INTRODUÇÃO: A doença de Chagas e a leishmaniose são doenças tropicais supernegligenciadas, que afetam regiões de extrema pobreza. Os fármacos disponíveis para estas duas doenças são escassos, de eficácia limitada, de alta toxicidade e suscitam casos de resistência. OBJETIVO: Considerando-se a necessidade de desenvolvimento de novos agentes antichagásicos e leishmanicidas, a importância da latenciação no aprimoramento de fármacos/compostos bioativos e a versatilidade de transportadores dendriméricos, o objetivo deste trabalho foi a síntese de pró-fármacos dendriméricos de primeira geração de 3-hidroxiflavona, composto que apresenta potencial atividade tripanomicida e leishmanicida. Desta forma, pretendeu-se obter liberação controlada, melhora da permeabilidade, toxicidade reduzida e aumento da eficácia deste agente bioativo. MATERIAL E MÉTODOS: Para a obtenção desses dendrímeros empregaram-se as abordagens divergente e convergente, compostas por várias etapas de síntese com reações de proteção, desproteção e acoplamentos. RESULTADOS E DISCUSSÃO: A abordagem convergente apresentou problemas sintéticos, devido à instabilidade dos derivados contendo 3-hidroxiflavona nas diferentes condições reacionais e de purificação testadas. No entanto, há indícios da síntese dos pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, mas esses compostos apresentam-se impuros. Devido a essa instabilidade e a dificuldade de purificação na abordagem convergente, optou-se pela síntese divergente, no qual o composto bioativo é acoplado na etapa final. Os estudos sintéticos mostraram a obtenção dos intermediários puros formados pelos focos centrais propano- e hexano-diamina acoplados ao ácido málico protegido. CONCLUSÃO: Há indicativos da obtenção de pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, ainda que impuros. As maiores dificuldades encontradas foram a purificação e a estabilidade dos compostos obtidos. / INTRODUCTION: Chagas\' disease and leishmaniasis are super neglected tropical diseases that affect primarily areas of extreme poverty. The drugs available for these diseases are scarce and of limited effectiveness, toxic and rouse resistance. OBJECTIVE: Considering that the development of new antichagasic and leishmanicide agents are urgently needed, the importance of prodrug design to the improvement of drugs and bioactive compounds and the versatility of dendrimers as drug carriers, the objective of this work was the synthesis of dendrimer prodrug of 3-hydroxyflavone, which shows potential antichagasic and leishmanicide activities. Thus, we intended to obtain controlled release, improvement of the permeability, reduction of the toxicity and increase of efficacy of this bioactive agent. MATERIAL AND METHODS: Convergent and divergent approaches have been used to synthesize those compounds. Synthetic steps consist of protection, deprotection and coupling reactions. RESULTS AND DISCUSSION: The convergent approach presented problems due to the instability of the 3-hydroxyflavone derivatives, in different reaction and purification conditions. However, there is evidence of the synthesis of dendrimer prodrugs, though still impure. Due to instability and purification difficulty of intermediate, we performed the divergent synthesis. We obtained the pure intermediates composed by cores propanediamine and hexanediamine coupled to the protected malic acid as spacer group. CONCLUSION: Synthetic studies suggested the synthesis of dendrimer prodrugs, although impure. The greatest difficulties were the purification and the instability of compounds.

