The main purpose of this doctoral thesis is the delimitation of the main aesthetic postulates of the sound discourse of composer Voro García, as well as the realization of an analytical approach to some of his compositions, most of them composed during last decade. Moreover, approach the sound world and artistic conception from his own perspective and reflection. His creative approach in the field of musical composition is based on the interrelation of musical influences of the past and extra musical influences, and getting closer to the organization of different parameters of the sound discourse from compositional activity and practical application of these concepts in some works. The theoretical, conceptual and stylistic development bases mainly starts on the concept of sonorous object of Pierre Schaeffer (without forgetting predecessors like Edgar Varèse), the concept of figures of the music of Salvatore Sciarrino or the Helmut Lachenmann's sonorous typology, essential in the training stage. Furthermore, there are influences of thematic or metaphysical principles from literature, like "De la sombra a la luz" (José Ángel Valente or Miguel Hernández), "Laberintos" (Jorge Luis Borges) or "Las mascaras" (Federico García Lorca). The concept of sonorous object and, principally, the concept of sound figures, as the basis of the aesthetic foundations and strategies in the organization of a sound discourse, will be approached in a broad and detailed way for a better understanding of its application, with a compositional and pedagogical approach, reflected in the creation of the selected compositions. The results evaluation obtained through these compositions will verify the validity of the applied creative approach. / La tesis doctoral que nos ocupa tiene como propósito principal la delimitación de los principales postulados estéticos del discurso sonoro del compositor Voro García, así como la realización de una aproximación analítica a algunas de sus obras, compuestas en su mayor parte en la última década. Acercarse al mundo sonoro y pensamiento del compositor Voro García a través de su obra desde la perspectiva y reflexión del propio creador. Un enfoque creativo propio en el ámbito de la composición musical basado tanto en la interrelación de influencias musicales del pasado, como en otras extramusicales. Acercándose a la organización de los distintos parámetros del discurso sonoro desde la actividad compositiva y de la aplicación práctica de estos conceptos en algunas obras. La fundamentación teórica, conceptual y de desarrollo estilístico parte principalmente del concepto de Objeto sonoro de Pierre Schaeffer (sin olvidar a predecesores como Edgar. Varèse), figuras de la música de Salvatore Sciarrino o la tipología sonora de Helmut Lachenmann que han sido esenciales en la etapa de formación del creador, así como influencias de otras disciplinas artísticas. El concepto de objeto sonoro y principalmente, el de figuras sonoras, como base de los fundamentos estéticos y estrategias en la organización del discurso sonoro, será abordado de manera amplia y detallada para un mayor entendimiento de su aplicación, con un enfoque compositivo y a la vez pedagógico, reflejado en la creación de las obras seleccionadas. La valoración de los resultados obtenidos a través de estas obras verificará la validez del enfoque creativo aplicado. / La tesi doctoral que ens ocupa té com a propòsit principal la delimitació dels principals postulats estètics del discurs sonor del compositor Voro García, així com la realització d'una aproximació analítica a algunes de les seues obres, compostes en la seua major part en l'última dècada. Apropar-se al món sonor i concepció artística del compositor Voro García des de la perspectiva i reflexió del propi creador. Un enfocament creatiu propi en l'àmbit de la composició musical basat tant en la interrelació d'influències musicals del passat, com en altres extramusicals. Acostant-se a l'organització dels distints paràmetres del discurs sonor des de l'activitat compositiva i de l'aplicació pràctica d'aquests conceptes en algunes obres. La fonamentació teòrica, conceptual i de desenvolupament estilístic parteix principalment del concepte d'objecte sonor de Pierre Schaeffer (sense oblidar a predecessors com Edgar Varèse), del concepte de figures de la música de Salvatore Sciarrino o de la tipologia sonora de Helmut Lachenmann, essencials en l'etapa de formació. A banda de les influències de temàtiques o principis metafísics provinents de la literatura, "de la sombra a la luz" (José Ángel Valente o Miguel Hernández), "los laberintos" (Jorge Luis Borges) o "las máscaras" (Federico García Lorca). El concepte d'objecte sonor i principalment, el de figures sonores, com a base dels fonaments estètics i estratègies en l'organització d'un discurs sonor, serà abordat de manera àmplia i detallada per a un major enteniment de la seua aplicació, amb un enfocament compositiu i a la vegada pedagògic, reflectit en la creació de les obres seleccionades. La valoració dels resultats obtinguts mitjançant aquestes obres verificarà la validesa de l'enfocament creatiu aplicat. / García Fernández, S. (2017). Fundamentos estéticos, estrategias en la organización del discurso sonoro y su aplicación, en la obra del compositor Voro Gacía [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/90409

El objetivo de esta tesis es avanzar en el conocimiento de la dinámica ecológica de la almeja fina nativa de Europa, Ruditapes decussatus, y la almeja japonesa introducida, Ruditapes philippinarum. Se estudian aspectos relevantes de la dinámica ecológica que requerían ser investigados, tales como la expansión de almeja japonesa, la interacción competitiva, la dispersión larvaria y reclutamiento o la estimación de la talla mínima de captura. A la vez se explora la idoneidad de una metodología de muestreo para la evaluación continua de estas poblaciones en estuarios de gran extensión. Para el desarrollo de estos estudios se realizaron muestreos y experimentos de las especies objetivo en el ámbito de estudio y se llevaron a cabo los análisis de laboratorio asociados a los mismos. Además, se desarrollaron y se aplicaron modelos ecológicos predictivos. Los resultados de la tesis proveen información y herramientas para apoyar los modelos de gestión del marisqueo de las especies estudiadas tanto, en general, para los estuarios donde están presentes y son explotadas como, en particular, para la Bahía de Santander. / The objective of the thesis is to advance in the understanding of ecological dynamics of the European native grooved carpet shell clam Ruditapes decussatus and the introduced Manila clam Ruditapes philippinarum. Ecologically relevant aspects requiring investigation, such as the expansion of the Manila clam, competitive interaction, larval dispersal and recruitment or suitable specific catch size have been investigated. Moreover, the suitability of a sampling methodology for the assessment of these clam populations in large estuaries have been evaluated. For this purpose, field surveys, laboratory procedures and field experiments have been conducted, together with the development and application of ecological predictive models. The results of this thesis provide information and tools to support the studied species fishery management models both in general, for the estuaries where these species dwell and exploited and, in particular, for the Bay of Santander.

