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The successful regeneration of muscle tissue is dependent upon the infiltration of phagocytic CD14++CD16- monocytes that support the proliferation and differentiation of myogenic precursor cells. Physiologically, the magnitude of the cellular response following resistance exercise is dictated by the level of receptor expression on the plasma membrane of the monocyte, as well as the secretion of their cognate ligands from tissue resident cells. However, it remains unclear whether the innate pro-inflammatory immune response varies with different resistance training protocols, and how it may impact recovery and the muscle remodeling process. Therefore, the purpose of this investigation was to examine temporal changes in the expression of chemotactic and adhesion receptors following an acute bout of high-volume, moderate-intensity (VOL) versus high-intensity, low-volume (HVY) lower-body resistance exercise in experienced, resistance trained men. Changes in receptor expression were assessed in conjunction with plasma concentrations of MCP-1, TNF?, and cortisol. Ten resistance-trained men (90.1 ± 11.3 kg; 176.0 ± 4.9 cm; 24.7 ± 3.4 yrs; 14.1 ± 6.1% body fat) performed each resistance exercise protocol in a random, counterbalanced order. Blood samples were obtained at baseline (BL), immediately (IP), 30 minutes (30P), 1 hour (1H), 2 hours (2H), and 5 hours (5H) post-exercise. Analysis of target receptor expression on CD14++CD16- monocytes was completed at BL, IP, 1H, 2H and 5H time points via flow cytometric analysis. Plasma concentrations of myoglobin, and LDH AUC were significantly greater following HVY compared to VOL (p = 0.003 and p = 0.010 respectively). Changes in plasma TNF?, MCP-1, and expression of CCR2, CD11b, and GCR on CD14++CD16- monocytes were similar following HVY and VOL. When collapsed across groups, TNF? was significantly increased at IP, 30P, 1H and 2H post-exercise (p = 0.001 – 0.004), while MCP-1 was significantly elevated at all post-exercise time points (p = 0.002 – 0.033). CCR2 expression was significantly lower at IP, 1H, 2H and 5H post-exercise (p = 0.020 – 0.040). In contrast, CD11b receptor expression was significantly greater at 1H relative to BL (p = 0.001), while GCR expression was not significantly different from baseline at any time point. As expected, plasma cortisol concentrations were significantly higher following VOL compared to HVY (p = 0.001), although this did not appear to be related to changes in receptor expression. Plasma testosterone concentrations and TNFr1 receptor expression did not appear to be affected by resistance exercise. Our results do not support a role for cortisol in the modulation of CCR2 receptors in vivo, while the degree of muscle damage does not appear to influence plasma concentrations of TNF?, or MCP-1. It is therefore likely that both HVY and VOL protocols constitute an exercise stimulus that is sufficient enough to promote a robust pro-inflammatory response, which is similar in timing and magnitude.

Quality chest compressions during Cardiopulmonary Resuscitation (CPR) are vital to maintaining adequate perfusion of oxygenated blood to the organs of the body to sustain life. Over the years, the compression rate recommended in Basic Life Support (BLS)/ Advanced Cardiac Life Support (ACLS) protocols for the best possible outcome has risen, and with that increase there are questions regarding rescuer fatigue and the effectiveness of compressions. Layperson and professional rescuers, answering to an emergency, both maintain continuous chest compressions until advanced life support arrives. Depending on the location, this arrival time would most likely be longer than the two minute standard time given to rotate rescuers before fatigue compromises performance. The objective of this research was to investigate the level of rescuer fatigue associated with continuous compressions, varying compression rates, physical fitness, gender, and among layperson versus professional rescuers. Sixty-one participants performed uninterrupted chest compressions on a manikin for 15 minutes. Before performing compressions, physical fitness was evaluated using a YMCA bench press for an assessment of upper body strength/endurance and a 3-minute step test to evaluate aerobic fitness. Subjects performed two trials at compression rates of greater or equal to 80 and greater or equal to 100 per minute with a 5-minute rest between trials. Male professional rescuers had a greater strength/endurance, and thus were able to perform compressions for a longer period of time compared to their female counterparts. Compression duration and the YMCA Bench Press test score were significantly correlated (p = .0135). Cardiocerebral Resuscitation providers should maintain an adequate upper body strength, particularly if they may be required to perform continuous chest compressions at high rates for more than a few minutes.