Orientador: Chung Man Chin / Coorientador: Priscila Longhin Bosquesi / Banca: Eduardo René Pérez González / Banca: Renato Farina Menegon / Resumo: A leishmaniose tegumentar possui ampla distribuição mundial, segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) e estima-se que haja o surgimento de 500 mil a um milhão de casos por ano. Segundo dados do Departamento de Informática do Sistema Único de Saúde (DATASUS), no ano de 2005 registraram-se mais de 180 milhões de casos de leishmaniose tegumentar no Brasil. Apesar da existência de tratamentos disponíveis, a cura da leishmaniose é um processo complexo, em virtude das dificuldades na administração dos fármacos injetáveis, dos inúmeros efeitos adversos e da toxicidade hepática, renal e cardíaca. Dessa forma o desenvolvimento de novos fármacos mais eficazes e menos tóxicos torna-se urgente. O bioisosterismo é uma ferramenta de modificação molecular que visa à obtenção de novos análogos com a mesma atividade biológica. Assim, tem sido utilizado na pesquisa de novos fármacos, buscando a melhoria na eficácia e segurança no tratamento de diversas doenças. O nitrofural (NF), 5-nitro-2-furaldeído semicarbazona, é um fármaco utilizado como antimicrobiano de uso tópico em vários tipos de lesões de pele, que apresenta atividade descrita contra formas amastigotas de L. donovani, L. enriettii e L. major. Baseando-se nas diversas atividades do fármaco, o trabalho proposto objetivou a síntese de bioisósteros de nitrofural e avaliação dos compostos quanto à atividade leishmanicida in vitro. Foram sintetizados e caracterizados através de métodos analíticos oito compostos, sendo um inédito. Sete deles foram avaliados quanto à atividade biológica frente às formas amastigotas de L.amazonensis, através do ensaio de MTT (brometo de 3-metil[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5 difeniltetrazólio). O composto Lapdesf-MetSFS (8) apresentou atividade comparável à da pentamidina, fármaco padrão utilizado na terapêutica. / Abstract: Cutaneous leishmaniasis is a world widely distributed disease and it is estimated, by the World Health Organization (WHO), the incidence of 500,000 to one million cases per year. According to the Department of the Unified Health System (DATASUS), in 2005 it was registered more than 180 million cases of cutaneous leishmaniasis in Brazil. Although treatments for leishmaniasis are available, it is a complex process, because of difficulties in administration, once the majority of the drugs are injectable, the several numbers of adverse effects, and liver, renal and cardiac toxicity. Due to that, the development of more effective and less toxic drugs becomes urgent. The bioisosterism is a molecular modification strategy that aims to obtain new analogues with the same biological activity. It has been used in the research for new drugs, in order to improve the effectiveness and safety in the treatment of various diseases. The nitrofural (NF) 5-nitro-2-furaldehyde semicarbazone, is a drug used as topical antimicrobial in various types of skin lesions is described which has activity against L. donovani, L. enriettii and L. major amastigote forms. Based on the various drug activities, the proposed work aimed the synthesis of bioisosters of nitrofural and evaluation of compounds for in vitro leishmanicidal activity. Were synthesized and characterized via analytical methods eight compounds, one unpublished. Seven of them were evaluated for biological activity against the amastigotesn forms of L. amazonensis by MTT assay (3-methyl bromide [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide). The Lapdesf-MetSFS (8) compound showed activity comparable to that of pentamidine, standard drug used in therapy. / Mestre