Made available in DSpace on 2016-02-26T14:50:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 WalterJuniorFerrari_Parte1.pdf: 1158810 bytes, checksum: e5a2f5040a202ccf72b0cad21cc51adb (MD5) Previous issue date: 2009-08-18 / Este estudio tuvo como objetivo examinar el centro urbano la expansión territorial de Marechal Cândido Rondon (PR) en el período 1960 a 2008 a fin de vincular este proceso con la dinámica productiva del campo. Lanzados, como hipótesis central que, en caso de Marechal Cândido Rondon una estrecha relación entre la especulación inmobiliaria, la producción del espacio urbano y la producción económica del campo. Se demuestra que existe una relación entre la expansión urbana (abierto los lotes y lotes de la comercialización, aumento de los precios de la misma) y economía dinámica arraigada en la producción agrícola. Para entender el espacio urbano, en el caso de Marechal Cândido Rondon, usted debe pensar en relación con el campo, ya que es una ciudad con una fuerte presencia en el sector agrícola en su impulso económico, incluso el sector industrial en el municipio es la agricultura. El sector servicios también trabaja principalmente en función del campo (tiendas de implementos, maquinaria y productos químicos agrícolas, el comercio de granos y otros productos). En consecuencia, los datos y observaciones formuladas apuntan a la necesidad de considerar las relaciones ciudad-campo en el análisis de la lógica de la expansión del territorio urbano en el caso de las ciudades se caracteriza por la intensa relación / Este trabalho teve como objetivo central analisar a expansão territorial urbana de Marechal Cândido Rondon (PR) no período de 1960 a 2008 tendo em vista a relação deste processo com a dinâmica produtiva do campo. Lançamos como hipótese central que no caso de Marechal Cândido Rondon há uma estreita relação entre a especulação imobiliária, a produção do espaço urbano e produção econômica do campo. Procuramos mostrar que existe uma relação entre a expansão urbana (abertura de loteamentos e comercialização dos lotes, aumento de preços dos mesmos) e a dinâmica econômica ancorada na produção agropecuária. Para entender o espaço urbano, no caso de Marechal Cândido Rondon, é necessário pensar na relação com o campo, pois é um município com forte presença do setor agropecuário em sua dinâmica econômica; mesmo o setor industrial presente no município é da agroindústria. O setor terciário também funciona majoritariamente em função do campo (lojas de implementos, máquinas e defensivos agrícolas, comércio de grãos e outros produtos etc.). Neste sentido, os dados e reflexões realizadas apontam para a necessidade de considerar as relações campo-cidade na análise da lógica de expansão do território urbano no caso de cidades caracterizadas por esta intensa relação

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2015-07-29T15:03:02Z No. of bitstreams: 1 Tatiana Alves Romao.pdf: 1758503 bytes, checksum: a7765313ed7c24e101888e595a952413 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-29T15:03:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tatiana Alves Romao.pdf: 1758503 bytes, checksum: a7765313ed7c24e101888e595a952413 (MD5) Previous issue date: 2015-03-31 / Este trabajo surge de las preocupaciones de la investigadora sobre la relación entre la universidad y la sociedad contemporánea. En él se discuten aspectos relacionados con la expansión de la educación superior de Brasil, centrándose en el proceso de inclusión que se practica en las nuevas universidades federales establecidas en el siglo XXI, utilizando como universo de estudio la Universidad Federal del Sur de la Bahía (UFSB). Se trata de una investigación exploratoria y naturaleza cualitativa, informada por las propuestas para la creación e implementación presentadas en los documentos oficiales y en los datos empíricos de observación de campo y entrevistas con 20 sujetos, incluyendo estudiantes, profesores, personal administrativo y miembros de comunidad local. El estudio tuvo como objetivo identificar las bases político-pedagógicos de UFSB que apoyan las políticas institucionales para la inclusión de las poblaciones históricamente a los márgenes del conocimiento científico. Por lo tanto, se propone investigar las características de las políticas y procesos de inclusión internos: i. conocimientos y prácticas de los grupos sociales que están entrando en la universidad - llamada, en esta tesis, la inclusión epistemológico - y ii. territorios que históricamente no se cubrieron con las universidades públicas. Para ello, se analizan las políticas de expansión y inclusión de la educación superior de los gobiernos de los años 1995-2014, un período de fuerte impacto de los procesos vinculados a la globalización económica y del conocimiento; las contribuciones políticas y pedagógicas de Paulo Freire y Boaventura de Sousa Santos, autoproclamados marcos teóricos de la UFSB en la concepción de la nueva universidad y las políticas públicas federales que guiaron su creación. / The subject of this dissertation arises from the researcher's concerns about the relationship between university and contemporary society. We have discussed aspects related to the expansion of Brazilian higher education, focusing on the inclusion process practiced in the new federal universities deployed in the 21st century, using as sample universe the Federal University of Southern Bahia (UFSB). This is an exploratory research and qualitative nature, informed by the proposals for the creation and implementation presented in official documents and the empirical evidence from observation field and interviews with 20 subjects, including students, teachers, administrative