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Introdução: O desempenho cardiovascular durante o teste ergométrico varia entre indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. As variáveis que influenciam estas diferenças interindividuais na resposta ao exercício podem estar associadas à saúde cardiovascular. Formulamos a hipótese de que a resposta cardiovascular ao teste ergométrico possa variar quanto à capacidade de vasodilatação periférica e que ambas possam ser influenciadas por polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfaadrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Objetivos: 1 - Estudar as associações entre variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e a vasodilatação muscular do antebraço em homens e mulheres sem doença cardiovascular estabelecida; 2 - Estudar as associações de variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e da vasodilatação muscular do antebraço com polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfa-adrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Métodos: Seiscentos e oitenta e nove indivíduos de ambos os sexos, sem doença cardiovascular estabelecida, submetidos à avaliação médica cardiológica. O teste ergométrico foi realizado em esteira rolante e limitado por sintomas. A resposta cardiovascular ao teste ergométrico foi representada pelas seguintes variáveis: capacidade de exercício, reserva cronotrópica, recuperação da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica máxima, pressão arterial diastólica máxima e recuperação da pressão arterial sistólica. A capacidade vasodilatadora periférica foi estimada pela resposta da condutância vascular do antebraço ao exercício isométrico (área total sobre a curva e variação dos valores absolutos durante 3 minutos de exercício em relação ao basal) durante o exame de pletismografia de oclusão venosa. Os polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) 786T > C (rs2070744) e Glu298Asp (rs1799983), dos receptores alfa1A-adrenérgico (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alfa2A-adrenérgico (ADRA2A) 1780 C >T (rs553668), alfa2B-adrenérgico (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) e do receptor B2 da bradicinina BK2R (rs5810761) foram genotipados por meio da técnica de High Resolution Melting. Modelos de regressão linear múltipla e modelos mistos estratificados para homens e mulheres foram utilizados na análise estatística. Resultados: As variáveis do teste ergométrico não se associaram ao aumento da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico. O polimorfismo ADRA1A Arg347Cys associou-se com a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino (P = 0,049), o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T associou-se à pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino (P = 0,049) e à pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos (P = 0,009 nas mulheres, P = 0,022 nos homens), o polimorfismo ADRA2B Del 301-303 associou-se à pressão arterial sistólica máxima (P = 0,005) e à pressão arterial diastólica máxima (P = 0,043) no sexo feminino, e à recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino (P = 0,041). A resposta da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico associou-se ao polimorfismo eNOS 786T > C no sexo feminino (P = 0,043) e ao polimorfismo ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino (P = 0,025). Conclusão: A resposta cardiovascular ao teste ergométrico não se associou à capacidade vasodilatadora periférica em indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. Em relação à resposta cardiovascular ao teste ergométrico, o polimorfismo ADRA1A Arg347Cys influenciou a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T influenciou a pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos e a pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2B Del 301- 303 influenciou a pressão arterial sistólica máxima e a pressão arterial diastólica máxima no sexo feminino e a recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino. A vasodilatação muscular do antebraço ao exercício isométrico foi influenciada pelos polimorfismos eNOS 786 T>C no sexo feminino e ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino. Estes dados sugerem que polimorfismos genéticos associados aos receptores alfa-adrenérgicos e à enzima sintetase do óxido nítrico endotelial possam modular a resposta cardiovascular ao exercício e a capacidade vasodilatadora periférica. Variantes dos genes dos receptores alfa-adrenérgicos, em especial, parecem ser potenciais marcadores da resposta da pressão arterial durante o exercício / Purpose: The cardiovascular performance during exercise stress test may vary among individuals without overt cardiovascular disease. The variables associated with this variability between apparently healthy individuals may also influence the cardiovascular health. We hypothesized that cardiovascular responses during exercise stress test may vary according the peripheral vasodilator capacity and that both pathways may be influenced by genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha-adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor. Aim: 1- to study associations between the cardiovascular responses during exercise stress test and forearm muscle vasodilation in men and women without overt cardiovascular disease. 2- to study the influence of genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor on the exercise test responses and forearm muscle vasodilation. Methods: Six hundred eighty nine individuals of both sexes, without overt cardiovascular disease, that underwent a cardiovascular check-up. The cardiovascular performance during exercise stress test was estimated by the following variables: exercise capacity, chronotropic reserve, heart-rate recovery, exercise systolic blood pressure, exercise diastolic blood pressure and systolic blood pressure recovery. The peripheral vasodilator capacity was estimated by forearm vascular conductance response to handgrip exercise (area under the curve and absolute changes during the 3-minute handgrip exercise) during venous occlusion plethysmography. The genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 786T>C (rs2070744) and Glu298Asp (rs1799983), of adrenoceptors alpha1A (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alpha2A (ADRA2A) 1780 C>T (rs553668), alpha2B (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) and of type B2 bradykinin receptor (rs5810761) were genotyped with High Resolution Melting. The statistical analysis was performed with multiple linear regression and linear mixed models for men and women. Results: Exercise test variables were not associated with forearm vascular conductance increase during handgrip exercise. The ADRA1A Arg347Cys was associated with exercise systolic blood pressure in men (P = 0.049), the ADRA2A 1780 C>T was associated with exercise diastolic blood pressure in men ( P = 0.049) and with exercise systolic blood pressure in both sexes (P = 0.009 for women, P = 0,022 for men), the ADRA2B Del 301-303 was associated with exercise systolic blood pressure (P = 0.005) and exercise diastolic blood pressure (0.043) in women, and with heart-rate recovery in men (P = 0.041). The forearm vascular conductance changes during handgrip exercise were associated with eNOS 786 T>C in women (P = 0.043) and with ADRA2A 1780 C>T in men (P = 0.025). Conclusions: The cardiovascular responses during treadmill exercise test were not associated with peripheral vasodilatory capacity in individuals without overt heart disease. The ADRA1A Arg347Cys polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in men; the ADRA2A 1780 C >T polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in both sexes and exercise diastolic blood pressure in men; and the ADRA2B Del 301-303 polymorphism influenced exercise systolic and diastolic blood pressures in women and heart-rate recovery in men. The exercise-induced muscle vasodilatation was influenced by the eNOS polymorphism 786 T > C in women and ADRA2A polymorphism 1780 C >T in men.These findings suggest that polymorphisms of genes coding alpha adrenergic receptors and endothelial nitric oxide synthase may play a role on the modulation of cardiovascular responses to exercise and peripheral vasodilatation. Particularly, genetic polymorphisms of alpha-adrenergic receptors appear to be potential markers of blood pressure response during exercise

INTRODUÇÃO: Capítulo 1. A Insuficiência Cardíaca (IC) é acompanhada de uma hiperativação simpática e do sistema renina-angiotensina (SRA). As ações deletérias do SRA são atribuídas à Angiotensina II (AngII), mas a Angiotensina-(1- 7) (Ang-(1-7)), um metabólito da AngII, demonstra efeitos cardiovasculares benéficos, contrários aos da AngII. O conceito tradicional é de que as concentrações sistêmicas mediam as respostas do SRA, mas evidências emergem acerca da importância funcional do SRA local. Nesse estudo, estudou-se o SRA circulante e muscular esquelético na IC, testando-se a hipótese de que as alterações seriam diferentes nesses dois territórios, e que o treinamento físico corrigiria essas alterações. Capítulo 2. A IC é uma síndrome sistêmica, onde fatores neuroendócrinos, como a AngII, podem levar a alterações periféricas. Na musculatura esquelética, a hiperatividade do sistema ubiquitina-proteassoma (SUP) é um dos elementos que compõem um quadro de miopatia, aumentando o catabolismo muscular em direção à atrofia, e contribuindo com o agravamento da síndrome. O treinamento físico normaliza o SUP e reduz as concentrações plasmáticas de AngII na IC. Dessa forma, testamos a hipótese de que a redução do SUP mediada pelo treinamento físico na IC depende da queda das concentrações plasmáticas de AngII. MÉTODOS: Capítulo 1. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham, SH). Os animais foram divididos em grupos mantidos sedentários, SD (SHSD, n=10 e ICSD, n=12) ou submetidos ao treinamento físico, TR (SHTR, n=10, ICTR, n=12). O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A atividade sérica e muscular da ECA e da ECA2 por fluorimetria. Os receptores AT1 e AT2 foram analisados por expressão gênica (RT-PCR) e proteica (Western Blot), e o receptor Mas por expressão gênica. Capítulo 2. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham). Após 4 semanas, os animais Sham (n=10) constituíram um grupo sedentário saudável (SHSD) e os animais com IC (n=30) foram igualmente alocados em 3 grupos: um mantido sedentário (ICSD), um treinado (ICTR) e um treinado com as concentrações plasmáticas de AngII nos mesmos níveis dos animais do grupo ICSD (ICTRAII), mantidas através de minipump osmótica. O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A expressão gênica das enzimas ligases E3?, MuRF e Atrogin foi realizada por RT-PCR. O receptor AT1, as proteínas ubiquitinadas e as proteínas carboniladas (Oxyblot) foram quantificadas por Western Blot. A atividade da porção 26S do proteassoma foi determinada por fluorimetria. RESULTADOS: Capítulo 1. Na circulação, a atividade da ECA2 estava reduzida na IC, e o treinamento físico reduziu a atividade da ECA e restaurou a atividade da ECA2 esses animais. A concentração de AngII reduziu nos grupos treinados, e a razão Ang-(1-7)/AngII aumentou no grupo ICTR. Nos músculos, não houve alteração em relação à atividade ou expressão proteica da ECA ou da ECA2, mas a concentração de AngII estava aumentada com a IC, e normalizou com o treinamento físico. A concentração de Ang-(1-7) aumentou no músculo plantar do grupo ICTR, e a razão Ang-(1-7)/AngII apresentou forte tendência de aumento no músculo sóleo dos animais treinados. No músculo sóleo, o AT1 estava aumentado nos animais com IC, e o treinamento físico normalizou a expressão gênica e proteica desse receptor, e também aumentou a expressão gênica do receptor Mas nos grupos treinados. No músculo plantar, normalizou a expressão gênica do receptor Mas, sem alterar o AT1. Não foram encontradas diferenças significativas na expressão do receptor AT2 nos músculos estudados. Capítulo 2. O treinamento físico promoveu uma melhora da capacidade de exercício em ambos os grupos treinados. A AngII aumentou nos músculos dos animais com IC, e o treinamento físico normalizou esses valores. Na circulação, como se esperava, a AngII diminuiu apenas no grupo ICTR. A expressão do receptor AT1 aumentou no músculo sóleo com a IC e normalizou com o treinamento físico, sem diferenças entre grupos no músculo plantar. Em relação à expressão gênica das E3 ligases e na quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas, não houve diferenças entre os grupos no músculo sóleo. Já no músculo plantar, a expressão do atrogin estava aumentada nos animais com IC, e o treinamento físico reduziu a expressão tanto da atrogin quanto da E3? e da MuRF. Essa melhora foi prejudicada com a infusão de AngII. Refletindo esse cenário, a quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas estavam aumentadas na IC e reduziram com o treinamento físico, e a infusão de AngII atenuou a redução das proteínas ubiquitinadas e aboliu a diminuição das oxidadas. A atividade do proteassoma aumentou em ambos os músculos de animais com IC, e o treinamento físico reduziu a atividade nos animais treinados, sendo significativamente menor no grupo ICTRAII. CONCLUSÕES: Capítulo 1. Em modelo de IC crônica, os níveis de AngII estão aumentados na musculatura esquelética, mas não na circulação. O treinamento físico reduz os níveis plasmáticos de AngII na circulação e normaliza nos músculos. Essa redução é acompanhada de um aumento dos níveis de Ang-(1-7) ou da melhora na razão Ang-(1-7)/AngII em ambos os territórios, indicando uma atenuação da hiperativação do SRA na IC com o treinamento físico. Capítulo 2. Em modelo isquêmico de IC crônica em ratos, há uma diferença no perfil do SUP no músculo sóleo e no músculo plantar. O treinamento físico reduz a atividade do SUP e, ao menos no músculo plantar, essa melhora parece ser dependente da redução dos níveis de AngII / INTRODUCTION: Chapter 1. Heart Failure (IC) is a syndrome accompanied by a sympathetic and renin-angiotensin system (RAS) hyperactivity. The deleterious actions of RAS are attributed to Angiotensin II (AngII), but Angiotensin-(1-7) (Ang-(1- 7)), a metabolite of AngII, shows benefic cardiovascular effects opposing to AngII. The traditional concept states that the systemic concentrations are responsible for RAS actions, although increasingly evidence emerge about the functional role of local RAS. The working hypothesis was that the RAS alterations, if any, would be different on this two territories of heart failure rats, and the exercise training should correct this alterations. Chapter 2. Heart failure is a systemic syndrome in which neuroendocrine factors, such as angiotensin II (AngII), can lead to peripheral damage. In skeletal muscle, the hyperactivity of ubiquitin-proteasome system (SUP) is one of the elements composing the myopathy framework, elevating the catabolism toward atrophy, and contributing to the worsening of the syndrome. Exercise training normalizes SUP and reduces plasmatic concentrations of AngII. On this way, we tested the hypothesis that exercise training-mediated SUP deactivation is dependent on plasma falls of AngII. METHODS: Chapter 1. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham (SH) operation. They were allocated in sedentary, SD (SHSD, n=10 and ICSD, n=12) or trained, TR (SHTR, n=10 and ICTR, n=12) groups. The exercise training consisted in treadmill running, at 60% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. Angiotensin\'s concentrations were determined by HPLC. ACE and ACE2 activity were accessed in serum and muscles by fluorimetry, and by protein expression (Western Blot) in the muscles. AT1 and AT2 receptors were quantified by protein and gene (RT-PCR) expression, and Mas receptor by gene expression. Chapter 2. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham operation. After 4 weeks, Sham operated rats (n=10) constituted a healthy, sedentary control group (SHSD), and the heart failure rats (n=30) were equally allocated into 3 groups: sedentary (ICSD), trained (ICTR) and trained with plasma AngII at the same level of sedentary, heart failure rats (ICTRAII), kept by an osmotic minipump. The exercise training consisted in treadmill running, at 55% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. AngII concentrations were determined by HPLC. Gene expression of E3?, MuRF e Atrogin were performed by PR-PCR. AT1 receptor, ubiquitinated and carbonylated (oxyblot) proteins were quantified by Western Blot. Proteasomal 26S activity were determined by fluorimetry. RESULTS: Chapter 1. Heart failure reduced circulating ACE2 activity, and exercise training reduced ACE and normalized ACE2 activity in this rats. AngII concentration reduced in both trained groups, increasing Ang-(1-7)/AngII ratio on ICTR group. The studied skeletal muscles did not change activity or protein expression of ACE and ACE2, although the AngII, which was increased with heart failure, has normalized with exercise training. Absolute Ang-(1-7) concentration increased in plantaris muscle, and a strong tendency of significant increase was shown in soleus muscle of trained rats. Also in the soleus, AT1 receptor raised with heart failure, and the exercise training normalized the gene as well as protein expression of this receptor, also increasing gene expression of Mas receptor of trained groups. In plantaris muscle, exercise normalized Mas receptor in ICTR, without influencing AT1 receptor. No significant changes among groups were found in relation to AT2 receptor of the studied muscles. Chapter 2. Exercise training promoted an improvement of exercise capacity in trained groups. AngII raised in skeletal muscle of rats with heart failure, and exercise training normalized this. Circulating AngII, as expected, reduced only in ICTR group. AT1 receptor expression increased in soleus muscle of heart failure, and normalized after exercise in trained rats, without any difference among groups in plantaris muscle. Regarding E3 ligases gene expression and quantity of ubiquitinated and carbonylated proteins, there were no differences among groups in soleus muscle. Nevertheless, in plantaris muscle, atrogin expression was increased in heart failure rats, and exercise training reduced atrogin, as well as E3alpha and MuRF expression. These improvements were impaired by AngII infusion. Mirroring this scenario, the amount of ubiquitinated and carbonylated proteins increased with heart failure and reduced with exercise training, but AngII infusion lessen the reduction of ubiquitinated proteins and completely blunted the effects of exercise on carbonylated proteins. Proteasome 26S activity was increased in both muscles of heart failure rats, and exercise avoided this increase in trained rats, being significantly reduced in ICTRAII. CONCLUSIONS: Chapter 1. In a model of chronic heart failure rats, AngII levels are increased in skeletal muscle, but not in the circulation. The exercise training reduces plasma and normalizes skeletal muscle concentration of AngII. This reduction is accompanied by an increase Ang-(1-7) levels, or improvements of Ang-(1-7)/AngII ratio in both systemic and local territories, indicating an attenuation of RAS hyperactivity with exercise training in heart failure rats. Chapter 2. In a model of chronic heart failure rats, there is a difference on SUP activation profile in soleus and plantaris muscle. Exercise training reduces SUP activity and, in plantaris muscle, this amelioration seems to be, at least in part, dependent of a reduction in AngII levels

Fossils belonging to the genus Homo, dating as far back as two million years ago, exhibit uniquely efficient features suggesting that early humans had evolved to become exceptional endurance runners. Although they did not have the cushion or stability-control features provided in our modern day running shoes, our early human ancestors experienced far less of the running-related injuries we experience today. The injury rate has been estimated as high as 90% annually for Americans training for a marathon and as high as 79% annually for all American endurance runners. There is an injury epidemic in conventionally shod populations that does not exist in the habitually unshod or minimally shod populations around the world. This has led many to conclude that the recent advent of highly technological shoes might be the problem. Although current literature has been inconclusive, there are two main limitations in virtually all of the studies: 1) transition phases of less than three months and 2) transition phases without rehabilitation exercises. These two aspects are key to the treatment of the structural consequences on the muscles and tendons of the foot and calf that habitually shod individuals have faced. This study includes a discussion of the cumulative consequences that lifelong shoe usage has on the development of the feet and lower legs. I propose a 78-week study that addresses the limitations of past studies by implementing a gradual, 32-week, multi-shoe transition complemented by an evidence-based rehabilitation program. I believe that this approach will restore strength and elasticity to muscles and tendons that have been inhibited by lifelong usage of overconstructed shoes and adequately prepare runners for the increased demand brought on by a­­­­­ changing running mechanic. This comprehensive, multifaceted transition plan to a fully minimalist shoe will provide novel insight into the ongoing barefoot debate. Can this approach finally demonstrate the proposed benefits of losing the shoes?

