INTRODUÇÃO: Deve-se considerar que cerca de 70 a 80% dos pacientes portadores de carcinoma colorretal estádio II podem ser curados apenas com cirurgia. Por outro lado, a despeito do tratamento empregado e dos benefícios alcançados com a evolução dos tratamentos adjuvantes, cerca de 20 a 35% dos pacientes tratados com doença em estádio III vêm a falecer por recidiva tumoral. É provável que existam características biomoleculares intrínsecas que possam conferir maior agressividade e resistência ao tratamento adjuvante. A família de proteínas ErbB formam um grupo de receptores de membrana, cuja função é ativar a via de sinalização intracelular em resposta ao sinal extracelular e é formada por quatro receptores: EGFR/ErbB1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 e ErbB4/HER4. O complexo de receptores ErbB é uma das vias de transmissão de sinal celular mais amplamente estudada, porém poucos estudos interessados em avaliar a expressão dos quatro receptores da família ErbB e sua correlação prognóstica no câncer de cólon e reto foram realizados até o momento. Nosso objetivo foi avaliar a expressão imunoistoquímica de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 e seu papel como fator prognóstico para sobrevida livre de doença e sobrevida global em carcinoma de cólon e reto estádio II de alto risco e estádio III submetidos a tratamento cirúrgico radical. CASUÍSTICA E MÉTODOS: vi Trata-se de um estudo retrospectivo que avaliou uma série de 118 indivíduos portadores de adenocarcinoma de colón e reto alto estádio II com fatores de alto risco ou estádio III. Foram analisadas variáveis clínicopatológicas e as expressões de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 foram determinadas através de imunoistoquímica pelo dispositivo técnico Tissue Microarray (TMA). RESULTADOS: O tempo de seguimento mediano foi de 58,8 meses. A sobrevida global da amostra foi de 71,2% em 5 anos. A sobrevida livre de doença foi de 67,8% em 5 anos. As expressões imunoistoquímicas positivas de EGFR, ErbB2, ErbB3, em membrana de ErbB4 e em citoplasma de ErbB4 foram encontradas em respectivamente 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% e 20,3% dos casos. Houve diferença significativa na expressão de EGFR em relação à localização da neoplasia, onde 75% dos pacientes com tumor em reto apresentaram expressão positiva, contra 52,4% entre os tumores de cólon (p=0,02). Em relação à expressão ErbB2, houve diferença significativa no que refere ao estadiamento, onde 1,8% dos pacientes com estádio II apresentavam expressão positiva, contra 12,7% entre os pacientes com estádio III (p=0,03). A expressão de ErbB3 teve diferença significativa em relação à presença de embolização linfática, com expressão positiva em 79,5% dos pacientes com ausência de embolização linfática frente a 46,7% dos com presença de embolização linfática (p=0,001). Em relação à expressão de ErbB4, não houve diferença significativa entre todas as variáveis estudadas, tanto para expressão em membrana quanto em citoplasma. Observamos que presença de embolização vascular linfática, presença de invasão perineural, expressão imunoistoquímica negativa de ErbB3 e positiva de ErbB4 em membrana influenciaram negativamente a sobrevida livre de doença em cinco anos na análise univariada. No modelo multivariado, a expressão negativa de ErbB3 (RR: vii 2,43; IC 95%: 1,26 4,66) e a expressão positiva de ErbB4 em membrana (RR: 3,03; IC 95%: 1,31 6,98) mantiveram-se como fator independente para risco de recaída. Observamos ainda que idade igual ou maior que 65 anos, presença de embolização linfática e expressão negativa de ErbB3 influenciaram negativamente a sobrevida global em 5 anos na análise univariada. No modelo multivariado, a idade igual ou maior que 65 anos (RR 2,83; IC 95%: 1,36 5,90) e a expressão negativa de ErbB3 (RR: 2,52; IC 95%: 1,28 4,97) mantiveram-se como fator independente para risco de óbito. CONCLUSÕES: A expressão positiva de ErbB4 em membrana foi variável de risco independente para recidiva e a expressão negativa de ErbB3 foi variável de risco independente para recidiva e óbito. As expressões imunoistoquímicas de ErbB3 e de ErbB4 em membrana podem selecionar pacientes portadores de câncer colorretal estádios II e III submetidos a tratamento cirúrgico radical que tenham maior risco de recidiva e óbito / INTRODUCTION: In spite of multidisciplinary treatment, survival after 5 years in these subgroups is under 60 and 70%. Probably, some patients have recurrence due to microscopic residual disease resistant to the adjuvant treatment received. However, other patients do not have recurrent disease even without adjuvant treatment as they have already been cured by surgery alone. Thus, there is a need to identify biological tumoral characteristics that may predict poor