Orientador: Hérida Regina Nunes Salgado / Banca: Marlus Chorilli / Banca: Martin Steppe / Resumo: O ácido fusídico é um antimicrobiano esteroide, indicado no tratamento de infecções graves causadas por micro-organismos do gênero Staphylococcus e de outras espécies de bactérias Gram-positivas, incluindo espécies resistentes à penicilina e a outros antimicrobianos. Pesquisas envolvendo o desenvolvimento de métodos analíticos mais práticos são relevantes para otimizar as análises de rotina na indústria farmacêutica e garantir a qualidade do produto comercializado. Desta forma, este trabalho teve como principal objetivo o desenvolvimento de métodos analíticos mais rápidos, seguros para os operadores, econômicos e de fácil execução, em comparação aos métodos descritos na literatura para a determinação do ácido fusídico na forma farmacêutica de creme dermatológico. O ácido fusídico foi analisado quanto às suas características organolépticas e físico-químicas. Também foi realizada análise qualitativa pelo método de espectrofotometria de absorção na região do visível e por cromatografia em camada delgada. Para quantificação do ácido fusídico, foram desenvolvidos e validados dois métodos: método por cromatografia líquida de alta eficiência indicadivo de estabilidade, na faixa de concentração de 5,0 a 95,0 μg/mL, utilizando fase móvel composta por acetonitrila e água (72:28, v/v), pH 3,5 ajustado com ácido acético e comprimento de onda de 210 nm, este método apresentou tempo de retenção médio de 8,12 minutos, exatidão de 101,22% e teor de 104%; ensaio microbiológico pelo método turbidimétrico, na faixa de concentração de 0,25 a 2,25 μg/mL, utilizando caldo casoy e 6% do micro-organismo Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, cuja exatidão e percentual médio foram de 101,95% e 104,60%, respectivamente. Os métodos foram validados de acordo com as diretrizes do ICH e da legislação brasileira e mostraram ser precisos, robustos,... / Abstract: Fusidic acid is an antimicrobial steroid, indicated in the treatment of serious infections caused by microorganisms of the genus Staphylococcus and other Gram-positive bacteria species, including resistant species to penicillin and other antimicrobials. Research involving the development of more practical analytical methods are relevant to optimize the analysis in the pharmaceutical industry and secure the quality of commercialized product. Thus, this study aimed to develop faster analytical methods, safer for operators, economical and easy to perform, compared to the methods described in the literature for the determination of fusidic acid in the pharmaceutical form of dermatological cream. Fusidic acid was analyzed for its organoleptic and physical-chemical characteristics. Qualitative analysis was performed method by spectrophotometric absorption in the visible region and by thin layer chromatography. For quantification of fusidic acid, were developed and validated two methods: stability indicative method by high performance liquid chromatography, in the concentration range from 5.0 to 95.0 μg mL-1, using mobile phase composed by acetonitrile and water (72:28, v/v), pH 3.5 adjusted with acetic acid and at a wavelength at 210 nm, this method presented average retention time of 8.12 minutes, accuracy of 101.22% and content of 104%; microbiological assay by turbidimetric method, in the concentration range from 0.25 to 2.25 μg mL-1, using casoy broth and 6% of the microorganism Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, whose accuracy and mean percentage were 101.95% and 104.60%, respectively. The methods were validated according to ICH guidelines and Brazilian legislation and shown to be accurate, robust, selective, accurate and equivalent to quantify the fusidic acid, at a significance level of 5%. Thus, both methods can be employed in the analysis of fusidic acid in pharmaceutical form of dermatological cream in the pharmaceutical ... / Mestre

Esse estudo objetivou avaliar a influência de fármacos anticonvulsivantes no bruxismo de crianças com paralisia cerebral (PC) estudando uma amostra constituída de 203 indivíduos, divididos em três grupos pareados, sendo dois grupos de crianças PC (GE1 e GE2) e um grupo controle (GC), composto por crianças normoreativas. O primeiro constituído por crianças PC que não faziam uso de fármacos anticonvulsivantes (GE1) e o segundo com crianças que faziam uso destes fármacos regularmente (GE2). A avaliação de bruxismo foi realizada mediante questionário aplicado aos cuidadores. Os principais grupos farmacológicos encontrados no GE2 foram: valproato, barbitúrico, benzodiazepínicos e carbamazepina. Os GE1 e GE2 não diferiram entre si quanto à freqüência de bruxismo, mas ambos diferiram significantemente do GC (p<0.005). Não foram observadas diferenças estatisticamente significante entre os grupos quanto a presença ou ausência do bruxismo quando comparadas as faixas etárias e o momento de ocorrência: sono, vigília e sono e