INTRODUÇÃO: Capítulo 1. A Insuficiência Cardíaca (IC) é acompanhada de uma hiperativação simpática e do sistema renina-angiotensina (SRA). As ações deletérias do SRA são atribuídas à Angiotensina II (AngII), mas a Angiotensina-(1- 7) (Ang-(1-7)), um metabólito da AngII, demonstra efeitos cardiovasculares benéficos, contrários aos da AngII. O conceito tradicional é de que as concentrações sistêmicas mediam as respostas do SRA, mas evidências emergem acerca da importância funcional do SRA local. Nesse estudo, estudou-se o SRA circulante e muscular esquelético na IC, testando-se a hipótese de que as alterações seriam diferentes nesses dois territórios, e que o treinamento físico corrigiria essas alterações. Capítulo 2. A IC é uma síndrome sistêmica, onde fatores neuroendócrinos, como a AngII, podem levar a alterações periféricas. Na musculatura esquelética, a hiperatividade do sistema ubiquitina-proteassoma (SUP) é um dos elementos que compõem um quadro de miopatia, aumentando o catabolismo muscular em direção à atrofia, e contribuindo com o agravamento da síndrome. O treinamento físico normaliza o SUP e reduz as concentrações plasmáticas de AngII na IC. Dessa forma, testamos a hipótese de que a redução do SUP mediada pelo treinamento físico na IC depende da queda das concentrações plasmáticas de AngII. MÉTODOS: Capítulo 1. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham, SH). Os animais foram divididos em grupos mantidos sedentários, SD (SHSD, n=10 e ICSD, n=12) ou submetidos ao treinamento físico, TR (SHTR, n=10, ICTR, n=12). O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A atividade sérica e muscular da ECA e da ECA2 por fluorimetria. Os receptores AT1 e AT2 foram analisados por expressão gênica (RT-PCR) e proteica (Western Blot), e o receptor Mas por expressão gênica. Capítulo 2. Ratos Wistar, machos, foram induzidos à IC por ligadura da artéria coronária descendente anterior, ou cirurgia fictícia (Sham). Após 4 semanas, os animais Sham (n=10) constituíram um grupo sedentário saudável (SHSD) e os animais com IC (n=30) foram igualmente alocados em 3 grupos: um mantido sedentário (ICSD), um treinado (ICTR) e um treinado com as concentrações plasmáticas de AngII nos mesmos níveis dos animais do grupo ICSD (ICTRAII), mantidas através de minipump osmótica. O treinamento físico foi realizado em esteira, a 60% do consumo máximo de oxigênio, 5 dias por semana durante 8 semanas, quando foram sacrificados para coleta de sangue e músculos (sóleo e plantar). As angiotensinas circulantes e musculares foram dosadas por HPLC. A expressão gênica das enzimas ligases E3?, MuRF e Atrogin foi realizada por RT-PCR. O receptor AT1, as proteínas ubiquitinadas e as proteínas carboniladas (Oxyblot) foram quantificadas por Western Blot. A atividade da porção 26S do proteassoma foi determinada por fluorimetria. RESULTADOS: Capítulo 1. Na circulação, a atividade da ECA2 estava reduzida na IC, e o treinamento físico reduziu a atividade da ECA e restaurou a atividade da ECA2 esses animais. A concentração de AngII reduziu nos grupos treinados, e a razão Ang-(1-7)/AngII aumentou no grupo ICTR. Nos músculos, não houve alteração em relação à atividade ou expressão proteica da ECA ou da ECA2, mas a concentração de AngII estava aumentada com a IC, e normalizou com o treinamento físico. A concentração de Ang-(1-7) aumentou no músculo plantar do grupo ICTR, e a razão Ang-(1-7)/AngII apresentou forte tendência de aumento no músculo sóleo dos animais treinados. No músculo sóleo, o AT1 estava aumentado nos animais com IC, e o treinamento físico normalizou a expressão gênica e proteica desse receptor, e também aumentou a expressão gênica do receptor Mas nos grupos treinados. No músculo plantar, normalizou a expressão gênica do receptor Mas, sem alterar o AT1. Não foram encontradas diferenças significativas na expressão do receptor AT2 nos músculos estudados. Capítulo 2. O treinamento físico promoveu uma melhora da capacidade de exercício em ambos os grupos treinados. A AngII aumentou nos músculos dos animais com IC, e o treinamento físico normalizou esses valores. Na circulação, como se esperava, a AngII diminuiu apenas no grupo ICTR. A expressão do receptor AT1 aumentou no músculo sóleo com a IC e normalizou com o treinamento físico, sem diferenças entre grupos no músculo plantar. Em relação à expressão gênica das E3 ligases e na quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas, não houve diferenças entre os grupos no músculo sóleo. Já no músculo plantar, a expressão do atrogin estava aumentada nos animais com IC, e o treinamento físico reduziu a expressão tanto da atrogin quanto da E3? e da MuRF. Essa melhora foi prejudicada com a infusão de AngII. Refletindo esse cenário, a quantidade de proteínas ubiquitinadas e carboniladas estavam aumentadas na IC e reduziram com o treinamento físico, e a infusão de AngII atenuou a redução das proteínas ubiquitinadas e aboliu a diminuição das oxidadas. A atividade do proteassoma aumentou em ambos os músculos de animais com IC, e o treinamento físico reduziu a atividade nos animais treinados, sendo significativamente menor no grupo ICTRAII. CONCLUSÕES: Capítulo 1. Em modelo de IC crônica, os níveis de AngII estão aumentados na musculatura esquelética, mas não na circulação. O treinamento físico reduz os níveis plasmáticos de AngII na circulação e normaliza nos músculos. Essa redução é acompanhada de um aumento dos níveis de Ang-(1-7) ou da melhora na razão Ang-(1-7)/AngII em ambos os territórios, indicando uma atenuação da hiperativação do SRA na IC com o treinamento físico. Capítulo 2. Em