outcome and guide the development of new adjuvant treatments. The epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB1), ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 and ErbB4/HER4 are a group of subtype I tyrosine-kinases sharing structural homologies, especially at the intracellular domain. Protein kinases are enzymes that play a key regulation role in nearly every aspect of cell biology. There have been only a few studies that explored the expression of ErbB family in colorectal cancers. The present study was designed to investigate the expression of ErbB family in high risk colorectal cancer (high risk stage II and stage III) submitted to radical surgery and their role as a prognostic factor to recurrence and survival. MATERIALS AND METHODS: We studied 118 individuals with high risk stage II and stage III colorectal cancer submitted to radical surgery. Clinico-pathological data were reviewed. ErbB family protein expression in ix tumor tissue was assessed by immunohistochemistry using Tissue Microarray technique. RESULTS: The median follow-up time was 58,8 months. The five-year overall survival was 71,2% and five-year disease free survival was 67,8%. The immunohistochemical expression was considered positive for EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 membrane and ErbB4 cytoplasmic in respectively 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% and 20,3% of the patients. EGFR expression was associated with tumor localization, ErbB2 expression with stage III and ErbB3 negative expression with lymphovascular invasion. Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor only for recurrence. ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival in the multivariate analysis. EGFR, ErbB2 and cytoplasmic ErbB4 expression was not associated with prognosis. CONCLUSIONS: Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor for recurrence and ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival. The immunohistochemical expression of ErbB3 and ErbB4 may be used to identify a subgroup of patients with stage II and III colorectal tumors at higher risk of recurrence and death

INTRODUÇÃO: De acordo com a estimativa de 2012 do INCA, eram esperados 52.680 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres. Estes dados mostram a necessidade da identificação de biomarcadores efetivos para rastreamento precoce e seguimento destas mulheres durante seu tratamento. Neste trabalho, para a avaliação de potenciais biomarcadores desta doença, foi idealizado um modelo laboratorial específico que avalie tanto a capacidade de um dado biomarcador rastrear um tumor inicial de mama, bem como testar o seu potencial valor para o seguimento de mulheres já diagnosticadas durante seu tratamento. Este modelo baseia-se na avaliação de células tumorais circulantes e perfilamento gênico tumoral. MÉTODOS: Amostras biológicas (sangue periférico e tumor) de 167 pacientes diagnosticadas com carcinoma mamário estadios I, II e III com indicação de quimioterapia adjuvante para: a) avaliação da presença de células tumorais circulantes através da expressão de CK19 e HER2 na Fração Mononuclear do Sangue Periférico (FMNSP) por RT-PCR quantitativo e b) perfilamento gênico tumoral através da análise da expressão de 21 genes relacionados a importantes processos de carcinogênese mamária em amostras de tecido parafinado por ensaio multiplex de RT-PCR quantitativo utilizando o sistema Plexor®. RESULTADOS: Foi observada uma correlação significativa entre CK19 e HER2 na primeira coleta e queda da concentração de HER2 no SP durante o tratamento; porém, não foi percebida queda significativa do CK19 ao longo do estudo. A expressão de HER2 na segunda coleta de pacientes positivas para HER2 na primeira coleta tendeu a se correlacionar significativamente com um pior Intervalo Livre de Doença (ILD). Através da padronização da pontuação em quartis das análises realizadas em multiplex pelo sistema Plexor, foi percebido que o quartil superior apresentava ILD significativa pior do que a de pacientes nos demais quartis. Também foi observada uma estratificação do estadio clínico II em pior ou melhor prognóstico de acordo com o quartil de pontuação do teste de perfilamento proposto neste estudo; além disso, verificou-se que pacientes submetidas a tratamento neoadjuvante com pontuações inferiores tenderam a responder melhor à quimioterapia. CONCLUSÃO: Pelas características do comportamento evolutivo no presente estudo, HER2 parece ser melhor como possível biomarcador de células tumorais circulantes do que o CK-19. Até o presente momento do seguimento das pacientes incluídas neste estudo, não foi possível criar um modelo com diversas variáveis para prever o prognóstico de pacientes com câncer de mama. Isto ocorreu principalmente pelas características