[ES] La teoría y las políticas de innovación son más beneficiosas cuando reflejan cambios en las prioridades sociales. Centradas tradicionalmente e inicialmente en el cambio tecnológico, vemos que las políticas de innovación actualmente enfrentan la tarea cada vez más necesaria de abordar las externalidades negativas, especialmente en el contexto de la sostenibilidad social y ambiental. Esto se materializa mejor en el caso de ejemplo de la política de innovación de especialización inteligente en Europa. Como contribución al debate actual en el campo sobre la intersección de la innovación y la sostenibilidad, esta tesis aborda tres preguntas de investigación diferentes centradas en cómo se pueden aprovechar las políticas de innovación para lograr la igualdad, la sostenibilidad y la inclusión. Cada capítulo plantea una pregunta única, se embarca en una revisión de la literatura específica y emplea una metodología personalizada para responder la pregunta en cuestión y, en consecuencia, contribuir a nuestra comprensión del amplio tema de la innovación para la sostenibilidad. La tesis finaliza con la literatura y las contribuciones metodológicas de las preguntas de investigación, además de las recomendaciones de políticas a nivel de empresa, nivel regional y nivel de diseño e implementación de políticas. / [CA] La teoria i la política de la innovació són més beneficioses quan reflecteixen canvis en les prioritats de la societat. Tradicionalment i inicialment centrada en el canvi tecnològic, veiem que la política d'innovació s'enfronta actualment a la tasca cada vegada més necessària d'abordar les externalitats negatives, especialment en el context de la sostenibilitat social i ambiental. Això s'incorpora millor en l'exemple de cas de la política d'innovació d'especialització intel·ligent a Europa. En contribució al debat actual sobre la intersecció de la innovació i la sostenibilitat, aquesta tesi s'adreça a tres qüestions de recerca diferents centrades en com es pot aprofitar la política d'innovació per aconseguir la igualtat, la sostenibilitat i la inclusió. Cada capítol fa una pregunta única, s'embarca en una revisió bibliogràfica específica i utilitza una metodologia personalitzada per respondre a la pregunta en qüestió i, per tant, contribuir a la nostra comprensió de l'ampli tema de la innovació per a la sostenibilitat. La tesi acaba amb la literatura i les contribucions metodològiques de les qüestions de recerca, a més de les recomanacions polítiques a nivell de firma, regional i de disseny i implementació de polítiques. / [EN] Innovation theory and policy are most beneficial when they reflect shifts in societal priorities. Traditionally and initially focused on technological change, we see innovation policy currently grappling with the increasingly necessary task of addressing negative externalities, especially in the context of social and environmental sustainability. This is best embodied in the case-example of the Smart Specialization innovation policy in Europe. In contribution to the current debate in the field on the intersection of innovation and sustainability, this thesis targets three different research questions focused on how innovation policy can be leveraged to achieve equality, sustainability, and inclusivity. Each chapter asks a unique question, embarks on a specific literature review, and employs a tailored methodology to answer the question at hand and accordingly contribute to our understanding of the broad theme of innovation for sustainability. The thesis ends with the literature and methodological contributions of the research questions in addition to the policy recommendations at the firm level, regional level and policy design and implementation level. / Moujaes, G. (2024). Focusing on the Bright Sides of Innovation: Three essays on the role of National Knowledge Dynamics, Inclusive Innovation Teams and Policy Monitoring [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/203886

Trois agglomérations majeures caractérisent le système territorial bolivien en concentrant près de la moitié de la population et des emplois nationaux. Ce constat amène à s’interroger sur le rôle économique de cette tripolarisation territoriale face au succès économique de Potosi et Tarija, territoires riches en ressources naturelles. Dans ce travail, nous examinons l’actuelle tripolarisation par l’étude de l’histoire économique de l’émergence de ces trois pôles, puis en examinant les données économiques les plus récentes, de manière à expliquer les forces et les faiblesses de ce tripôle. Chacun des pôles se localise dans un contexte géographique original. La Paz où siège le gouvernement se situe dans la région montagneuse des hauts plateaux à l’Ouest. Santa Cruz, à environ 900 km de La Paz, se localise à l’Est, au centre des