vigília. Analisando as crianças do GE2, as que fazem uso de barbitúrico apresentaram frequencia significantemente maior de bruxismo do que as que fazem uso dos demais fármacos, que não diferem entre si. Quanto analisada a presença do bruxismo exclusivamente durante o sono, os indivíduos do grupo dos benzodiazepínicos apresentaram menor freqüência quando comparados ao grupo do barbitúrico (p=0,01). Não existe diferença significativa entre a freqüência de bruxismo entre as crianças PC que fazem e as que não fazem uso de anticonvulsivantes. As crianças que usavam barbitúrico apresentaram maior freqüência de bruxismo que as que usavam valproato, benzodiazepínicos e carbamazepina. / The purpose of this study was to investigate the influence of anticonvulsant drugs on bruxism in children with cerebral palsy (CP), using a sample of 203 individuals who were divided into three paired groups: two groups of children with CP (EG1 and EG2) and a control group (CG) composed of normal children. The first group was constituted by children with CP who did not take anticonvulsant drugs (EG1) while children of the second group (EG2) took such medication on a regular basis. Bruxism assessment was conducted through the use of a questionnaire directed to the caretakers. The main pharmacological groups used in EG2 were: valproate, barbituric, benzodiazepine, and carbamazepine. EG1 and EG2 did not differ from each other in relation to frequency of bruxism but were both statistically significantly different from the CG (p<0.005). No statistical differences were observed between the groups regarding presence of absence of bruxism in relation to age groups and moments of occurrence of bruxism (during sleep, awake or during sleep and awake). Children from EG2 who took barbituric anticonvulsants presented with a higher frequency of bruxism than those who took the other types of medication studied, which had similar results. When the presence of bruxism exclusively during sleep was investigated, individuals from the benzodiazepine group had a lower frequency of bruxism compared to those of the barbituric group (p=0.01). There were no statistically significant differences in the frequency of occurrence of bruxism in children with CP who take and who do not take anticonvulsant drugs. Children taking barbituric drugs presented with a higher frequency of bruxism than those who took valproate, benzodiazepine and carbamazepine.

As doenças tropicais têm sido alvo de constantes pesquisas nos últimos anos, em diversos centros em todo o mundo. A procura por novos tratamentos eficazes contra estas desordens estimula a identificação de novos alvos moleculares. A esquistossomose é uma doença parasitária crônica, que afeta cerca de 200 milhões de indivíduos em todo o mundo, causada pelo platelminto trematodo do gênero Schistosoma. No Brasil, a única espécie encontrada é o Schistosoma mansoni. Neste trabalho de mestrado, a enzima purina nucleosídeo fosforilase (PNP, EC 2.4.2.1) do parasita Schistosoma mansoni foi selecionada como alvo molecular para a identificação de novos inibidores e sua caracterização cinética através de potência biológica, seletividade e mecanismo de ação. Adicionalmente, dois complexos cristalográficos foram obtidos na presença de inibidores potentes da PNP, tornando-se assim parâmetros para a modelagem molecular empregando a técnica de docagem. Os estudos computacionais permitiram boa compreensão das interações intermoleculares, fornecendo as bases para um estudo detalhado das relações entre a estrutura e atividade destes compostos. Esse conjunto de informações será de grande utilidade nas etapas de planejamento de novas moléculas bioativas mais potentes e seletivas, candidatas a agentes quimioterápicos contra a esquistossomose. / Tropical diseases have been a target of constant research for several years. The search for new efficient treatments against these parasitic diseases has been stimulating the identification of new molecular targets and new drug candidates. Schistosomiasis is a chronic parasitic disease, which affects about 200 million people in the world, caused by a trematode worm of Schistosoma genus. In Brazil, Schistosoma mansoni is the only specie found. In this Master´s dissertation, the enzyme purine nucleoside phosphorylase (PNP, EC 2.4.2.1) from S. mansoni was selected as a molecular target for the identification and kinetic characterization, including potency, affinity and mechanism of action, of new inhibitors from two chemical classes. In addition, two complexes enzyme-inhibitor were characterized by X-ray diffraction, and were useful for molecular modeling studies employing the docking method. These provided important insights about the main intermolecular interactions responsible for the process of molecular recognition and enzyme inhibition. The information gathered in this work should be useful for future medicinal chemistry efforts in the design of new inhibitors of S. mansoni PNP having increased potency and affinity.