preditivas prognósticas superiores do perfilamento genético do tumor que desloca fatores de prognóstico tais como células circulantes e estadio clínico, expressão hormonal do tumor e idade de um modelo multivariado. Por outro lado, foi padronizada uma tecnologia genômica complexa que poderá viabilizar seu uso para a população se estudos posteriores confirmarem seu valor em outras coortes de pacientes com câncer de mama / BACKGROUND: According to the estimate of 2012 INCA, were expected 52,680 cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 52 cases per 100 000 women. These data show the need for effective identification of biomarkers for early screening and follow-up of these women during their treatment. In this work, for the evaluation of potential biomarkers of this disease, a model laboratory was designed to evaluate both the specific capacity of a given biomarker trace an initial breast tumor, as well as test its potential value for the follow-up of women already diagnosed during their treatment. This model was based on the evaluation of circulating tumor cells and tumor gene profiling. METHODS: Biological samples (peripheral blood and tumor) of 167 patients diagnosed with breast cancer stages I, II and III with an indication for adjuvant chemotherapy: a) to evaluate the presence of circulating tumor cells through the expression of HER2 and CK19 in Peripheral Blood Mononuclear fraction (PBMN) by quantitative RT-PCR and b) tumor profiling gene by analyzing the expression of 21 genes related to important processes of mammary carcinogenesis in paraffinized tissue samples by multiplex assay for quantitative RT-PCR using the Plexor ® System. RESULTS: Was observed a significant correlation between HER2 and CK19 in the first collection and decrease in concentration of HER2 in PB during the treatment, but were not perceived significant decrease of CK19 along the study. The expression of HER2 in the second collection of patients positive for HER2 in the first test tended to correlate with a significantly worse disease-free interval (DFI). Through standardization of the scores in quartiles of the analyzes performed at multiplex Plexor system was seen that the upper quartile ILD had significantly worse than patients in the other quartiles. Also stratification was observed in clinical stage II in better or worse prognosis according to quartiles of test score profiling proposed in this study, in addition, it was found that patients submitted to neoadjuvant treatment with lower scores tended to better respond to chemotherapy. CONCLUSION: HER2 seems to be better as possible biomarker of circulating tumor cells than the CK-19. So far the monitoring of patients included in this study, it was not possible to create a model with multiple variables to predict the prognosis of patients with breast cancer. This occurred primarily due to the characteristics predictive prognostic upper genetic profiling of tumor that displaces prognostic factors such as circulating cells and clinical stage, tumor hormone expression and age in a multivariate model. In the other hand, was standardized complex genomic technology that may enable their use for the population if further studies confirm its value in other cohorts of patients with breast cancer

Orientador: Albina Messias de Almeida Milani Altemani / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T19:08:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Freitas_LeandroLuizLopesde_D.pdf: 4064664 bytes, checksum: d04222e584211904229193f280c217a9 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O adenoma pleomórfico (AP) é a neoplasia mais freqüente das glândulas salivares e o carcinoma ex-adenoma pleomórfico (CXAP) é a sua forma de transformação maligna mais comum. Os trabalhos da literatura com séries exclusivas de CXAP são poucos e englobam, em sua maioria, carcinomas já em estádios avançados. Raros são os estudos realizados exclusivamente com tumores que apresentam os dois componentes (benigno e maligno) e em fases iniciais de malignização. Alterações nos genes p53 e c-erbB-2 parecem ser as principais vias envolvidas nesta transformação. Estas proteínas, além do marcador de proliferação celular Ki-67, podem ser importantes critérios no diagnóstico do CXAP, especialmente em sua fase precoce. O objetivo deste trabalho foi avaliar retrospectivamente a expressão imunoistoquímica de marcadores celulares (p53, c-erbB-2, Ki-67 e bcl-2, uma proteína antiapoptótica) em CXAP em diferentes fases de malignização (4 intracapsulares, 4 minimamente invasivos e 7 francamente invasivos), nas áreas benignas e malignas e em AP que não sofreram malignização (17 casos - grupo controle). A parótida foi a glândula mais acometida em ambos os grupos (CXAP 53%, grupo controle 88%), envolvendo mais mulheres que