plaines amazoniennes. Cochabamba se situe entre les deux, dans les vallées intermédiaires du centre. Cette tripolarisation est relativement récente : la hiérarchie urbaine, longtemps dominée par une ville primatiale n’a donné une configuration tripolaire qu’au cours du dernier demi-siècle. La situation actuelle résulte en partie du cadre particulier de l’émergence du tripôle, liée aux territoires disposant des ressources naturelles ; l’analyse est conduite à partir d’indicateurs d’activité économique et du rôle international de ces territoires. L’approche économique, combinée avec des éléments géographiques, démographiques, historiques, politiques et de développement humain, permet de mettre à jour deux logiques distinctes, mais qui se complètent d’une manière originale : une forme de domination territoriale du tripôle La Paz – Cochabamba – Santa Cruz, à la fois permise et fragilisée par le rôle clé de l’exploitation des richesses naturelles de Potosi et Tarija / The Bolivian urban system is outstanding : three major cities concentrate about half of the nation’s population and employment. Their territories’ trajectories lead us to question their economic role in the face of the successful economic achievement of Potosi and Tarija, territories well endowed in natural resources. We wanted to highlight the Bolivian current territorial tripolarization, firstly by studying its emergence, through the study of their economical history; secondly, by investigating the most recent economical data in order to display the strengths and weaknesses of this tripolarized system. Each component of the tripole is situated in a different geographical setting. In the West, La Paz, where the government is based, belongs to a mountainous region of high plateaus; in the East, Santa Cruz, 900 km distant, belongs to the central area of Amazonian plains, whereas Cochabamba rests between those two, in the region of intermediate valleys. This tripolarization is recent ; Urban hierarchy previously dominated by a major city is now characterized by three of them ranking first in this hierarchy. The specific emergence of such a system in Bolivia, together with the abundance of natural resources in certain territories, contributes to explaining the current situation, which has been analyzed using indicators of economical activity and of the international role of the territories. This economical approach combined with geographical, demographical, historical, political and human development elements, helps us to disclose two different but complementary logics: a kind of territorial domination of La Paz - Cochabamba - Santa Cruz, permitted though made vulnerable by the exploitation of natural resources in Potosi and Tarija / El sistema territorial boliviano se caracteriza por la presencia de tres grandes conglomerados urbanos que concentran cerca de la mitad de la población y del empleo nacional. A partir de este hecho se plantea la interrogante sobre el rol económico que tiene este trípolo territorial en un contexto favorable para Potosí y Tarija, ricos en recursos naturales. Se estudia el surgimiento de estos tres conglomerados urbanos, a través la historia económica y de los indicadores económicos más recientes. El objetivo es evaluar tanto las fortalezas como las debilidades del trípolo. La Paz, Santa Cruz y Cochabamba se ubican cada uno en un contexto geográfico diferente. La Paz, sede de gobierno, esta rodeado de montañas, en el Altiplano, al oeste. Santa Cruz, aproximadamente a 900 Km. de La Paz, se encuentra en la Amazonía, al este. Cochabamba se sitúa entre ambos, en los Valles, en el corazón del país. Esta tripolarización es relativamente reciente. En el transcurso del último medio siglo, el ranking urbano pasó de una ciudad que predominaba a una configuración tripolar. Este cuadro de análisis combina el surgimiento del trípolo y la existencia de territorios ricos en recursos naturales, y nos permite comprender los fundamentos del contexto territorial actual que analizamos a partir de indicadores de la actividad económica y del rol internacional de los polos bolivianos. La visión económica de esta situación integra elementos geográficos, demográficos, históricos, políticos y de desarrollo humano, que nos permiten pensar dos lógicas distintas pero que se combinan de manera original: una forma de dominación territorial del trípolo La Paz- Cochabamba- Santa Cruz, al mismo tiempo fortalecida pero también fragilizada por el rol que ocupa la explotación de recursos naturales de Potosí y Tarija