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:31:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-03-19Bitstream added on 2014-06-13T18:41:30Z : No. of bitstreams: 1 jeronimo_m_dr_arafcf.pdf: 924549 bytes, checksum: deb5b1b247d16a3e3dd39dbb0f5987fb (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Os laboratórios de análise de alimentos e fármacos necessitam demonstrar competência técnica para garantia da qualidade dos ensaios que realizam, assegurando a confiabilidade e comparabilidade dos resultados que emitem que subsidiam tomadas de decisões relativas a aspectos econômicos, de saúde pública e defesa do consumidor. O presente trabalho apresenta uma abordagem metrológica de métodos clássicos e instrumental para a determinação do ácido ascórbico (AA). Os parâmetros de validação de todos os métodos de análise abordados neste trabalho e o cálculo da incerteza atenderam as diretrizes da ISO-Guia-IEC-17025 e dos guias EURACHEM. Os métodos clássicos validados foram: N-Bromosuccinamida (NBS), Iodo, Iodato de Potássio e Método do 2,6 diclorofenol-indofenol (DCFI). O método instrumental validado foi o espectrofotométrico, utilizando o reagente 2,6 diclorofenol-indofenol. Os parâmetros avaliados foram: a faixa linear de trabalho, seletividade, linearidade, precisão pela norma da American Society for Testing and Materials (ASTM E 691-99) (sn), precisão por repetição (sr), limite de detecção (LD), limite de quantificação (LQ), robustez (teste de Younden-Steiner) e incerteza genérica. A linearidade avaliada pela análise de resíduo (Y-Yo) mostra que a curva é linear em toda a sua extensão ensaiada em todos os métodos validados e eles foram precisos, robustos e exatos. A importância da validação de métodos analíticos está na obtenção de resultados confiáveis e adequados ao uso pretendido / The laboratory analysis of food and drugs need to demonstrate technical competence for quality assurance tests to perform, ensuring the reliability and comparability of results that give off that support decision making on economic, public health and consumer protection. This paper presents a metrological approach of classical methods and instrument for the determination of ascorbic acid (AA). The validation parameters of all methods of analysis in this paper and the calculation of uncertainty within the guidelines of ISO-IEC-17025-Guide and EURACHEM guides. The classical methods have been validated: N-Bromosuccinamida (NBS), Iodine, Potassium iodate method and 2.6-dichlorophenol indophenol (DCPI). The instrumental method was validated spectrophotometric reagent using 2.6-dichlorophenol indophenol. The parameters evaluated were: the linear range of work, selectivity, linearity, accuracy in the standard American Society for Testing and Materials (ASTM E 691-99) (sn), by repetition accuracy (sr), limit of detection (LD), limit of quantification (LQ), robustness (test-Younden Steiner) and general uncertainty. Linearity was assessed by residual analysis (Y-Yo) shows that the curve is linear over its entire length in all tested methods validated and they were accurate and robust The importance of validation of analytical methods is to obtain reliable results and suitable for intended use