staff and members of the local community. The study aimed to identify the political-pedagogical foundations in which support the institutional policies of UFSB for the inclusion of historically populations whose are supposed to be in the margins of scientific knowledge. Therefore, it proposed to investigate the characteristics of internal policies and processes of inclusion: i. investigates the promotion of internal policies and processes to include knowledge and practices of social groups whom are entering the university - called as an epistemological inclusion in this dissertation and ii. along with the territories which were not covered, historically, with public universities. By the way, we analyze the policies of expansion and inclusion of higher education at the governments between 1995-2014. It was a period of strong impact in the processes linked to the economic globalization and knowledge, particularly with regard to the expansion and inclusion; the political and pedagogical contributions of Paulo Freire and Boaventura de Sousa Santos, self-proclaimed theoretical frameworks of UFSB, in the new university conception and federal public policies whose guide its creation. / Esta dissertação surge das inquietações da pesquisadora sobre a relação universidade e sociedade contemporânea. Nela são discutidos aspectos relativos à expansão da educação superior brasileira, com foco no processo de inclusão praticado nas novas universidades federais implantadas no século XXI, utilizando como universo amostral a Universidade Federal do Sul da Bahia (UFSB). Trata-se de uma pesquisa de caráter exploratório e natureza qualitativa, informada pelas propostas de criação e implantação apresentadas em documentos oficiais e nos dados empíricos resultantes de observação de campo e de depoimentos de 20 sujeitos, entre estudantes, professores, agentes administrativos e membros da comunidade local. O estudo buscou identificar os fundamentos político-pedagógicos que dão suporte às políticas institucionais da UFSB voltadas à inclusão de populações historicamente à margem do conhecimento científico. Para tanto, propôs investigar as características das políticas e processos internos de inclusão: i. de saberes e práticas dos segmentos sociais que estão ingressando na universidade – denominada, nesta dissertação, inclusão epistemológica – e ii. de territórios que historicamente não eram contemplados com universidades públicas. Para tal, analisam-se as políticas de expansão e inclusão da educação superior dos governos dos anos 1995-2014, período de forte impacto dos processos vinculados à globalização da economia e do conhecimento; as contribuições político-pedagógicas de Paulo Freire e Boaventura de Sousa Santos, autoproclamadas matrizes teóricas da UFSB na concepção da nova universidade, e as políticas públicas federais que orientam a sua criação.

[ES] Los avances tecnológicos se encuentran, en algunas ocasiones, limitados debido a la imposibilidad de combinar las excelentes prestaciones de los materiales conocidos con algunas funcionalidades críticas necesarias para desarrollar nuevas aplicaciones tecnológicas. Estos nuevos materiales con un diseño a la carta resultan extremadamente interesantes ya que permiten combinar propiedades y funcionalidades actualmente inalcanzables. La circona, u oxido de zirconio (ZrO2), es un sólido cristalino blanco con enlaces iónicos altamente estables que es principalmente obtenido en forma de polvo para aplicaciones tecnológicas. Debido a sus propiedades física y químicas, la circona es un material cerámico que posee una serie de características excepcionales, que incluyen una dureza, tenacidad y fractura relativamente altas en comparación con otros materiales cerámicos, bajo coeficiente de fricción y alto punto de fusión. Además, es un material relativamente no reactivo cuando se expone a ambientes húmedos y corrosivos en comparación con otros materiales como metales y polímeros, con buena resistencia a altas temperaturas y abrasión. Todas estas propiedades posicionan a la circona como un material muy versátil con un amplio espectro de aplicaciones que abarca intercambiadores de calor, celdas de combustible, componentes de turbinas para sistemas aeronáuticos y generación de electricidad, así como para medicina, odontología y otras aplicaciones. El propósito de esta tesis doctoral es la obtención de materiales base circona que puedan ser empleados en la fabricación de nuevos composites con funcionalidades a la carta en sectores tecnológicos como el transporte, energía, medicina, etc. Para ello se utilizarán técnicas de sinterización no-convencionales: Microondas (MW) y Spark Plasma Sintering (SPS). Para este trabajo se plantea el estudio de distintos composites base circona: circona reforzada con óxido de niobio (Nb2O5), Titania (TiO2) y composites de circona reforzados con manganita de lantano dopada con estroncio (LSM). El resultado final de esta investigación permitirá determinar si las técnicas rápidas de sinterización no-convencional, permiten mejoran las propiedades mecánicas, eléctricas y magnéticas de los materiales obtenidos en comparación con la sinterización por métodos convencionales. / [CA] Els avenços tecnològics són, en algunes ocasions, limitats per la impossibilitat de combinar l'excel·lent comportament dels materials coneguts amb algunes funcionalitats crítiques necessàries per desenvolupar noves aplicacions tecnològiques. Aquests nous materials amb disseny a la carta resulten summament interessants ja que permeten combinar propietats i funcionalitats actualment inabastables. La circonia, o òxid de zirconi (ZrO2), és un sòlid cristal·lí blanc amb