Domestic Variability and the Emergence of Complexity at TiwanakuThe character of the ancient settlement of Tiwanaku has been a subject of debate for the past half century. Despite general acknowledgement that Tiwanaku influenced vast regions of the south-central Andes for several hundred years, the problem of whether or not Tiwanaku was an "empty" pilgrimage site or a densely populated urban center, and if urban, the constitution of its resident populations, remain compelling questions. This paper addresses these questions by presenting the results of extensive excavations in several residential sectors of the Tiwanaku site. Discussion of comparative spatial architectural and artifactual data emphasizes several intersecting patterns in the changing nature of residential organization during the Tiwanaku IV phase (AD 500-800), during which the site expanded into a major political and religious center. Comparative evidence indicates that during this phase Tiwanaku expanded into a densely populated urban center. This evidence emphasizes notable patterns of spatial order and stylistic uniformity across the site, pointing to the creation and dissemination of a common "state culture". Residential patterns were also characterized by traditional markers of social complexity, including marked status differentiation and specialized craft production. At the same time, these residential areas remained mutually differentiated in local social affiliations with group identity, indicating that the urban center developed out of and remained grounded in a fundamental segmentary social order. These results offer a unique perspective into the distinctive nature of pristine Andean urbanism and social complexity. / Las características del antiguo asentamiento de Tiwanaku han suscitado discusiones desde hace más de medio siglo. Pese a aceptar, por lo general, que Tiwanaku ejerció una gran influencia sobre vastas regiones de los Andes surcentrales durante varios siglos, se mantiene el problema de decidir si Tiwanaku fue un lugar de peregrinaje "vacío" o un centro urbano densamente poblado y, aun al aceptar la condición urbana, quedan preguntas difíciles. El presente trabajo trata de estos temas por medio de la presentación de los resultados de excavaciones intensivas en varios sectores residenciales del sitio de Tiwanaku. Se discuten y se comparan los datos espaciales, arquitectónicos y de artefactos, así como se enfatizan varios patrones cruzados en la naturaleza cambiante de la organización residencial durante la fase Tiwanaku IV (500-800 d.C.), en la cual el sitio se convirtió en un gran centro político y religioso. Evidencias comparativas muestran que Tiwanaku fue un centro urbano densamente poblado durante esta misma fase. Estas evidencias subrayan la presencia de notables patrones de orden espacial y de uniformidad estilística a través del sitio, lo cual apunta hacia la creación y difusión de una "cultura estatal" compartida. Los patrones residenciales también se caracterizan por marcadores tradicionales de complejidad social, que incluyen una marcada diferenciación de status y producción artesanal especializada. Al mismo tiempo, estas mismas áreas residenciales mantenían sus diferencias en cuanto a filiaciones sociales locales y la identidad de grupo. Lo que indica que el centro urbano se desarrolló sobre la base de un orden social segmentado. Estos resultados ofrecen una perspectiva única hacia la naturaleza distintiva del urbanismo andino prístino y la complejidad social.

La evaluación parcial dirigida por narrowing (NPE: Narrowing-driven Partial Evaluation) es una técnica potente para la especialización de sistemas de reescritura, i.e., para el componente de primer orden de muchos lenguajes declarativos (lógico) funcionales como Haskell, Curry o Toy. Los evaluadores parciales se clasifican en dos grandes categorías: online y offline, de acuerdo al momento temporal en que se consideran los aspectos de terminación del proceso de especialización. Los evaluadores parciales online son usualmente más precisos ya que tienen más información disponible. Los evaluadores parciales offline proceden comúnmente en dos etapas; la primera etapa procesa un programa (e.g., para identificar aquellas llamadas a función que se pueden desplegar sin riesgo de no terminación) e incluye anotaciones para guiar las computaciones parciales; entonces, una segunda etapa, la de evaluación parcial propiamente dicha, sólo tiene que obedecer las anotaciones y por tanto el especializador es mucho más rápido que en la aproximación online. En esta tesis se presenta un nuevo esquema de evaluación parcial dirigido por narrowing, más eficiente y que asegura la terminación siguiendo el estilo offline. Para ello, identificamos una caracterización de programas cuasi-terminantes a los que llamamos "no crecientes". En tales programas, las computaciones por narrowing necesario presentan sólo un conjunto finito de términos diferentes (módulo renombramiento de variables). La propiedad de la cuasi-terminación es importante toda vez que su presencia es regularmente una condición suficiente para la terminación del proceso de especialización. Sin embargo, la clase de programas cuasi-terminantes es muy restrictiva, por lo que introducimos un algoritmo que acepta programas inductivamente secuenciales---una clase mucho más amplia sobre la que está definido el narrowing necesario---y anota aquellas partes que violan la caracterización de programas no crecientes. Para procesar de mane / Ramos Díaz, JG. (2007). Una aproximación offline a la evaluación parcial dirigida por narrowing [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1888 / Palancia