modelo isquêmico de IC crônica em ratos, há uma diferença no perfil do SUP no músculo sóleo e no músculo plantar. O treinamento físico reduz a atividade do SUP e, ao menos no músculo plantar, essa melhora parece ser dependente da redução dos níveis de AngII / INTRODUCTION: Chapter 1. Heart Failure (IC) is a syndrome accompanied by a sympathetic and renin-angiotensin system (RAS) hyperactivity. The deleterious actions of RAS are attributed to Angiotensin II (AngII), but Angiotensin-(1-7) (Ang-(1- 7)), a metabolite of AngII, shows benefic cardiovascular effects opposing to AngII. The traditional concept states that the systemic concentrations are responsible for RAS actions, although increasingly evidence emerge about the functional role of local RAS. The working hypothesis was that the RAS alterations, if any, would be different on this two territories of heart failure rats, and the exercise training should correct this alterations. Chapter 2. Heart failure is a systemic syndrome in which neuroendocrine factors, such as angiotensin II (AngII), can lead to peripheral damage. In skeletal muscle, the hyperactivity of ubiquitin-proteasome system (SUP) is one of the elements composing the myopathy framework, elevating the catabolism toward atrophy, and contributing to the worsening of the syndrome. Exercise training normalizes SUP and reduces plasmatic concentrations of AngII. On this way, we tested the hypothesis that exercise training-mediated SUP deactivation is dependent on plasma falls of AngII. METHODS: Chapter 1. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham (SH) operation. They were allocated in sedentary, SD (SHSD, n=10 and ICSD, n=12) or trained, TR (SHTR, n=10 and ICTR, n=12) groups. The exercise training consisted in treadmill running, at 60% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. Angiotensin\'s concentrations were determined by HPLC. ACE and ACE2 activity were accessed in serum and muscles by fluorimetry, and by protein expression (Western Blot) in the muscles. AT1 and AT2 receptors were quantified by protein and gene (RT-PCR) expression, and Mas receptor by gene expression. Chapter 2. Male Wistar rats underwent left coronary artery ligation or Sham operation. After 4 weeks, Sham operated rats (n=10) constituted a healthy, sedentary control group (SHSD), and the heart failure rats (n=30) were equally allocated into 3 groups: sedentary (ICSD), trained (ICTR) and trained with plasma AngII at the same level of sedentary, heart failure rats (ICTRAII), kept by an osmotic minipump. The exercise training consisted in treadmill running, at 55% of maximal oxygen uptake, 5 days per week, during 8 weeks, when they were killed for blood and skeletal muscle (soleus and plantaris) collection. AngII concentrations were determined by HPLC. Gene expression of E3?, MuRF e Atrogin were performed by PR-PCR. AT1 receptor, ubiquitinated and carbonylated (oxyblot) proteins were quantified by Western Blot. Proteasomal 26S activity were determined by fluorimetry. RESULTS: Chapter 1. Heart failure reduced circulating ACE2 activity, and exercise training reduced ACE and normalized ACE2 activity in this rats. AngII concentration reduced in both trained groups, increasing Ang-(1-7)/AngII ratio on ICTR group. The studied skeletal muscles did not change activity or protein expression of ACE and ACE2, although the AngII, which was increased with heart failure, has normalized with exercise training. Absolute Ang-(1-7) concentration increased in plantaris muscle, and a strong tendency of significant increase was shown in soleus muscle of trained rats. Also in the soleus, AT1 receptor raised with heart failure, and the exercise training normalized the gene as well as protein expression of this receptor, also increasing gene expression of Mas receptor of trained groups. In plantaris muscle, exercise normalized Mas receptor in ICTR, without influencing AT1 receptor. No significant changes among groups were found in relation to AT2 receptor of the studied muscles. Chapter 2. Exercise training promoted an improvement of exercise capacity in trained groups. AngII raised in skeletal muscle of rats with heart failure, and exercise training normalized this. Circulating AngII, as expected, reduced only in ICTR group. AT1 receptor expression increased in soleus muscle of heart failure, and normalized after exercise in trained rats, without any difference among groups in plantaris muscle. Regarding E3 ligases gene expression and quantity of ubiquitinated and carbonylated proteins, there were no differences among groups in soleus muscle. Nevertheless, in plantaris muscle, atrogin expression was increased in heart failure rats, and exercise training reduced atrogin, as well as E3alpha and MuRF expression. These improvements were impaired by AngII infusion. Mirroring this scenario, the amount of ubiquitinated and carbonylated proteins increased with heart failure and reduced with exercise training, but AngII infusion lessen the reduction of ubiquitinated proteins and completely blunted the effects of exercise on carbonylated proteins. Proteasome 26S activity was increased in both muscles of heart failure rats, and exercise avoided this increase in trained rats, being significantly reduced in ICTRAII. CONCLUSIONS: Chapter 1. In a model of chronic heart failure rats, AngII levels are increased in skeletal muscle, but not in the circulation. The exercise training reduces plasma and normalizes skeletal muscle concentration of AngII. This reduction is accompanied by an increase Ang-(1-7) levels, or improvements of Ang-(1-7)/AngII ratio in both systemic and local territories, indicating an attenuation of RAS hyperactivity with exercise training in heart failure rats. Chapter 2. In a model of chronic heart failure rats, there is a difference on SUP activation profile in soleus and plantaris muscle. Exercise training reduces SUP activity and, in plantaris muscle, this amelioration seems to be, at least in part, dependent of a reduction in AngII levels