homens. A idade média dos pacientes com CXAP em qualquer fase evolutiva (63,3 anos) foi maior que no grupo controle (35,6 anos). A proteína p53 foi mais expressa nas áreas malignas (em média 35,71% nos CXAP precoces e 8,11% nos CXAP francamente invasivos, versus 12,76% e 4,58% nas áreas benignas, respectivamente) e principalmente em células luminais, enquanto os menores valores foram encontrados no grupo controle (1,71%). Fato semelhante ocorreu com o índice mitótico e a expressão de Ki-67. A expressão de c-erbB-2 foi observada quase que exclusivamente em células malignas com diferenciação luminal. A proteína bcl-2 teve positividade fraca e focal. Concluímos que as proteínas p53 e c-erbB-2 parecem estar envolvidas na transformação maligna do AP, já em fases precoces, sendo critérios mais objetivos do que a simples avaliação morfológica para o diagnóstico dos CXAP intracapsulares / Abstract: Pleomorphic adenoma (PA) is the commonest salivary gland tumor, and carcinoma ex pleomorphic adenoma (CXPA) is its most frequent malignant counterpart. There are few studies centering on CXPA only and most have been performed in frankly invasive carcinomas. Series of CXPA containing both morphological components (adenoma and carcinoma) at an early stage of carcinomatous transformation are extremely rare. p53 and c-erbB-2 appear to be the most important genes involved in this malignant change. These proteins, and the proliferative index marker Ki-67, could be valuable criteria for diagnosis of CXPA, specially at an early stage. The aim of this study was to assess retrospectively the expression of cell markers (p53, c-erbB-2, Ki-67 and bcl-2, an antiapoptotic protein) in CXPA in different phases of malignant progression (4 intracapsular, 4 minimally invasive and 7 frankly invasive), in benign and malignant areas and in PA without malignant transformation (17 cases - control group). The parotid was the most frequently involved gland in both groups (CXPA: 53%, control group: 88%), and women were more affected than men. The average age in the CXPA group (63.3 years) at any stage was higher than in the control group (35.6 years). p53 expression was highest in malignant areas (mean 35.71% in early CXPA and 8.11% in frankly invasive CXPA, versus 12.76% and 4.58% in benign areas, respectively) and mainly in luminal cells, while the lowest values (1.71%) occurred in the control group. Similar findings were obtained with the mitotic index and Ki-67 expression. c-erbB-2 positivity was observed almost exclusively in malignant cells of the luminal type. bcl-2 expression was weak and focal. In conclusion, both p53 and c-erbB-2 proteins appear to be involved in malignization of PA since an early stage, thus providing criteria more objetive than simple morphological evaluation for diagnosis of intracapsular CXPA / Doutorado / Anatomia Patologica / Doutor em Ciências Médicas

INTRODUÇÃO: Deve-se considerar que cerca de 70 a 80% dos pacientes portadores de carcinoma colorretal estádio II podem ser curados apenas com cirurgia. Por outro lado, a despeito do tratamento empregado e dos benefícios alcançados com a evolução dos tratamentos adjuvantes, cerca de 20 a 35% dos pacientes tratados com doença em estádio III vêm a falecer por recidiva tumoral. É provável que existam características biomoleculares intrínsecas que possam conferir maior agressividade e resistência ao tratamento adjuvante. A família de proteínas ErbB formam um grupo de receptores de membrana, cuja função é ativar a via de sinalização intracelular em resposta ao sinal extracelular e é formada por quatro receptores: EGFR/ErbB1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 e ErbB4/HER4. O complexo de receptores ErbB é uma das vias de transmissão de sinal celular mais amplamente estudada, porém poucos estudos interessados em avaliar a expressão dos quatro receptores da família ErbB e sua correlação prognóstica no câncer de cólon e reto foram realizados até o momento. Nosso objetivo foi avaliar a expressão imunoistoquímica de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 e seu papel como fator prognóstico para sobrevida livre de doença e sobrevida global em carcinoma de cólon e reto estádio II de alto risco e estádio III submetidos a tratamento cirúrgico radical. CASUÍSTICA E MÉTODOS: vi Trata-se de um estudo retrospectivo que avaliou uma série de 118 indivíduos portadores de adenocarcinoma de colón e reto alto estádio II com fatores de alto risco ou estádio III. Foram analisadas variáveis clínicopatológicas e as expressões de EGFR, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 foram determinadas através de imunoistoquímica pelo dispositivo técnico Tissue Microarray (TMA). RESULTADOS: O tempo de seguimento mediano foi de 58,8 meses. A sobrevida global da amostra foi de 71,2% em 5 anos. A