Aunque las diferencias entre países en la productividad total de los factores (TFP) sectorial está en el corazón de la teoría Ricardiana de comercio y en el de muchos modelos de crecimiento y desarrollo, muy poco se sabe acerca de su forma y tamaño. Los dos primeros artículos intentan rellenar esta brecha utilizando un modelo de comercio híbrido de Ricardo-Heckscher-Ohlin y datos bilaterales de comercio sectorial. Se brinda un conjunto comparable de productividades para sectores industriales en más de sesenta países en todas las etapas de desarrollo, y las estimaciones se aplican para probar teorías de desarrollo que tienen implicancias sobre el patrón de productividades sectoriales entre países. El tercer artículo se enfoca en los efectos de la liberalización comercial sobre la estructura productiva de los países. Se estiman matrices de transición que describen la dinámica de especialización en economías liberalizadas. La sección final del artículo relaciona empíricamente la especialización sectorial con la dotación e intensidad de factores

Esta investigación tiene por objetivo explorar la posibilidad de sistematizar en términos teóricos algunos principios de evolución urbana. Para ello, el estudio se ha desplegado sobre dos frentes de trabajo simultáneos y relacionados. Uno se refiere a la investigación de cuño teórica, transdisciplinar y especulativa sobre la validación de argumentos evolutivos para el análisis urbano. El otro busca verificar a partir del estudio de caso práctico la validez de las proposiciones teóricas. Para el primero, se han revisado los principios generales de diferentes teorías evolutivas y sus aproximaciones desde el campo del urbanismo y de la arquitectura, y se ha sintetizado el contenido que puede ser de aplicación en el dominio disciplinar urbanístico. Para el segundo, se ha procedido al análisis evolutivo de la rua Santa Ifigênia en São Paulo (Brasil), una vía intensamente especializada en comercio minorista de tecnología popular, y de la que se ha extraído asimismo estudios de su desarrollo morfológico, su especialización comercial, su evolución tipológica y el marco normativo al que se circunscribe. Finalmente, la tesis ha buscado contrastar los hallazgos encontrados en la rua Santa Ifigênia con el resto de vías de comercio minorista especializado de la ciudad de São Paulo a través del estudio comparado. La elección de la ciudad de São Paulo como lugar de investigación resulta de la experiencia que el autor ha venido desarrollando en esta ciudad a lo largo de los años como fruto de un intercambio de estudios doctorales entre la Universitat Politècnica de València y la Universidade de São Paulo. El estudio de lo urbano en términos evolutivos ha traído a colación una revisión del concepto de tipo, elemento sustancial en una teoría que busca enlazar pasado y presente a partir de una sucesión continua de hechos. Conjeturamos que dicho concepto ha sido explorado históricamente sólo en parte desde posicionamientos formalistas y esencialistas, y que promete oportunidades de reconceptualizar la teoría urbana desde un estudio ampliado de las posibilidades de variación de los objetos urbanos. A la luz de los hallazgos encontrados en la evolución tipológica de la rua Santa Ifigênia se han podido establecer ciclos edificatorios donde los tipos convergen singularmente en su variación. Se ha realizado una exposición de las actuales teorías cíclicas del cambio urbano y es presentada una propuesta para la ciudad de São Paulo. La investigación sobre la especialización comercial de la rua Santa Ifigênia permite enunciar ciertas hipótesis con relación a la formación de funciones urbanas desde dinámicas bottom-up. La transformación edificatoria gradual, la colonización progresiva de los espacios construidos, la duración del proceso de especialización y las consecuencias para el resto de funciones parecen ser características recurrentes de los procesos urbanos de formación de funciones. Con lo que la importancia del estudio llevado aquí a cabo resulta de su potencial extrapolación en la comprensión del fenómeno de formación de funciones urbanas. Discutiremos ampliamente la evolución tipológica de la edificación de la rua Santa Ifigênia, basándonos