Introdução: O desempenho cardiovascular durante o teste ergométrico varia entre indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. As variáveis que influenciam estas diferenças interindividuais na resposta ao exercício podem estar associadas à saúde cardiovascular. Formulamos a hipótese de que a resposta cardiovascular ao teste ergométrico possa variar quanto à capacidade de vasodilatação periférica e que ambas possam ser influenciadas por polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfaadrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Objetivos: 1 - Estudar as associações entre variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e a vasodilatação muscular do antebraço em homens e mulheres sem doença cardiovascular estabelecida; 2 - Estudar as associações de variáveis da resposta cardiovascular ao teste ergométrico e da vasodilatação muscular do antebraço com polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial, dos receptores alfa-adrenérgicos e do receptor B2 da bradicinina. Métodos: Seiscentos e oitenta e nove indivíduos de ambos os sexos, sem doença cardiovascular estabelecida, submetidos à avaliação médica cardiológica. O teste ergométrico foi realizado em esteira rolante e limitado por sintomas. A resposta cardiovascular ao teste ergométrico foi representada pelas seguintes variáveis: capacidade de exercício, reserva cronotrópica, recuperação da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica máxima, pressão arterial diastólica máxima e recuperação da pressão arterial sistólica. A capacidade vasodilatadora periférica foi estimada pela resposta da condutância vascular do antebraço ao exercício isométrico (área total sobre a curva e variação dos valores absolutos durante 3 minutos de exercício em relação ao basal) durante o exame de pletismografia de oclusão venosa. Os polimorfismos genéticos da enzima sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) 786T > C (rs2070744) e Glu298Asp (rs1799983), dos receptores alfa1A-adrenérgico (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alfa2A-adrenérgico (ADRA2A) 1780 C >T (rs553668), alfa2B-adrenérgico (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) e do receptor B2 da bradicinina BK2R (rs5810761) foram genotipados por meio da técnica de High Resolution Melting. Modelos de regressão linear múltipla e modelos mistos estratificados para homens e mulheres foram utilizados na análise estatística. Resultados: As variáveis do teste ergométrico não se associaram ao aumento da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico. O polimorfismo ADRA1A Arg347Cys associou-se com a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino (P = 0,049), o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T associou-se à pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino (P = 0,049) e à pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos (P = 0,009 nas mulheres, P = 0,022 nos homens), o polimorfismo ADRA2B Del 301-303 associou-se à pressão arterial sistólica máxima (P = 0,005) e à pressão arterial diastólica máxima (P = 0,043) no sexo feminino, e à recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino (P = 0,041). A resposta da condutância vascular do antebraço durante o exercício isométrico associou-se ao polimorfismo eNOS 786T > C no sexo feminino (P = 0,043) e ao polimorfismo ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino (P = 0,025). Conclusão: A resposta cardiovascular ao teste ergométrico não se associou à capacidade vasodilatadora periférica em indivíduos sem doença cardiovascular estabelecida. Em relação à resposta cardiovascular ao teste ergométrico, o polimorfismo ADRA1A Arg347Cys influenciou a pressão arterial sistólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2A 1780 C > T influenciou a pressão arterial sistólica máxima em ambos os sexos e a pressão arterial diastólica máxima no sexo masculino; o polimorfismo ADRA2B Del 301- 303 influenciou a pressão arterial sistólica máxima e a pressão arterial diastólica máxima no sexo feminino e a recuperação da frequência cardíaca no sexo masculino. A vasodilatação muscular do antebraço ao exercício isométrico foi influenciada pelos polimorfismos eNOS 786 T>C no sexo feminino e ADRA2A 1780 C > T no sexo masculino. Estes dados sugerem que polimorfismos genéticos associados aos receptores alfa-adrenérgicos e à enzima sintetase do óxido nítrico endotelial possam modular a resposta cardiovascular ao exercício e a capacidade vasodilatadora periférica. Variantes dos genes dos receptores alfa-adrenérgicos, em especial, parecem ser potenciais marcadores da resposta da pressão arterial durante o exercício / Purpose: The cardiovascular performance during exercise stress test may vary among individuals without overt cardiovascular disease. The variables associated with this variability between apparently healthy individuals may also influence the cardiovascular health. We hypothesized that cardiovascular responses during exercise stress test may vary according the peripheral vasodilator capacity and that both pathways may be influenced by genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha-adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor. Aim: 1- to study associations between the cardiovascular responses during exercise stress test and forearm muscle vasodilation in men and women without overt cardiovascular disease. 