Orientador: Maria Virgínia Costa Scarpa / Banca: Marco Vinícius Chaud / Banca: Marisa Spirandelli Crespi / Resumo: O ibuprofeno (IBU), antiinflamatório não esteroidal (AINE), possui ação analgésica, antipirética e antiinflamatória. É indicado clinicamente para alívio sintomático de cefáleias, mialgias e no tratamento de doenças crônico-degenerativas como osteoartrite e artrite reumatóide. É fato conhecido na literatura que o IBU apresenta um tempo de meia vida relativamente curto e baixa solubilidade em água. Além disso, o tratamento com IBU pode resultar em elevados níveis de toxicidade gastrointestinal. Para contornar tais limitações, uma alternativa seria a encapsulação do IBU em sistema de liberação, como as nanopartículas lipídicas sólidas (NLS). Nos últimos tempos as NLS vêm sendo desenvolvidas como transportadores de fármacos lipofílicos, a fim de se obter uma liberação controlada e direcionada do fármaco com reduzido efeito colateral, aumentando, portanto, a eficácia do tratamento. Assim, o objetivo deste trabalho foi a obtenção e caracterização de NLS contendo IBU. As NLS foram preparadas pela técnica de sonicação na qual foi utilizado o monoestearato de glicerila (GMS), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (FSH) e poloxamer 188 (P-188) como excipientes para o desenvolvimento da formulação. As NLS sem e com fármaco apresentaram diâmetro médio de partícula em escala nanometrica, o diâmetro foi maior conforme aumentou a concentração de fármaco no sistema. A caracterização morfológica demonstrou formato irregular da NLS e conforme aumentou a concentração de fármaco no sistema o formato se aproximou do esférico. As formulações apresentaram uma alta eficiência de encapsulação. O estudo de estabilidade mostrou que as NLS contendo IBU foram estáveis no período de 60 dias. A calorimetria exploratória diferencial (DSC) demonstrou que o fármaco está molecularmente disperso na matriz lipídica e a matriz se encontra no estado sólido. A termogravimetria (TG) demonstrou que o IBU incorporado na... / Abstract: The ibuprofen (IBU), a non-steroidal anti-inflammatory (NSAID), has analgesic, antipyretic and anti-inflammatory action. It is clinically recommended for symptomatic relief of headache, myalgia and of chronic degenerative diseases such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis. It is well known in the literature that the IBU has a short half-life, and is a poorly water soluble drug. In addition, the treatment with IBU can result in high levels of gastrointestinal toxicity. To work around these limitations, an alternative would be the encapsulation of IBU in delivery systems, such as solid lipid nanoparticles (SLN). Currently SLN have been developed as carriers for lipophilic drugs, in order to obtain a controlled release and targeted drug with reduced side effects, thus having an increasing efficacy of the treatment. The objective of this work was obtaining and characterization of SLN containing IBU. The SLN were prepared by sonication technique, glyceryl monostearate (GMS), hydrogenated soy phosphatidylcholine (FSH) and poloxamer 188 (P-188) were used as excipients for the development of formulation. The SLN without and with drug showed mean particle size in the nanometer range, the size was greater as increased the concentration of drug in the system. Morphological characterization showed irregular shape of the SLN and when increased as the concentration of drug in the system approached the spherical shape. The formulations showed high encapsulation efficiency. Stability study showed that the SLN containing IBU were stable over the period of 60 days. The differential scanning calorimetry (DSC) showed that the drug is molecularly dispersed in the lipid matrix and the matrix is in solid state. The thermogravimetric analyzer (TG) showed that the IBU incorporated in SLN have a greater thermal stability compared to pure drug. The release of drug was controlled for all concentrations and showed an in vitro release profile according to ... / Mestre

O presente estudo avaliou os efeitos letais e subletais de dipirona sódica e paracetamol para organismos de água doce. O efeito letal foi determinado pela realização de ensaios agudos com D. similis, C. dubia, C. silvestrii e D. rerio. A influência da temperatura, tipo de água de diluição e fotoperíodo na ecotoxicidade aguda foram avaliadas. Os efeitos subletais foram determinados por meio de ensaios de embrioxicidade com D. similis (20°C), crônicos individuais e populacionais com D. similis, C. dubia e C. silvestrii. A influência da temperatura na ecotoxicidade crônica individual e populacional foi determinada. Os critérios para aceitabilidade para o controle (número de neonatas) nos ensaios populacionais com D. simlis (20 e 25°C) e C. dubia, foram estabelecidos. Nos ensaios de ecotoxicidade aguda, D. similis (20°C) foi