en el análisis de todos los procesos edificatorios de la calle registrados por la administración municipal desde 1893 hasta 2016. A su vez, la investigación se ha complementado con el estudio histórico y normativo correspondiente a cada período. Finalmente, se han analizado 56 vías de comercio especializado minorista de la ciudad de São Paulo, encontrando patrones evolutivos análogos a la rua Santa Ifigênia y determinando, a su vez, rasgos morfológicos y tipológicos que influyen en cada especialización particular. / Aquesta investigació té com a objectiu explorar la possibilitat de sistematitzar en termes teòrics alguns principis d'evolució urbana. Per a fer-ho, l'estudi s'ha desplegat sobre dues vessants de treball simultanis i relacionats. Una vessant es refereix a la investigació d'encuny teòrica, transdisciplinar i especulativa sobre la validació d'arguments evolutius per a l'anàlisi urbana. L'altre cerca verificar a partir de l'estudi de cas pràctic la validesa de les proposicions teòriques. Per al primer, s'han revisat els principis generals de diferents teories evolutives i les seues aproximacions des del camp de l'urbanisme i de l'arquitectura, i s'ha sintetitzat el contingut que pot ser aplicable en el domini disciplinar urbanístic. Per al segon, s'ha procedit a l'anàlisi evolutiva de la rua Santa Ifigênia en São Paulo (Brasil), una via intensament especialitzada en comerç minorista de tecnologia popular, i de la qual s'han posat en relació estudis del seu desenvolupament morfològic, la seua especialització comercial, la seua evolució tipològica i el marc normatiu al qual se circumscriu. Finalment, la tesi ha cercat contrastar les troballes oposades en la rua Santa Ifigênia amb la resta de vies de comerç minorista especialitzat de la ciutat de São Paulo a través de l'estudi comparat. L'elecció de la ciutat de São Paulo com a lloc d'investigació resulta de l'experiència que l'autor ha desenvolupat en aquesta ciutat al llarg dels anys com a fruit d'un intercanvi d'estudis doctorals entre la Universitat Politècnica de València i la Universidade de São Paulo. L'estudi de l'urbà en termes evolutius ha portat a col·lació una revisió del concepte de tipus, element substancial en una teoria que cerca enllaçar passat i present a partir d'una successió contínua de fets. Conjecturem que aquest concepte ha sigut explorat històricament només en part des de posicionaments formalistes i essencialistes, i que promet oportunitats de reconceptualizar la teoria urbana des d'un estudi ampliat de les possibilitats de variació dels objectes urbans. A la llum de les troballes oposades en l'evolució tipològica de la rua Santa Ifigênia s'han pogut establir cicles edificatoris on els tipus convergeixen singularment en la seua variació. S'ha realitzat una exposició de les actuals teories cícliques del canvi urbà i presentem una proposta per a la ciutat de São Paulo. La investigació sobre l'especialització comercial de la rua Santa Ifigênia permet enunciar certes hipòtesis en relació amb la formació de funcions urbanes des de dinàmiques bottom-up. La transformació edificatòria gradual, la colonització progressiva dels espais construïts, la durada del procés d'especialització i les conseqüències per a la resta de funcions semblen ser característiques recurrents dels processos urbans de formació de funcions. La importància de l'estudi portat ací a terme, resulta de la seua potencial extrapolació per a la comprensió d'altres funcions urbanes. Discutirem àmpliament l'evolució tipològica de l'edificació de la rua Santa Ifigênia, basant-nos en l'anàlisi de tots els processos edificatoris del carrer registrats per l'administració municipal des de 1893 fins a 2016. Al seu torn, la investigació s'ha complementat amb l'estudi històric i normatiu corresponent a cada període. Finalment, s'han analitzat 56 vies de comerç especialitzat minorista de la ciutat de São Paulo, trobant patrons evolutius anàlegs amb la rua Santa Ifigênia i determinant, al seu torn, trets morfològics i tipològics que influeixen en cada especialització particular. / This research seeks to explore the hypothesis of systematizing some principles of urban evolution in theoretical terms. In this sense, the research has developed two simultaneous and related work strategies. One refers to the theoretical, transdisciplinary and speculative research about the validity of evolutionary arguments for urban analysis. The other seeks to verify the theoretical propositions from a practical case study. For the first one, general principles of several evolutionary theories have been revisited from an urban and architectural perspective, and we have summarized the relevant points that can be applied at the urban domain. For the second, we have carried out an evolutionary analysis on Rua Santa Ifigênia