sobrevida livre de doença foi de 67,8% em 5 anos. As expressões imunoistoquímicas positivas de EGFR, ErbB2, ErbB3, em membrana de ErbB4 e em citoplasma de ErbB4 foram encontradas em respectivamente 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% e 20,3% dos casos. Houve diferença significativa na expressão de EGFR em relação à localização da neoplasia, onde 75% dos pacientes com tumor em reto apresentaram expressão positiva, contra 52,4% entre os tumores de cólon (p=0,02). Em relação à expressão ErbB2, houve diferença significativa no que refere ao estadiamento, onde 1,8% dos pacientes com estádio II apresentavam expressão positiva, contra 12,7% entre os pacientes com estádio III (p=0,03). A expressão de ErbB3 teve diferença significativa em relação à presença de embolização linfática, com expressão positiva em 79,5% dos pacientes com ausência de embolização linfática frente a 46,7% dos com presença de embolização linfática (p=0,001). Em relação à expressão de ErbB4, não houve diferença significativa entre todas as variáveis estudadas, tanto para expressão em membrana quanto em citoplasma. Observamos que presença de embolização vascular linfática, presença de invasão perineural, expressão imunoistoquímica negativa de ErbB3 e positiva de ErbB4 em membrana influenciaram negativamente a sobrevida livre de doença em cinco anos na análise univariada. No modelo multivariado, a expressão negativa de ErbB3 (RR: vii 2,43; IC 95%: 1,26 4,66) e a expressão positiva de ErbB4 em membrana (RR: 3,03; IC 95%: 1,31 6,98) mantiveram-se como fator independente para risco de recaída. Observamos ainda que idade igual ou maior que 65 anos, presença de embolização linfática e expressão negativa de ErbB3 influenciaram negativamente a sobrevida global em 5 anos na análise univariada. No modelo multivariado, a idade igual ou maior que 65 anos (RR 2,83; IC 95%: 1,36 5,90) e a expressão negativa de ErbB3 (RR: 2,52; IC 95%: 1,28 4,97) mantiveram-se como fator independente para risco de óbito. CONCLUSÕES: A expressão positiva de ErbB4 em membrana foi variável de risco independente para recidiva e a expressão negativa de ErbB3 foi variável de risco independente para recidiva e óbito. As expressões imunoistoquímicas de ErbB3 e de ErbB4 em membrana podem selecionar pacientes portadores de câncer colorretal estádios II e III submetidos a tratamento cirúrgico radical que tenham maior risco de recidiva e óbito / INTRODUCTION: In spite of multidisciplinary treatment, survival after 5 years in these subgroups is under 60 and 70%. Probably, some patients have recurrence due to microscopic residual disease resistant to the adjuvant treatment received. However, other patients do not have recurrent disease even without adjuvant treatment as they have already been cured by surgery alone. Thus, there is a need to identify biological tumoral characteristics that may predict poor outcome and guide the development of new adjuvant treatments. The epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB1), ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 and ErbB4/HER4 are a group of subtype I tyrosine-kinases sharing structural homologies, especially at the intracellular domain. Protein kinases are enzymes that play a key regulation role in nearly every aspect of cell biology. There have been only a few studies that explored the expression of ErbB family in colorectal cancers. The present study was designed to investigate the expression of ErbB family in high risk colorectal cancer (high risk stage II and stage III) submitted to radical surgery and their role as a prognostic factor to recurrence and survival. MATERIALS AND METHODS: We studied 118 individuals with high risk stage II and stage III colorectal cancer submitted to radical surgery. Clinico-pathological data were reviewed. ErbB family protein expression in ix tumor tissue was assessed by immunohistochemistry using Tissue Microarray technique. RESULTS: The median follow-up time was 58,8 months. The five-year overall survival was 71,2% and five-year disease free survival was 67,8%. The immunohistochemical expression was considered positive for EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 membrane and ErbB4 cytoplasmic in respectively 59,3%, 7,6%, 71,2%, 10,2% and 20,3% of the patients. EGFR expression was associated with tumor localization, ErbB2 expression with stage III and ErbB3 negative expression with lymphovascular invasion. Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor only for recurrence. ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival in the multivariate analysis. EGFR, ErbB2 and cytoplasmic ErbB4 expression was not associated with prognosis. CONCLUSIONS: Membranous positive ErbB4 expression was an independent prognostic factor for recurrence and ErbB3 negative expression was an independent prognostic factor for recurrence and survival. The immunohistochemical expression of ErbB3 and ErbB4 may be used to identify a subgroup of patients with stage II and III colorectal tumors at higher risk of recurrence and death