mais sensível a dipirona sódica que a 25°C e, para paracetamol, D. similis (25°C) foi mais sensível. A água de diluição influenciou na ecotoxicidade aguda apenas do paracetamol e o fotoperíodo não influenciou na ecotoxicidade aguda de ambos os fármacos. Os valores de CL(I);96H obtidos para D. rerio foram 3670 e 590mg.L-1 para dipirona sódica e paracetamol, respectivamente. Dipirona sódica e paracetamol induziram malformações nas neonatas e embriões de D. similis e os valores de CI50 obtidos foram 21,1 e 94,00mg.L-1, respectivamente. Os valores de CI50 nos ensaios crônicos individuais com dipirona sódica para D. similis (20°C e 25°C) foram 7,53mg.L e 8,08mg.L-1, respectivamente. Para C. dubia e C. silvestrii a CI50 para ensaios crônicos individuais com dipirona sódica foram 5,38 e 3,57mg.L-1, respectivamente. Nos ensaios crônicos individuais com paracetamol, a CI50 para D. similis (20°C) foi 21,84mg.L-1 e 10,72mg.L-1 para D. similis (25°C). Para C. dubia e C. silvestrii a CI50 nos ensaios crônicos individuais com paracetamol foram 7,24 e 4,15mg.L-1, respectivamente. Como critérios de aceitabilidade para os ensaios crônicos populacionais estabeleceu-se para o controle de D. similis (20 e 25°C) e C. dubia 137, 143 e 80 neonatas, respectivamente. Os valores de CI50 nos ensaios populacionais com D. similis (20 e 25°C), C. dubia e C. silvestrii para dipirona sódica foram 8,84, 10,82, 4,68 e 2,81mg.L-1, respectivamente. Para os ensaios populacionais com paracetamol os valores de CI50 para D. similis (20 e 25°C), C. dubia e C. silvestrii foram 9,57, 10,1, 6,48 e 4,26mg.L-1, respectivamente. Os valores das concentrações que causaram ecotoxicidade aguda e crônica não são superiores as concentrações destes compostos no ambiente porém, de acordo com a classificação baseada na Diretiva Européia 93/67/EEC, estes compostos são classificados como nocivos para o ambiente. / The present study evaluated the lethal and sublethal effects of dipyrone and paracetamol to different freshwater organisms. The lethal effect was determined by acute toxicity assays with D. similis, C. dubia, C. silvestrii and Danio rerio. The influence of temperature, type of dilution water and photoperiod were evaluated in acute toxicity assays. The sublethal effects were determined by Embryotoxicity with D. similis (20°C) and chronic toxicity assays both individual and population methods with D. similis, C. dubia and C. silvestrii. The influence of temperature upon individual and population chronic ecotoxicity was also determined. The criteria for acceptability for the population control assays with D. simlis (20 and 25°C) and C. dubia were established. D.similis (20°C) was more sensitive for dipyrone that 25 °C and for paracetamol, D.similis (25°C) was more sensitive. Dilution water interfere on acute ecotoxicity paracetamol, only and the photoperiod did not influence the acute ecotoxicity of both drugs. The LC(I);96H to Danio rerio was 3670mg.L-1 and 590mg.L-1 for dipyrone and paracetamol, respectively. Dipyrone and paracetamol induced malformations in D. similis neonates and embryos. The IC50 for these assays with dipyrone were 21,1mg.L-1 and 94mg.L-1 for tests with paracetamol. The IC50 of dipyrone to D. similis (20°C) was 7,53 and 8,08 at 25°C. Values of IC50 to C. dubia and C. silvestrii on individual chronic toxicity tests with dipyrona was 5,98 and 3,57mg.L-1respectively. The IC50 of paracetamol for D. similis (20°C) was 21,84 and 10,72mg.L-1 for at 25°C in individual chronic tests. The IC50 to C. dubia and C. silvestrii in individual chronic tests with paracetamol was 7,24 and 4,15mg.L-1 respectively. As criteria of acceptability for the population chronic tests were established to control the D. similis (20 and 25°C) and C. dubia, 137, 143 and 80 respectively. The IC50 obtained to D. similis (20 and 25°C), C.dubia and C.silvestrii for Dipyrone 8,84; 10,82; 4,68 and 2,81mg.L-1 respectively. For chronic population tests with paracetamol the IC50 to D. similis with 20 and 25°C, C.dubia and C.silvestrii was 9,57; 10,1; 6,48 and 4,26mg.L-1 respectively. The concentrations that cause acute and chronic ecotoxicity on organisms in this study are higher than environmental concentrations of these compounds. However, according to the classification based on the European Directive 93/67/EEC, these compounds are hazardous to the environment.