in São Paulo (Brazil), an intensely specialized retail street on popular technology. We have related the evolutionary analysis with its morphological development, its commercial specialization, its typological evolution and its regulatory framework. Finally, the research has sought to extrapolate the evolutionary findings for the Rua Santa Ifigênia with the rest of specialized retail streets in the city of São Paulo through comparative analysis. The choice of the city of São Paulo as the object of research results from the author's experience at this city over the last years as a result of a doctoral exchange between the Technical University of Valencia and São Paulo University. The study of the urban from an evolutionary view has suggested a pertinent review of the concept of type, being this a significant element of any theory that seeks to link past and present from a continuous succession of events. We conjecture that in the past this concept has been explored partly from formalist and essentialist propositions, and it opens new opportunities up to reconceptualize urban theory from an extended study of variation in urban objects. The results found in the typological evolution of Rua Santa Ifigênia have showed the existence of building cycles in which the variation of the building types converge exceptionally. We will show a compendium of cycle theories about urban change and a proposal of urban cycles for the city of São Paulo. The research on Rua Santa Ifigênia's retail specialization suggest certain assumptions about the formation of urban functions from bottom-up dynamics. The gradual building transformations, the progressive colonization of the built-up area, the duration of the process of specialization and the consequences for other functions seem to be recurring characteristics of urban processes of function formation. Therefore, the value of the research here is its potential extrapolation for the understanding of other urban functions. We will widely discuss the typological-building evolution for Rua Santa Ifigênia, based on the analysis of all the building activity reported by the municipal administration from 1893 until 2016. At the same time, research has been supplemented with historical and normative study for each period. Finally, we have analysed 56 specialized retail streets in the city of São Paulo, finding similar evolutionary patterns as for the Rua Santa Ifigênia and determining, in turn, morphological and typological features that influence each retail specialization. / Coquillat Mora, P. (2018). Principios de Evolución Urbana La Rua Santa Ifigênia y las vías de comercio especializado en São Paulo [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/114026 / TESIS

[ES] La capacidad de las células madre para proliferar formando distintas células especializadas les otorga la potencialidad de servir de base para terapias efectivas para patologías cuyo tratamiento era inimaginable hasta hace apenas dos décadas. Sin embargo, esta capacidad se encuentra mediada por estímulos fisiológicos, químicos, y eléctricos, específicos y complejos, que dificultan su traslación a la rutina clínica. Por ello, las células madre representan un campo de estudio en el que se invierten amplios esfuerzos por parte de la comunidad científica. En el ámbito de la regeneración nerviosa, para modular su desarrollo y diferenciación el tratamiento farmacológico, la electroestimulación, y la estimulación optogenética son técnicas que están consiguiendo prometedores resultados. Es por ello por lo que en la presente tesis se ha desarrollado un conjunto de sistemas electrónicos para permitir la aplicación combinada de estas técnicas in vitro, con perspectiva a su aplicación in vivo. Hemos diseñado una novedosa tecnología para la liberación eléctricamente controlada de fármacos. Esta tecnología está basada en nanopartículas de sílice mesoporosa y puertas moleculares de bipiridina-heparina. Las puertas moleculares son electroquímicamente reactivas, y encierran los fármacos en el interior de las nanopartículas, liberándolos ante un estímulo eléctrico. Hemos caracterizado esta tecnología, y la hemos validado mediante la liberación controlada de rodamina en cultivos celulares de HeLa. Para la combinación de liberación controlada de fármacos y electroestimulación hemos desarrollado dispositivos que permiten aplicar los estímulos eléctricos de forma configurable desde una interfaz gráfica de usuario. Además, hemos diseñado un módulo de expansión que permite multiplexar las señales eléctricas a diferentes cultivos celulares. Además, hemos diseñado un dispositivo de estimulación optogenética. Este tipo de estimulación consiste en la modificación genética de las células para que sean sensibles a la radiación lumínica de determinada longitud de onda. En