enllaços iònics altament estables que s'obté principalment en forma de pols per a aplicacions tecnològiques. A causa de les seves propietats físiques i químiques, la zircònia és un material ceràmic que posseeix una sèrie de característiques excepcionals, que inclouen duresa, tenacitat i fractura relativament altes en comparació amb altres materials ceràmics, baix coeficient de fricció i alt punt de fusió. A més, és un material relativament no reactiu quan s'exposa a ambients humits i corrosius en comparació amb altres materials com metalls i polímers, amb bona resistència a altes temperatures i abrasió. Totes aquestes propietats posicionen a la zircònia com un material molt versàtil amb un ampli espectre d'aplicacions que inclou intercanviadors de calor, piles de combustible, components de turbines per a sistemes aeronàutics i generació d'electricitat, així com per a medicina, odontologia i altres aplicacions. L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és l'obtenció de materials base de zircònia que puguin ser utilitzats en la fabricació de nous compòsits amb funcionalitats sota demanda en sectors tecnològics com transport, energia, medicina, etc. Per a això, s'utilitzaran tècniques de sinterització no convencionals utilitzat: microones (MW) i sinterització per plasma d'espurna (SPS) Per a aquest treball es proposa l'estudi de diferents composites a força de zircònia: zircònia reforçada amb òxid de niobi (Nb2O5), titanat (TiO2) i composites de zircònia reforçats amb manganita de lantani dopat amb estronci (LSM). El resultat final d'aquesta investigació permetrà determinar si les tècniques de sinterització ràpida no convencional permeten millorar les propietats mecàniques, elèctriques i magnètiques dels materials obtinguts en comparació amb la sinterització per mètodes convencionals. / [EN] Technological advances are, on some occasions, limited due to the impossibility of combining the excellent performance of known materials with some critical functionalities necessary to develop new technological applications. These new materials of great design are extremely interesting since they allow combining properties and functionalities currently unattainable. Zirconia, or zirconium oxide (ZrO2), is a white crystalline solid with highly stable ionic bonds that is mainly obtained in powder form for technological applications. Due to its physical and chemical properties, zirconia is a ceramic material that possesses several exceptional characteristics, including relatively high hardness, toughness and fracture compared to other ceramic materials, low coefficient of friction, and high melting point. Furthermore, it is a relatively non-reactive material when exposed to humid and corrosive environments compared to other materials such as metals and polymers, with good resistance to high temperatures and abrasion. All these properties position zirconia as a very versatile material with a wide spectrum of applications that includes heat exchangers, fuel cells, turbine components for aeronautical systems and electricity generation, as well as for medicine, dentistry, and other applications. The purpose of this doctoral thesis is to obtain zirconia base materials that can be used in the manufacture of new composites with on-demand functionalities in technological sectors such as transport, energy, medicine, etc. For this, non-conventional sintering techniques will be used: Microwaves (MW) and Spark Plasma Sintering (SPS) For this work, the study of different zirconia-based composites is proposed: zirconia reinforced with niobium oxide (Nb2O5), titania (TiO2) and zirconia composites reinforced with strontium-doped lanthanum manganite (LSM). The result of this research will make it possible to determine whether rapid non-conventional sintering techniques allow the mechanical, electrical, and magnetic properties of the materials obtained to be improved compared to sintering by conventional methods. / El autor agradece a la Generalitat Valenciana por la ayuda económica recibida para la beca del programa Santiago Grisolía (GRISOLIAP/2018/168) / Guillén Pineda, RM. (2021). Desarrollo de materiales cerámicos base circona sinterizados mediante técnicas rápidas no convencionales [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/180231

[ES] En las últimas décadas, la aprobación de los inhibidores de la tirosina quinasa (del inglés TKI) como una nueva clase de terapia dirigida ha mejorado la calidad de vida y las tasas de supervivencia de los pacientes con cáncer. Sin embargo, los efectos adversos asociados a éstos, como son las reacciones cutáneas, siguen siendo un desafío para la terapia controlada. De acuerdo con anteriores estudios fotofísicos y fotobiológicos de TKI realizados por el grupo de investigación, esta tesis sigue un enfoque multidisciplinar para investigar nuevos fármacos fotoactivos dentro de esta familia. En la etapa inicial, se seleccionaron cuatro TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib y avapritinib, por su capacidad para absorber luz UVA y por su potencial fototóxico. Los estudios, tanto fotofísicos como fotobiológicos, se llevaron a cabo en estos fármacos. Gefitinib (GFT), un TKI con un cromóforo quinazolina, reveló cambios significativos en la fototoxicidad debido a modificaciones metabólicas en su estructura. Así, la desalquilación de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) presentó el valor más alto de factor de fotoirritación (PIF), aprox. 