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-07-07T19:52:24Z No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-08T13:22:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-08T13:22:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) Previous issue date: 2012-03-23 / Objetivo: Analisar as taxas de sobrevida de cinco anos e os principais fatores associados ao perfil imunohistoquímico, em mulheres com câncer de mama. Métodos: A população foi composta a partir de coorte hospitalar formada por mulheres com diagnóstico de câncer de mama efetuado entre 2003 e 2005 (n=563) e atendidas em centro de referência em assistência oncológica de Juiz de Fora/MG. A data do diagnóstico histopatológico da doença foi considerada como início do tempo de sobrevida e a data do óbito pela doença foi considerada como o evento adverso. Foram censuradas as mulheres que permaneceram vivas até dezembro de 2010, data final do seguimento. Para aquelas que interromperam o seguimento, a data da censura foi referente ao último acompanhamento no registro médico. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e o modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para a avaliação prognóstica. Resultados: A idade média das pacientes foi de 58,1 anos, sendo a maioria das pacientes (81,1%) da raça branca e pós-menopausa (66,8%). Os estádios clínicos predominantes foram o II (36,7%) e III (25,3%). Os subtipos mais frequentes foram os luminais A (n=295 casos – 52,4%) e os casos com perfil desconhecido (n=107 - 19%). A função de sobrevida específica para o câncer de mama, no período de cinco anos, foi de 79,9%. Entre as principais características associadas com uma melhor sobrevida não ajustada, na população de estudo, destacaram-se: subtipos imunohistoquímicos luminais (A e B) (p<0,0001), raça branca (p<0,0001), tamanho do tumor ≤ 2,0cm (p<0,0001), ausência de comprometimento linfonodal (p<0,0001), estádios mais precoces da doença (p<0,0001), realização de tratamento sistêmico (p=0,01) e uso de hormonioterapia (p<0,0001). Os principais fatores prognósticos associados à pior sobrevida foram: subtipos triplo negativo (p<0,001), HER2 superexpresso (p=0,01) e perfil imunohistoquímico desconhecido (p=0,01); raça não branca (p=0,02); doença avançada (estágio III e IV – p<0,001); tratamento sistêmico não realizado (p=0,009) e não utilização de quimioterapia de 1ª linha (p=0,09). Conclusão: Esta pesquisa possibilitou uma melhor caracterização do perfil imunohistoquímico e da sobrevida de pacientes com câncer de mama. / Purpose: Analyze the 5-year breast cancer specific-survival rate and according to the immunohistochemical profile of women diagnosed with breast cancer. Methods: The population was composed from a hospital-based cohort of all women diagnosed with breast cancer between 2003 and 2005 (n= 563), and treated at cancer care reference center in the city of Juiz de Fora/MG, Brazil. Survival time was counted from the date of the histopathological diagnosis and the date of death due to breast cancer was considered the adverse event. Women alive until December 2010, the final date of the follow-up, were censored. For those who interrupt treatment, censor date was the last follow-up in the medical records. Kaplan-Meier survival curves were estimated, and multivariate analysis was performed by the Cox proporciona hazard model. Results: Mean age was 58,05 years, and the majority were white skin color (81,1%) and postmenopausal (66,8%). Clinical Stages II (36,7%) and III (25,3%) predominated. The most common subtypes were luminal A (n= 295 cases – 52,4%) and cases with unknown profile (n= 107 – 19%) Breast cancer specific five-year survival rate was 79,93%. A better unadjusted survival was observed among women with disease diagnostic, immunohistochemical subtypes luminal A and B (p<0,0001), white skin color (p<0,0001), with tumor size ≤ 2.0cm (p<0,0001), without lymph node involvement (p<0,0001), in a less advanced disease stage (p<0,001), and of systemic treatment (p=0,01), and who used hormone therapy (p<0.0001). The main prognostic factors associated with poor survival were: subtypes triple negative (p<0.001), HER2 overexpression (p=0.01) and immunohistochemical profile unknown (p=0.01), no white race (p=0.02), advanced disease (stage III and IV – p<0.001), no realization of systemic treatment (p=0.009) and no use of first line chemotherapy (p=0.09). Conclusion: This research allowed identification of the profile and disease survival of breast cancer patients, according to imunohistochemical profile.

