du caractère dirigé de l’action. Ils présentent également une motivation accrue pour les récompenses, qui dépend d’une balance complexe coût/bénéfice, étroitement liée à l’effort à fournir, à la palatabilité de la récompense mais pas à la perception de la sensation plaisante ou des besoins métaboliques. Par ailleurs, nous avons montré qu’il n’existe pas de relation directe entre les capacités de mémoire de travail et la prise de décision. Sur le plan neurobiologique, nous avons montré 1) que la qualité du caractère dirigé de l’action dépend d’une balance d’activité PL/SDM et 2) que la prise de décision dans le RGT engage différemment des structures spécifiques selon les performances dans la tâche et la cinétique d’élaboration des choix. Ainsi, le fort recrutement de l’OFC et du Nacc shell serait un marqueur de choix adaptés, alors que celui de PL/SDM serait modulé selon la rapidité à préférer les choix favorables. Le CgA, IL et l’amygdale se désengageraient lorsque les choix sont établis. Les rats non performants présentent une hypoactivité préfrontale associée à une activité persistante de l’amygdale, suggérant un contrôle cognitif préfrontal déficient, couplé à une altération dans les associations liées à la valeur des options, induisant un déficit d’acquisition et de ré-actualisation de la valeur incitative des choix. Nous avons également montré que les différences inter-individuelles dans le RGT sont associées à des différences dans le fonctionnement basal du système monoaminergique. Les rats non performants présentent notamment (1) des métabolismes DA- et 5HT-ergique plus élevés au niveau d’IL, en accord avec l’impulsivité motrice de ces rats, et/ou la moindre qualité du caractère dirigé de l’action et (2) un métabolisme DA-ergique plus élevé au niveau du Nacc core et 5HT-ergique plus faible au niveau du BLA, suggérant une relation étroite avec leur motivation accrue et la qualité des associations liées à la valeur des options. Finalement, ces données sont intéressantes au regard des modifications dans le fonctionnement monoaminergique de base induites par des polymorphismes génétiques, conduisant à une prise de décision inadaptée, ainsi qu’à certaines pathologies psychiatriques. Toutes ces caractéristiques comportementales et neurobiologiques qui forment un ensemble cohérent pourraient correspondre à un endophénotype de troubles mentaux. Les études à l’avenir devront investir la relation directe avec la pathologie, telle que l’addiction, et l’exploration de ces caractéristiques au niveau génétique. / Decision-making is profoundly impaired in several psychiatric disorders such as addiction, but also in some healthy individuals for whom immediate gratifications prevail over long term gain. To better elucidate the neuropsychological and neurobiological bases of good and poor decision making in normal and pathological conditions, healthy poor decision-makers represent a promising model. Recently, a Rat Gambling Task, aimed at measuring decision-making like in the Iowa gambling Task in humans has been validated. It allows the identification, among a normal population of rats, of majority of good decision-makers, and a minority of poor decision-makers that prefer immediate larger reward despite suffering large loses. We demonstrated that all poor decision makers are unflexible and less efficient in goal-directed behavior. They also have a higher motivation for reward that depends on a complex cost/benefice balance, related to the effort to make, to food palatability, but not to the perception of the pleasant feeling or to metabolic needs. Moreover, we demonstrated the absence of relationship between decision making performance and working memory. At the neurobiological level, we demonstrated 1) that efficiency in goal-directed behavior depends on balance of activity between PL and SDM and 2) that decision making depends on specific brain regions, with a level of activity related to the performance, as well as the time course to make choices. Higher OFC and Nacc shell activities are systematically associated with good decision making, whereas the recruitment of PL/SDM is modulated according to the time course to make good choices. CgA, IL and the amygdala would be disengaged when choices are established. Poor decision makers display a prefrontal hypoactivity associated with a persistent involvement of the amygdala, suggesting an alteration in the prefrontal cognitive control, combined with deficits in reward-based associations, leading to an impaired acquisition and/or re-updating of the incentive value of the options. Moreover, we demonstrated that inter-individual differences in the RGT are associated with distinct DA- and 5HT basal functions. Poor decision makers notably displayed (1) high DA- and 5HT-ergic metabolisms in IL, supporting their motor impulsivity and/or lower efficiency in goal-directed behavior and (2) a higher DA-ergic metabolism in the Nacc core, and lower 5HT-ergic in BLA, that could be related to their higher motivation, and the quality of reward-based associations. These data support the relationship between genetic polymorphisms inducing distinct basal monoaminergic functioning, and poor decision making as well as psychiatric disorders. All these cognitive/behavioural and neurobiological characteristics that make a consistent framework could be an endophenotype of mental disorders. Further experiments should examine the direct relationship between poor decision making and psychiatric disorders, such as addiction, and the genetic background related to this specific profile.