48, mientras que el metabolito desmetilado (DMT-GFT) mostró un valor de PIF mucho menor (~7), casi la mitad del valor de PIF del fármaco inalterado (~13). Por el contrario, el metabolito que presenta un grupo hidroxilo en lugar de flúor (DF-GFT) resultó no ser fototóxico. Notablemente, solo se confirmó que DMOR-GFT induce fotoperoxidación lipídica mediante un mecanismo oxidativo de Tipo I, basado en la escasa producción de oxígeno singlete y la eficiente desactivación del estado excitado triplete por un modelo lipídico. La fotooxidación de proteínas se evidenció en el caso de GFT y, en menor medida, en DMOR-GFT, pero resultó insignificante para DMT-GFT. Sin embargo, a diferencia de GFT, el daño al ADN inducido por el metabolito desmetilado no se reparó incluso después de varias horas. Axitinib (AXT), comercialmente disponible como el isómero (E)-AXT, tiende a fotoisomerizar a (Z)-AXT, especialmente en presencia de proteínas. Así, se revelaron dos mecanismos de fototoxicidad. En primer lugar, la conversión del (E)-AXT (no citotóxico) en el (Z)-AXT (citotóxico) tras irradiación. En segundo lugar, la fototoxicidad intrínseca exhibida por (Z)-AXT. Además, la fotooxidación de proteínas se atribuyó al isómero Z debido a la similitud en el contenido de carbonilo entre ambos isómeros y la alta afinidad del isómero Z por las proteínas. Finalmente, la fotogenotoxicidad solo se reveló mediante la detección de histonas ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) es un TKI propuesto para el uso tópico en enfermedades cutáneas. Tras establecer un PIF inicial de 5, se confirmó la fototoxicidad de DAS en una emulsión oleo-acuosa en epidermis humana reconstruida (RhE), la cual se redujo sustancialmente al incorporar un filtro solar de amplio espectro. DAS presenta capacidad de generar tanto oxígeno singlete como radicales, desencadenando fotooxidación tanto en lípidos como en proteínas. Asimismo, se evidenció daño fotoinducido al ADN tanto mediante el ensayo cometa como la detección de ¿-H2AX. Avapritinib (AVP), un TKI de nueva aprobación, demostró ser un fármaco fototóxico con un valor de PIF de aproximadamente 11. Además, fue capaz de inducir tanto fotooxidación a las proteínas como daño en el ADN. En definitiva, el estudio de la toxicidad cutánea de los TKI en combinación con la luz solar se llevó a cabo mediante una exhaustiva evaluación de su fotocomportamiento tanto en disolución como en células de piel. El objetivo es proporcionar a los profesionales de la salud información actualizada sobre la foto(geno)toxicidad y alentarlos a evaluar e implementar estrategias de fotoprotección para los pacientes sometidos a la terapia basada en TKI. / [CA] En les últimes dècades, l'aparició d'inhibidors de la tirosina cinasa (de l'anglès TKI) com una nova classe de teràpia dirigida ha millorat la qualitat de vida i les taxes de supervivència dels pacients amb càncer. No obstant això, els efectes adversos associats a aquests, com les reaccions cutànies, continuen sent un desafiament per a la teràpia controlada. D'acord amb estudis fotofísics i fotobiològics prèvis de TKI realitzats pel grup de recerca, esta tesi segueix un enfocament multidisciplinari per a investigar nous fàrmacs fotoactius dins d¿aquesta familia. En l'etapa inicial, es van seleccionar quatre TKI, gefitinib, axitinib, dasatinib i avapritinib, per la seua capacitat per absorbir llum en la regió UVA i el seu potencial fototòxic. Gefitinib (GFT), un TKI amb un cromòfor quinazolina, va experimentar canvis significatius en la fototoxicitat a causa de modificacions metabòliques en la seua estructura. La desalquilació de la cadena lateral propoxi-morfolina (DMOR-GFT) va presentar el valor més alt de factor de fotoirritació (PIF), aprox. 48, mentre que el metabòlit desmetilat (DMT-GFT) va mostrar un valor de PIF molt menor (~7), quasi la meitat del valor de PIF del fàrmac inalterat (aprox. 13). Al contrari, el metabòlit que presenta un grup hidroxil en lloc de fluor (DF-GFT) va resultar no ser fototòxic. Notablement, només es va confirmar que DMOR-GFT induïx fotoperoxidació lipídica mitjançant un mecanisme oxidatiu de Tipus I, basat en l'escassa producció d'oxigen singlet i l'eficient desactivació de l'estat excitat triplet per un model lipídic. La fotooxidació de proteïnes va ser evident per a GFT i, en menor mesura, per a DMOR-GFT, però va resultar insignificant per a DMT-GFT. No obstant això, a diferència de GFT, el dany a l'ADN induït pel metabòlit desmetilat no es va reparar fins i tot després de diverses hores. Axitinib (AXT), comercialment disponible com a (E)-AXT, tendeix a fotoisomeritzar a (Z)-AXT, especialment en presència de proteïnes. Així, es van revelar dos mecanismes de fototoxicitat. En primer lloc, la conversió de l'(E)-AXT (no citotòxic) en el (Z)-AXT (citotòxic) després d'irradiació. En segon lloc, la fototoxicitat intrínseca exhibida per (Z)-AXT. A més, la fotooxidació de proteïnes es va atribuir a l'isòmer Z a causa de la similitud en el contingut de carbonil entre ambdós isòmers i l'alta afinitat de l'isòmer Z per les proteïnes. Finalment, la fotogenotoxicitat només es va revelar mitjançant la detecció de histones ¿-H2AX. Dasatinib (DAS) és un TKI proposat per a l'ús tòpic en malalties cutànies. Després d'establir un PIF inicial de 5, es va confirmar la fototoxicitat de DAS en una emulsió oli-aquosa en epidermis humana reconstituïda (RhE), la qual es va reduir substancialment en incorporar un filtre solar d'ample espectre. DAS presenta capacitat de generar tant oxigen singlet com radicals, desencadenant la fotooxidació tant en lípids com en proteïnes. Així mateix, es va evidenciar mitjançant l'assaig cometa i la detecció d'H2AX dany fotoinduït a l'ADN. Avapritinib (AVP), un TKI de segona generació, va demostrar ser un fàrmac fototòxic amb un valor PIF d'aproximadament 11. A més, va ser capaç d'induir tant la fotooxidació a les proteïnes