Submitted by Ana Rosa Silva (arosa@ufpa.br) on 2012-07-23T13:47:00Z No. of bitstreams: 2 Dissertacao_ExpressaoGenesC-myc.pdf: 1582070 bytes, checksum: ded639d2c11fa3ed553f5b611b74750c (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2012-07-23T13:59:27Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertacao_ExpressaoGenesC-myc.pdf: 1582070 bytes, checksum: ded639d2c11fa3ed553f5b611b74750c (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-07-23T13:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertacao_ExpressaoGenesC-myc.pdf: 1582070 bytes, checksum: ded639d2c11fa3ed553f5b611b74750c (MD5) license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Previous issue date: 2010 / O câncer de mama é um dos tumores de maior incidência na mulher, e por isso, muitas pesquisas vêm sendo realizadas, desde a avaliação das características epidemiológicas, à dinâmica biocelular e o tratamento desta doença. Na avaliação de respostas ao tratamento, os fatores preditivos são marcadores que auxiliam na escolha da melhor droga a ser usada. Esta dissertação teve o objetivo de avaliar os genes de receptores de estrogênio e progesterona, HER-2 e C-MYC em tumores localmente avançados da mama, como fatores preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante. Estudaram-se fragmentos da neoplasia maligna mamária de 50 pacientes com carcinoma ductal infiltrativo, com estadiamento clínico E-III e tratadas com quimioterapia neoadjuvante. Utilizaram-se as técnicas de imunohistoquímica e de hibridização in situ por fluorescência (FISH). A análise dos receptores hormonais não apresentou diferença estatisticamente significativa comparando as pacientes com resposta satisfatória à quimioterapia, das insatisfatórias; a análise do HER-2 apresentou significância apenas para as respostas satisfatórias, onde houve baixa amplificação deste gene. Em relação ao C-MYC observou-se uma diferença estatisticamente significativa comparando a alta amplificação deste gene a uma resposta insatisfatória à quimioterapia. O estudo concluiu que o gene C-MYC pode ser um importante marcador de predição nos tratamentos quimioterápicos neoadjuvantes usados em câncer mamário. / Breast cancer is a higher incidence of tumors in women, and therefore many studies have been performed since the assessment of the epidemiological characteristics, the dynamics biocelular and treatment of this disease. In evaluating responses to treatment, the risk factors are markers that help in choosing the best drug to use. This work aimed to evaluate the genes of estrogen and progesterone receptors, HER-2 and C-MYC in locally advanced breast tumors as predictors of response to neoadjuvant chemotherapy. We studied fragments of mammary malignancy in 50 patients with infiltrating ductal carcinoma, with clinical stage III and E-treated with neoadjuvant chemotherapy. We used the techniques of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization (FISH). The analysis of hormone receptors showed no statistically significant difference comparing patients with satisfactory response to chemotherapy, the poor and the analysis of HER-2 showed significance only for satisfactory answers, where there was poor amplification of this gene. Regarding C-MYC was observed a statistically significant difference comparing the high amplification of this gene to a poor response to chemotherapy. The study concluded that the C-MYC gene may be an important marker for predicting the treatments used in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.

Amplification of the receptor tyrosine kinase ErbB-2 has been linked to the proliferation of breast cancer cells.1,2 Trastuzumab targets the extracellular domain of ErbB-2, leading to growth inhibition of approximately 15% of the breast cancers with genomic amplification of the ERBB2 gene.3 Clinical studies have demonstrated its efficacy in both early4 and metastatic breast cancers. 5,6 However, many tumors with ERBB2 amplification are not responsive to treatment.7 Moreover, the ones that initially respond, eventually progress and acquire drug resistance.8 An in vitro model for this acquired resistance was established by Chan & al.9 The breast cancer cell line, BT474, containing amplified ERBB2, was grown in the presence of trastuzumab for several months until subclones outgrew. Gene expression profiling was performed on these clones to determine differentially expressed genes between the parental and resistant cells. DARPP-32 (Dopamine and cAMP regulated phosphoprotein of 32kDa) was, by far, the most overexpressed transcript. DARPP-32 is coamplified with ERBB2 on the same amplicon of chromosome 17.10 This protein has been mostly described in neurobiology, but DARPP-32 overexpression was recently reported in gastrointestinal, esophageal, prostate and breast cancer.11 Therefore, we suggest that overexpression of DARPP-32 can cause acquired resistance of breast cancer cells to trastuzumab. The in vitro knockout of DARPP-32, using stable shRNA transfection, abolishes the resistance to trastuzumab in the clones, while overexpression of DARPP-32 in the parental cells results in de novo resistance. Overall, our results suggest that DARPP-32 may be a potential therapeutic target in breast cancer patients who develop acquired trastuzumab resistance.