Befunde zu Einflüssen genetischer Variation auf Temperamentsunterschiede und die Entwicklung psychiatrischer Störungen haben in den letzten Jahren bedeutende Beiträge zum eingehenderen Verständnis neurobiologischer Grundlagen von Verhaltensunterschieden geleistet. Eine der am eingehendsten untersuchten genetischen Variationen ist ein Polymorphismus des Dopamin-D4-Rezeptor-Gens (DRD4 Exon III). Nichtsdestoweniger ist seine funktionelle und verhaltenswirksame Rolle bisher weitgehend unklar: Zwar wurden bestimmte Varianten des Polymorphismus mit einer höheren Ausprägung in der Temperamentsdimension Novelty Seeking in Verbindung gebracht, Nachfolgeuntersuchungen erbrachten jedoch inkonsistente Resultate. Angesichts der methodischen und demografischen Heterogenität der einzelnen Studien war es das Anliegen zweier erster Studien der Dissertation, die Ursprungsbefunde möglichst exakt zu replizieren. Während in einer Voruntersuchung bei 136 Studierenden signifikant höhere Werte in Novelty Seeking bei Vorliegen des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels bzw. des 4/7-Genotyps festgestellt wurde, ergaben sich in Studie I, in der 276 Personen der selben Population mit der selben Methodik untersucht wurden, keinerlei Effekte des Polymorphismus. Auch anhand von Meta-Analysen ist gegenwärtig davon auszugehen, dass derzeit keine ausreichende empirische Grundlage für einen Haupteffekt von DRD4 Exon III auf Novelty Seeking vorliegt. Allerdings stellt ein einzelner Polymorphismus nur einen von vielen endogenen und exogenen Einflussfaktoren auf Temperamentsunterschiede dar, und inzwischen liegen auch Befunde zu Interaktionseffekten von DRD4 Exon III mit weiteren Polymorphismen vor. Derartigen Interaktionen wurde in Studie II nachgegangen, bei der für die Stichprobe aus Studie I zusätzlich zwei weitere genetische Polymorphismen genotypisiert wurden, die direkt oder indirekt die Dopamin-Funktion beeinflussen (COMT, 5-HTTLPR). In Studie II konnten die Ergebnisse einer vorhergehenden Arbeit repliziert werden, die einen Effekt des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels nur für bestimmte Genotyp-Gruppierungen der anderen beiden Polymorphismen zeigte. Zudem kann anhand der Befunde eine Abhängigkeit des Effektes von DRD4 Exon III von tonischen Dopamin-Niveaus vermutet werden. Ein neuerer Ansatz für die Aufklärung der funktionellen Rolle genetischer Variation geht davon aus, dass die relativ geringen Effekte von Polymorphismen auf endophänotypischer Ebene, also der Ebene etwa psychophysiologischer Maße wie dem EEG, möglicherweise besser erfassbar sind als auf Fragebogen-Ebene. Daher wurde in Studie III der Einfluss des DRD4 Exon III Polymorphismus auf einen Endophänotyp der Responsivität gegenüber Neuheit unter Berücksichtigung tonischer Dopamin-Niveaus untersucht. Als ein plausibler solcher Endophänotyp wurde die Novelty P3 des akustisch evozierten Potenzials im EEG in einer Stichprobe von 72 Personen im Hinblick auf ihre Modulation durch DRD4 Exon III untersucht. Tonische Dopamin-Niveaus wurden über die spontane Lidschlagrate als einem indirekten Indikator der Dopamin-Aktivität erhoben. Es zeigten sich keine Haupteffekte von DRD4 Exon III oder Lidschlagrate auf die akustisch evozierte Novelty P3. Es fand sich hingegen eine signifikante Interaktion der beiden Faktoren: Unter den Personen mit niedriger Lidschlagrate (=niedrigen tonischen Dopamin-Niveaus) zeigten Personen mit dem DRD4 Exon III 4/7-Genotyp eine signifikant höhere Novelty P3 in Antwort auf abweichende Reize als Personen mit dem 4/4-Genotyp. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der Effekt von DRD4 Exon III auf die Verarbeitung abweichender Information von tonischen Dopamin-Niveaus abhängig ist. Insgesamt eröffnen die Resultate der Dissertation auch weiter gehende Erklärungsmöglichkeiten für Befunde etwa zu einer Assoziation von DRD4 Exon III mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung sowie für Zusammenhänge zwischen kognitiven, motivationalen und temperamentsmäßigen Verhaltenstendenzen.