com induir dany en l'ADN. En definitiva, l'estudi de la toxicitat cutània dels TKI en combinació amb la radiació solar es va dur a terme mitjançant una exhaustiva avaluació del seu fotocomportament tant en dissolució como en cèl·lules de pell. L'objectiu és proporcionar als professionals de la salut informació actualitzada sobre foto(geno)toxicitat i fomentar l'avaluació e implementació d'estratègies de fotoprotecció per als pacients sotmesos a la teràpia basada en TKI. / [EN] In recent decades, the emerge of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as a new class of targeted therapy has substantially enhanced the quality of life and survival rates for cancer patients. However, associated adverse effects, such as dermatological reactions, remain a challenge to sustained therapy. In light of our research group established insights into the photophysical and photobiological aspects of some TKIs, this thesis follows a similar multidisciplinary approach to investigate other photoactive drugs within the TKI family. In the initial stage, four TKIs, gefitinib, axitinib, dasatinib, and avapritinib, were selected based on their ability to absorb in the UVA region of the solar spectrum and their phototoxic potential. Consequently, photophysical and photobiological studies were conducted on these TKIs. Gefitinib (GFT) is a TKI with a quinazoline moiety, in which modifications resulting from metabolism significantly alter the phototoxicity potential. Dealkylation of the propoxy-morpholine side chain (DMOR-GFT) exhibited the highest photoirritant value (PIF), reaching approximately 48, while the demethylated metabolite (DMT-GFT) displayed much lower phototoxicity (PIF ~7), nearly half the PIF value of the parent drug (ca. 13). In contrast, replacing the fluorine substituent with OH (DF-GFT) resulted in the absence of phototoxic activity. Surprisingly, only DMOR-GFT was confirmed to induce lipid photoperoxidation which occurred through a Type I oxidative mechanism, based on the weak singlet oxygen production and the efficient quenching of the triplet excited state by a lipid model. Furthermore, protein photooxidation was evident for GFT and, to a lesser extent, for DMOR-GFT, but negligible for DMT-GFT. However, unlike the parent drug, DNA photodamage induced by the demethylated metabolite exhibited limited repair even after several hours. Axitinib (AXT), commercially available as (E)-AXT, showed a tendency for photoisomerization to (Z)-AXT, particularly within proteins. Thus, two phototoxicity mechanisms were unveiled. Firstly, the transformation of the initially non-cytotoxic (E)-AXT into the cytotoxic (Z)-AXT upon radiation. Secondly, the intrinsic phototoxicity exhibited by (Z)-AXT. Moreover, protein photooxidation was unequivocally attributed to the (Z)-isomer due to the similarity in carbonyl content between E/Z-isomers and the high protein affinity of the (Z)-isomer. Finally, the photogenotoxicity was only revealed through the detection of ¿-H2AX histone foci. Dasatinib (DAS) is a TKI suggested for topical treatment of dermatological diseases. Given this context and having determined a PIF value ca. 5, an evaluation of DAS phototoxicity in reconstructed human epidermis (RhE) was conducted. DAS formulated in an oil-in-water emulsion exhibited high phototoxicity, which was substantially reduced upon incorporating a broad-spectrum sunscreen. DAS, capable to generate both singlet oxygen and radicals, triggered photooxidation in both lipids and proteins. Similarly, DNA photodamage was evidenced through comet assay and H2AX foci detection. Avapritinib (AVP), a newly approved TKI, was proven to be a phototoxic drug with a PIF value ca. 11, which was highly photooxidative toward proteins and capable to induce DNA photodamage. All in all, the study of skin toxicity of TKIs in combination with sunlight was achieved through a comprehensive evaluation of their photobehavior both in solution and within skin cells. The aim is to provide healthcare professionals with updated information on photo(geno)toxicity and encourage them to assess and implement photoprotection strategies for patients undergoing TKI-based therapy. / Agradezco a la Universitat Politècnica de València por la ayuda para la formación de doctores dentro del subprograma 1 (PAID-1- 2019) y al Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades por la ayuda para la formación del profesorado universitario (FPU19/00048). Ambas subvenciones resultaron fundamentales para la elaboración de mi tesis doctoral. / Ouardi El Hamidy, ME. (2024). In Vitro Photobehavior of Tyrosine Kinase Inhibitors in Solution and within Skin Cells [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206167

Tesis por compendio / [ES] El flujo anular es uno de los regímenes de flujo bifásico más importantes y se caracteriza por que una fracción de líquido muy pequeña conocida como película de líquido que viaja cerca de la pared y un núcleo gaseoso. El flujo anular se puede observar durante la operación de plantas nucleares y en diferentes escenarios transitorios, aunque también en muchas otras aplicaciones industriales. La película de líquido es determinante en muchas de ellas ya que posee una alta capacidad de transferencia de masa, momento y energía. Parte de estas propiedades se deben a que la película presenta un comportamiento interfacial no linear con desarrollo de ondas interfaciales. Además, en determinadas instalaciones donde se la película de líquido actúa como refrigerante, es esencial conocer su comportamiento tanto por motivos de optimización como por razones de seguridad. Para estudiar los fundamentos del comportamiento de la película de líquido