No description available.

<p>The incidence of breast cancer is rising steadily in Sweden and the proportion of carcinoma in situ (CIS) has increased appreciably, most likely due to mammography screening. The aim of this study was twofold: (1) to examine risk factors for subsequent invasive breast carcinoma and breast cancer death after primary ductal carcinoma in situ (DCIS) and (2) to study the biology in the progress between in situ and invasive carcinoma.</p><p> In a cohort-study based on 3,398 women with a primary CIS reported to the Swedish Cancer Registry (SCR) 1980-1992, women diagnosed in 1989-1992 ran a relative risk of 0.1 (CI 95%, 0.0-0.9) from dying of breast cancer as compared with women diagnosed in 1980-1982. Women in counties with mammography screening ran a relative risk of 0.2 (CI 95%, 0.0-2.1) for breast cancer death in comparison with women in non-screening counties.</p><p> In a case-control study derived from all 4,661 women with primary CIS reported to the SCR 1960-1992, we investigated risk factors for subsequent invasive breast carcinoma (n=118) and breast cancer death (n=39). Large size and multifocality were found to increase the risk for breast cancer death. Postoperative radiotherapy and mastectomy lowered the risk for ipsilateral invasive cancer.</p><p> The standardised incidence rates (SIR) for invasive breast cancer were estimated in the cohort from 1980-1992. The SIR after primary DCIS and primary lobular carcinoma in situ (LCIS) was 4.5 (CI 95%, 3.7-5.5) and 4.0 (CI 95%, 2.1-7.5), respectively.</p><p> New histopathological classification systems for DCIS were evaluated in 195 women consecutively diagnosed with primary DCIS between 1986-1994. One group with highly differentiated lesions was defined with the EORTC classification system and had an excellent prognosis.</p><p> Histopathological grade and expression of p53, c-erbB-2, Ki 67, hormone receptors, Bcl-2 and angiogenesis were compared in 626 women with either a pure DCIS, a small invasive carcinoma or a lesion with both an invasive and in situ component. When grade was taken into account, no change in tumour markers could be detected that signalled the progression from an in situ stage to invasiveness. All tumour markers correlated to grade and their distribution was very similar in the two components of mixed lesions.</p>

The incidence of breast cancer is rising steadily in Sweden and the proportion of carcinoma in situ (CIS) has increased appreciably, most likely due to mammography screening. The aim of this study was twofold: (1) to examine risk factors for subsequent invasive breast carcinoma and breast cancer death after primary ductal carcinoma in situ (DCIS) and (2) to study the biology in the progress between in situ and invasive carcinoma. In a cohort-study based on 3,398 women with a primary CIS reported to the Swedish Cancer Registry (SCR) 1980-1992, women diagnosed in 1989-1992 ran a relative risk of 0.1 (CI 95%, 0.0-0.9) from dying of breast cancer as compared with women diagnosed in 1980-1982. Women in counties with mammography screening ran a relative risk of 0.2 (CI 95%, 0.0-2.1) for breast cancer death in comparison with women in non-screening counties. In a case-control study derived from all 4,661 women with primary CIS reported to the SCR 1960-1992, we investigated risk factors for subsequent invasive breast carcinoma (n=118) and breast cancer death (n=39). Large size and multifocality were found to increase the risk for breast cancer death. Postoperative radiotherapy and mastectomy lowered the risk for ipsilateral invasive cancer. The standardised incidence rates (SIR) for invasive breast cancer were estimated in the cohort from 1980-1992. The SIR after primary DCIS and primary lobular carcinoma in situ (LCIS) was 4.5 (CI 95%, 3.7-5.5) and 4.0 (CI 95%, 2.1-7.5), respectively. New histopathological classification systems for DCIS were evaluated in 195 women consecutively diagnosed with primary DCIS between 1986-1994. One group with highly differentiated lesions was defined with the EORTC classification system and had an excellent prognosis. Histopathological grade and expression of p53, c-erbB-2, Ki 67, hormone receptors, Bcl-2 and angiogenesis were compared in 626 women with either a pure DCIS, a small invasive carcinoma or a lesion with both an invasive and in situ component. When grade was taken into account, no change in tumour markers could be detected that signalled the progression from an in situ stage to invasiveness. All tumour markers correlated to grade and their distribution was very similar in the two components of mixed lesions.