el ámbito de la regeneración de tejido mediante células precursoras neurales, es de interés poder inducir ondas de calcio, favoreciendo su diferenciación en neuronas y la formación de circuitos sinápticos. El dispositivo diseñado permite obtener imágenes en tiempo real mediante microscopía confocal de las respuestas transitorias de las células al ser irradiadas. El dispositivo se ha validado irradiando neuronas modificadas con luz pulsada de 100 ms. También hemos diseñado un dispositivo electrónico complementario de medida de irradiancia con el doble fin de permitir la calibración del equipo de irradiancia y medir la irradiancia en tiempo real durante los experimentos in vitro. Los resultados del uso de los bioactuadores en procesos complejos y dinámicos, como la regeneración de tejido nervioso, son limitados en lazo abierto. Uno de los principales aspectos analizados es el desarrollo de biosensores que permitiesen la cuantización de ciertas biomoléculas para ajustar la estimulación suministrada en tiempo real. Por ejemplo, la segregación de serotonina es una respuesta identificada en la elongación de células precursoras neurales, pero hay otras biomoléculas de interés para la implementación de un control en lazo cerrado. Entre las tecnologías en el estado del arte, los biosensores basados en transistores de efecto de campo (FET) funcionalizados con aptámeros son realmente prometedores para esta aplicación. Sin embargo, esta tecnología no permitía la medición simultánea de más de una biomolécula objetivo en un volumen reducido debido a las interferencias entre los distintos FETs, cuyos terminales se encuentran inmersos en la solución. Por ello, hemos desarrollado instrumentación electrónica capaz de medir simultáneamente varios de estos biosensores, y la hemos validado mediante la medición simultánea de pH y la detección preliminar de serotonina y glutamato. / [CA] La capacitat de les cèl·lules mare per a proliferar formant diferents cèl·lules especialitzades els atorga la potencialitat de servir de base per a teràpies efectives per a patologies el tractament de les quals era inimaginable fins fa a penes dues dècades. No obstant això, aquesta capacitat es troba mediada per estímuls fisiològics, químics, i elèctrics, específics i complexos, que dificulten la seua translació a la rutina clínica. Per això, les cèl·lules mare representen un camp d'estudi en el qual s'inverteixen amplis esforços per part de la comunitat científica. En l'àmbit de la regeneració nerviosa, per a modular el seu desenvolupament i diferenciació el tractament farmacològic, l'electroestimulació, i l'estimulació optogenética són tècniques que estan aconseguint prometedors resultats. És per això que en la present tesi s'ha desenvolupat un conjunt de sistemes electrònics per a permetre l'aplicació combinada d'aquestes tècniques in vitro, amb perspectiva a la seua aplicació in vivo. Hem dissenyat una nova tecnologia per a l'alliberament elèctricament controlat de fàrmacs. Aquesta tecnologia està basada en nanopartícules de sílice mesoporosa i portes moleculars de bipiridina-heparina. Les portes moleculars són electroquímicament reactives, i tanquen els fàrmacs a l'interior de les nanopartícules, alliberant-los davant un estímul elèctric. Hem caracteritzat aquesta tecnologia, i l'hem validada mitjançant l'alliberament controlat de rodamina en cultius cel·lulars de HeLa. Per a la combinació d'alliberament controlat de fàrmacs i electroestimulació hem desenvolupat dispositius que permeten aplicar els estímuls elèctrics de manera configurable des d'una interfície gràfica d'usuari. A més, hem dissenyat un mòdul d'expansió que permet multiplexar els senyals elèctrics a diferents cultius cel·lulars. A més, hem dissenyat un dispositiu d'estimulació optogenètica. Aquest tipus d'estimulació consisteix en la modificació genètica de les cèl·lules perquè siguen sensibles a la radiació lumínica de determinada longitud d'ona. En l'àmbit de la regeneració de teixit mitjançant cèl·lules precursores neurals, és d'interés poder induir ones de calci, afavorint la seua diferenciació en neurones i la formació de circuits sinàptics. El dispositiu dissenyat permet obtindré imatges en temps real mitjançant microscòpia confocal de les respostes transitòries de les cèl·lules en ser irradiades. El dispositiu s'ha validat irradiant neurones modificades amb llum polsada de 100 ms. També hem dissenyat un dispositiu electrònic complementari de mesura d'irradiància amb el doble fi de permetre el calibratge de l'equip d'irradiància i mesurar la irradiància en temps real durant els experiments in vitro. Els resultats de l'ús dels bioactuadors en processos complexos i dinàmics, com la regeneració de teixit nerviós, són limitats en llaç obert. Un dels principals aspectes analitzats és el desenvolupament