se han llevado a cabo una serie de experimentos en una instalación diseñada para generar flujo anular aire-agua en tubería circular vertical. En esta instalación se ha medido la evolución temporal del espesor de la película de líquido bajo diferentes condiciones y subrégimenes, como flujo en caída libre o flujo en cocorriente ascendente y descendente. El sistema de medida empleado se ha diseñado y construido para esta aplicación y consiste en sondas de conductancia de 3 electrodos rasantes a la pared y dispuestas en diferentes partes de la sección de test. Tanto el sistema electrónico como el dispositivo de calibración se diseñaron específicamente para trabajar con estas son-das de conductancia. La instalación cuenta con dos diámetros diferentes para poder comparar también el efecto del diámetro de la tubería así como aumentar el rango de medidas disponibles en bases de datos. Una de las características más particulares de la película de líquido son sus ondas interfaciales. Las principales ondas que se pueden diferenciar son las disturbance waves, ondas coherentes de gran calibre; y las ripple waves, ondas de pequeño tamaño, no coherentes que se generan constantemente antes de desaparecer al ser absorbidas por otras ondas. Las variables principales de la película de líquido que se han analizado en la instalación experimental son el espesor medio, la altura y frecuencia de las disturbance waves, la altura de las ripple waves y la altura de líquido no perturbado. Se han lleva-do a cabo diferentes estudios experimentales con objeto de añadir un valor adicional a las medidas. Para flujo anular descendente se ha estudiado el desarrollo de la película a través de diferentes zonas de medida y se han comparado las secciones de test de diferente diámetro. Además, múltiples correlaciones se han propuesto y los resultados se han comparado con estudios similares de otros autores. Para el análisis del flujo anular ascendente, se ha añadido un estudio del efecto de la tensión superficial en las variables de la película de líquido mediante la adición de pequeñas cantidades de 1-butanol. Es objeto de esta tesis también la modelación del flujo anular mediante análisis numérico. Los códigos de fluidodinámica computacional (CFD) son herramientas computacionales que permiten analizar el comportamiento de los fluidos. Han experimentado una fuerte evolución a lo largo de los últimos años gracias a los avances tecnológicos y los resultados que se obtienen de su correcta utilización son muy prometedores. No obstante, el flujo multifásico sigue siendo difícil de modelar y es necesario contrastar las predicciones de los códigos CFD con medidas experimentales. Por lo tanto, la fenomenología de flujo anular desarrollado se ha estudiado también mediante el código ANSYS CFX. Existe un importante vacío de conocimiento en la cuantificación de la incertidumbre (UQ) de dichos códigos CFD. Esta tesis también presenta los fundamentos del método UQ Polynomial Chaos Expansion (PCE) aplicado a dos casos prácticos. / [CA] El flux anular és un dels règims de flux bifàsic més importants i es caracteritza perquè la fracció de líquid és molt xicoteta coneguda com a pel·lícula de líquid. El flux anul·lar es pot observar durant l'operació de plantes nuclears i en diferents escenaris transitoris, encara que també en moltes altres aplicacions industrials. La pel·lícula de líquid és determinant en moltes d'elles ja que posseeix una alta capacitat de transferència de massa, moment i energia. Part d'aquestes propietats es deuen al fet que la pel·lícula presenta un comportament interfacial no linear amb desenvolupament d'ones interfacials. A més, en determinades instal·lacions on li la pel·lícula de líquid actua com a refrigerant, és essencial conéixer el seu comportament tant per motius d'optimització com per raons de seguretat. Per a estudiar els fonaments del comportament de la pel·lícula de líquid s'han dut a terme una sèrie d'experiments en una instal·lació dissenyada per a generar flux anular aïre-aigua en canonada circular vertical. En aquesta instal·lació s'ha mesurat l'evolució temporal de la grossària de la pel·lícula de líquid sota diferents condicions i subrégimenes, com a flux en caiguda lliure o flux en cocorriente ascendent i descendent. El sistema de mesura emprat s'ha dissenyat i construït per a aquesta aplicació i consisteix en sondes de conductància de 3 elèctrodes i disposades en diferents parts de la secció de test. Tant el sistema electrònic com el dispositiu de calibratge es van dissenyar específicament per a treballar amb aquestes sondes de conductància. La instal·lació compta amb dos diàmetres diferents per a poder comparar també l'efecte del diàmetre de la canonada així com augmentar el rang de mesures disponibles en bases de dades. Una de les característiques més particulars de la pel·lícula de líquid són les seues ones interfacials. Les principals ones que es poden diferenciar són les disturbance waves, ones coherents de gran calibre; i les ripple waves, ones de xicoteta grandària, no coherents que es generen constantment abans de desaparéixer en ser absorbides per altres ones. Les variables principals de la pel·lícula de líquid que s'han analitzat en la instal·lació experimental són la grossària mitjana, l'altura i freqüència de les disturbance waves, l'altura de les ripple waves i l'altura de líquid no pertorbat. S'han dut a terme diferents estudis experimentals a fi d'afegir un valor addicional a les mesures. Per a flux anul·lar descendent s'ha estudiat el desenvolupament de la pel·lícula a través de diferents zones de mesura i s'han comparat els diferents diàmetres. A més, múltiples correlacions s'han proposat