2- to study the influence of genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase, alpha adrenergic receptors and type B2 bradykinin receptor on the exercise test responses and forearm muscle vasodilation. Methods: Six hundred eighty nine individuals of both sexes, without overt cardiovascular disease, that underwent a cardiovascular check-up. The cardiovascular performance during exercise stress test was estimated by the following variables: exercise capacity, chronotropic reserve, heart-rate recovery, exercise systolic blood pressure, exercise diastolic blood pressure and systolic blood pressure recovery. The peripheral vasodilator capacity was estimated by forearm vascular conductance response to handgrip exercise (area under the curve and absolute changes during the 3-minute handgrip exercise) during venous occlusion plethysmography. The genetic polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 786T>C (rs2070744) and Glu298Asp (rs1799983), of adrenoceptors alpha1A (ADRA1A) Arg347Cys (rs1048101), alpha2A (ADRA2A) 1780 C>T (rs553668), alpha2B (ADRA2B) Ins/Del 301-303 (rs28365031) and of type B2 bradykinin receptor (rs5810761) were genotyped with High Resolution Melting. The statistical analysis was performed with multiple linear regression and linear mixed models for men and women. Results: Exercise test variables were not associated with forearm vascular conductance increase during handgrip exercise. The ADRA1A Arg347Cys was associated with exercise systolic blood pressure in men (P = 0.049), the ADRA2A 1780 C>T was associated with exercise diastolic blood pressure in men ( P = 0.049) and with exercise systolic blood pressure in both sexes (P = 0.009 for women, P = 0,022 for men), the ADRA2B Del 301-303 was associated with exercise systolic blood pressure (P = 0.005) and exercise diastolic blood pressure (0.043) in women, and with heart-rate recovery in men (P = 0.041). The forearm vascular conductance changes during handgrip exercise were associated with eNOS 786 T>C in women (P = 0.043) and with ADRA2A 1780 C>T in men (P = 0.025). Conclusions: The cardiovascular responses during treadmill exercise test were not associated with peripheral vasodilatory capacity in individuals without overt heart disease. The ADRA1A Arg347Cys polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in men; the ADRA2A 1780 C >T polymorphism influenced exercise systolic blood pressure in both sexes and exercise diastolic blood pressure in men; and the ADRA2B Del 301-303 polymorphism influenced exercise systolic and diastolic blood pressures in women and heart-rate recovery in men. The exercise-induced muscle vasodilatation was influenced by the eNOS polymorphism 786 T > C in women and ADRA2A polymorphism 1780 C >T in men.These findings suggest that polymorphisms of genes coding alpha adrenergic receptors and endothelial nitric oxide synthase may play a role on the modulation of cardiovascular responses to exercise and peripheral vasodilatation. Particularly, genetic polymorphisms of alpha-adrenergic receptors appear to be potential markers of blood pressure response during exercise

Weight gain due to poor diet and lack of exercise is responsible for over 300,000 deaths each year (U.S. Department of Health and Human Services, 2010). Obese adults have an increased risk for serious health conditions including high blood pressure and cholesterol, type 2 diabetes, coronary heart disease, stroke, gallbladder disease, osteoarthritis, sleep apnea, respiratory problems, and certain cancers (National Cancer Institute, 2012). Participation in exercise can help control weight, strengthen muscles and bones, and reduce the incidence of cardiac events, stroke, hypertension, type 2 diabetes, colon and breast cancers, osteoporotic fractures, gallbladder disease, obesity, depression, anxiety, and delay mortality (ACSM, 2009). The purpose of this study was to determine the effectiveness of exercise participation during weight loss on a high protein-low carbohydrate diet plan during a 12-week span in females aged 15 to 25 years. Specifically, this research study was a comparison of markers of health such as weight, fat mass, percent body fat, and fat-free mass in females who consistently exercised during the diet (Exercisers) from those who did not participate in consistent exercise (Non- Exercisers). The population in this study was selected due to the transition from high school to college being a critical period because it is associated with many identity choices and lifestyle changes that can lead to weight gain (Anderson, Shapiro, & Lundgren, 2003). The data indicate participation in regular exercise, while consuming a high protein-low carbohydrate diet plan, increases the loss of body weight, fat mass, and percent body fat when compared to participating in the diet plan alone. There was no significant difference in fat-free mass reduction between the groups. One implication for practice is recommending moderate to vigorous exercise for a minimum of 30 minutes at a time, totaling a minimum of 150 minutes per week, for females trying to achieve weight loss. Based from the results of this research study, in order to achieve a greater amount of body weight, fat mass, and percent body fat reduction one should consider incorporating exercise participation and high protein-low carbohydrate dieting into their weight loss plan.