de biosensors que permeteren la quantització de certes biomolècules per a ajustar l'estimulació subministrada en temps real. Per exemple, la segregació de serotonina és una resposta identificada amb l'elongació de les cèl·lules precursores neurals, però hi ha altres biomolècules d'interés per a la implementació d'un control en llaç tancat. Entre les tecnologies en l'estat de l'art, els biosensors basats en transistors d'efecte de camp (FET) funcionalitzats amb aptàmers són realment prometedors per a aquesta aplicació. No obstant això, aquesta tecnologia no permetia el mesurament simultani de més d'una biomolècula objectiu en un volum reduït a causa de les interferències entre els diferents FETs, els terminals dels quals es troben immersos en la solució. Per això, hem desenvolupat instrumentació electrònica capaç de mesurar simultàniament diversos d'aquests biosensors i els hem validat amb mesurament simultani del pH i la detecció preliminar de serotonina i glutamat. / [EN] The stem cells' ability to proliferate to form different specialized cells gives them the potential to serve as the basis for effective therapies for pathologies whose treatment was unimaginable until just two decades ago. However, this capacity is mediated by specific and complex physiological, chemical, and electrical stimuli that complicate their translation to clinical routine. For this reason, stem cells represent a field of study in which the scientific community is investing a great deal of effort. In the field of nerve regeneration, to modulate their development and differentiation, pharmacological treatment, electrostimulation, and optogenetic stimulation are techniques that are achieving promising results. For this reason, we have developed a set of electronic systems to allow the combined application of these techniques in vitro, with a view to their application in vivo. We have designed a novel technology for the electrically controlled release of drugs. This technology is based on mesoporous silica nanoparticles and bipyridine-heparin molecular gates. The molecular gates are electrochemically reactive and entrap the drugs inside the nanoparticles, releasing them upon electrical stimulus. We have characterized this technology and validated it by controlled release of rhodamine in HeLa cell cultures. For combining electrostimulation and controlled drug release we have developed devices that allow applying the different electrical stimuli in a configurable way from a graphical user interface. In addition, we have designed an expansion module that allows multiplexing electrical signals to different cell cultures. In addition, we have designed an optogenetic stimulation device. This type of stimulation consists of genetically modifying cells to make them sensitive to light radiation of a specific wavelength. In tissue regeneration using neural precursor cells, it is interesting to be able to induce calcium waves, favoring the cell differentiation into neurons and the formation of synaptic circuits. The designed device enable the obtention of real-time images through confocal microscopy of the transient responses of cells upon irradiation. The device has been validated by irradiating modified neurons with 100 ms pulsed light stimulation. We have also designed a complementary electronic irradiance measurement device to allow calibration of the irradiator equipment and measuring irradiance in real time during in vitro experiments. The results of using bioactuators in complex and dynamic processes, such as nerve tissue regeneration, are limited in an open loop. One of the main aspects analyzed is the development of biosensors that would allow quantifying of specific biomolecules to adjust the stimulation provided in real time. For instance, serotonin secretion is an identified response of neural precursor cells elongation, among other biomolecules of interest for the implementation of a closed-loop control. Among the state-of-the-art technologies, biosensors based on field effect transistors (FETs) functionalized with aptamers are promising for this application. However, this technology did not allow the simultaneous measurement of more than one target biomolecule in a small volume due to interferences between the different FETs, whose terminals are immersed in the solution. This is why we have developed electronic instrumentation capable of simultaneously measuring several of these biosensors, and we have validated it with the simultaneous pH measurement and the preliminary detection of serotonin and glutamate. / Monreal Trigo, J. (2023). Electronic Devices for the Combination of Electrically Controlled Drug Release, Electrostimulation, and Optogenetic Stimulation for Nerve Tissue Regeneration [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/193841