i els resultats s'han comparat amb estudis similars d'altres autors. Per a l'anàlisi del flux anul·lar ascendent, s'ha afegit un estudi de l'efecte de la tensió superficial en les variables de la pel·lícula de líquid mitjançant l'addició de xicotetes quantitats de 1-butanol. És objecte d'aquesta tesi també el modelatge del flux anul·lar mitjançant anàlisi numèrica. Els codis de fluidodinámica computacional (CFD) són eines computacionals que permeten analitzar el comportament dels fluids. Han experimentat una forta evolució al llarg dels últims anys gràcies als avanços tecnològics i els resultats que s'obtenen de la seua correcta utilització són molt prometedors. No obstant això, el flux multifásico continua sent difícil de modelar i és necessari contrastar les prediccions dels codis CFD amb mesures experimentals. Per tant, la fenomenologia de flux anular desenvolupat s'ha estudiat també mitjançant el codi ANSYS CFX. Existeix un important buit de conei-xement en la quantificació de la incertesa d'aquests codis CFD. En aquesta tesi es mostren els fonaments del Polynomial Chaos Expansion (PCE) com a mètode per a calcular la incertesa dels resultats de simulació mitjançant propagació. El PCE per quadratura de Gauss-Hermite s'ha aplicat a les simulacions de dos experiments. / [EN] Annular flow is one of the most important two-phase flow regimes and is characterized by a very small liquid fraction known as a liquid film travelling close to the wall and a gas core. Annular flow can be observed during the operation of nuclear plants, in different transient scenarios, and many other industrial applications. The liquid film is decisive in many of them as it has a high mass, momentum and energy transfer capacity. Many of these properties are due to the film exhibiting nonlinear interfacial behavior with the generation of interfacial waves. In addition, in certain facilities where the liquid film acts as a coolant, it is essential to know its behavior both for optimization and safety reasons. In order to study the fundamentals of the liquid film, a series of experiments have been carried out in a facility designed to generate air-water annual flow in a vertical circular pipe. In this facility, the time evolution of the liquid film thickness has been measured under different conditions and sub-regimes, such as free-fall flow or upward and downward cocurrent flow. The measurement system used has been designed and built for this application and consists of 3-electrode conductance probes mounted flush to the wall and arranged at different distances from the entrance of the test section. Both the electronics and the calibration device were specifically designed to work with these conductance probes. The facility has two different diameters to compare the effect of the pipe diameter and increase the range of measurements available in databases. One of the main characteristics of the liquid film is its interfacial waves. The two primary types of waves that can be distinguished are the disturbance waves, which are large coherent waves, and the ripple waves, small, non-coherent waves that are constantly generated before disappearing when absorbed by other waves. The main variables of the liquid film analyzed in the experimental setup are the mean film thickness, the height and frequency of the disturbance waves, the height of the ripple waves and the height of the unperturbed liquid. Different experimental studies have been carried out to add additional value to the measurements. For downward annular flow, the development of the film through different measuring zones has been studied, and the different test section diameters have been compared. In addition, multiple correlations have been proposed, and the results have been compared with similar studies by other authors. To analyze the upward annular flow, a study of the effect of surface tension on the liquid film variables by adding small amounts of 1-butanol has been added. The modelling of annular flow by numerical analysis is also the subject of this thesis. Computational Fluid Dynamics (CFD) codes are computational tools that allow the analysis of fluid behavior. They have undergone a strong evolution over the last few years thanks to technological advances, and the results obtained from their correct use are very promising. However, multiphase flow remains challenging to model, and it is necessary to contrast the predictions of CFD codes with experimental measurements. Therefore, the developed annular flow phenomenology has also been studied using the ANSYS CFX code. There is a significant knowledge gap in the uncertainty quantification of CFD codes. Some methodologies are available, although many are in the early stages or have not been explored by researchers. All applications of CFD codes in nuclear safety require extensive knowledge of the uncertainty of the predictions, so developing these methodologies is crucial. This thesis shows the fundamentals of Polynomial Chaos Expansion (PCE) as a method to calculate the uncertainty of simulation results by propagation. The PCE by Gauss-Hermite quadrature has also been applied to the simulations of two experiments: the experimental setup of this thesis, and an international benchmark. / I would like to acknowledge the support provided by the Ministerio de Economía, Industria y Competitividad and the Agencia Nacional de Investigación under the FPI grant BES-2017-080031, which provided funding for my research. / Rivera Durán, Y. (2023). Experimental and Modelling Study of Interfacial Phenomena in Annular Flow with Uncertainty Quantification [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/194606 / Compendio