Avaliaram-se as alterações na eliminação da antipirina e de seus principais produtos de biotransformação, 3-hidroximetilantipirina (3HMA), 4-hidroxiantipirina (4HOA) e norantipirina (NORA) em pacientes portadores de doenças hepáticas. Investigaram-se onze pacientes com cirrose hepática confirmada por biopsia, nove pacientes com esquistossomose hepatesplênica e vinte e cinco voluntários sadios. Os \"clearancesn total e hepático da antipirina foram reduzidos com prolongamento de sua meiavida de eliminação nos pacientes cirróticos. Os \"clearances\" de formação da 3HMA, 4HOA e NORA também foram reduzidos como consequência de seu comprometimento hepático. Os pacientes com esquistossomose hepatesplênica mostraram alterações no metabolismo da antipirina, afetando os \"clearances\" de formação da 3HMA e da 4HOA, enquanto que para a NORA este parãmetro manteve-se inalterado. Deste modo, a determinação do \"clearance\" total da antipirina e da excreção urinária da antipirina e seus principais produtos de biotransformação mostrou ser teste útil para avaliar o metabolismo oxidativo nas doenças hepáticas. / Changes on elimination of antipyrine and its main metabolites, 3-hydroxymethylantipyrine (3HMA), 4hydroxyantipyrine (4HOA) and norantipyrine (NORA) in patients with liver disease were evaluated. Eleven patients with liver cirrhosis virus B, biopsy confirmed, nine patients with hepatesplenic shistosomiasis and twenty-five healthy volunteers were investigated. Total body clearance and hepatic clearance of antipyrine were reduced with prolongation of its elimination half-life in cirrhotic patients. Clearances for production of 3HMA, 4HOA and NORA were reduced as a consequence of this liver impairment. Patients with hepatesplenic shistosomiasis showed changes on antipyrine metabolism affecting only the clearance for production of 3HMA and 4HOA, while NORA was unchanged. Therefore, the determination of antipyrine plasma clearance and urinary excretion of antipyrine and its main metabolites showed to be a usefu

O peróxido de benzoíla, produto de interação do peróxido de sódio com cloreto de benzoíla, é um poderoso agente antibacteriano de amplo espectro com ação queratolítica, comedolítica, descamativa, antipruriginosa e desengordurante, além de também ser um potente agente oxidante, que reage com materiais orgânicos rompendo as membranas celulares de inúmeros agentes patogênicos. Em virtude de suas características, o peróxido de benzoíla é utilizado como produto de eleição como adjuvante no tratamento de sarnas (dermodicidoses), desqueratinizações, complexo seborréico, piodermites, foliculites superficiais, impetigo e piodermite de dobras. Neste projeto é abordado o desenvolvimento e validação de um método indicador de estabilidade do fármaco peróxido de benzoíla, cujo objetivo é ser utilizado como ferramenta para a identificação e doseamento de maneira precisa e exata dos produtos de degradação desconhecidos formados, a partir de variados ambientes de acondicionamento estressantes, nos quais o medicamento possa ser eventualmente submetido durante o seu prazo de vida de prateleira. O método analítico proposto foi validado conforme os requerimentos vigentes da ANVISA e se baseia na técnica de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para doseamento do princípio ativo e seus produtos de degradação, em uma única corrida analítica, o que permite determiná-los simultaneamente, e portanto é adequado para utilização durante o estudo de estabilidade acelerado e de longa duração, além de metodologia indicadora de estabilidade.Durante o estudo de degradação forçada foram geradas uma série de \"picos\" desconhecidos inerentes ao fármaco, especialmente nas condições de aquecimento, hidrólise em meios ácido e alcalino, e fotólise. Entretanto, durante o estudo foram investigados aqueles originados a partir desta última, uma vez a posologia da preparação medicamentosa estudada é via tópica, pois se trata da forma farmacêutica semi-sólida gel. Para avaliação dos produtos de degradação gerados durante a fotólise foi utilizada a cromatografia líquida com detecção por espectrometria de massas, onde o fármaco foi ionizado na forma positiva (+) através da técnica Electrospray ionization (ESI+), a qual permitiu a proposição da estrutura molecular da substância gerada, a partir da provável perda do grupamento alquil ou aldeído, justificando assim a razão massa carga 199,1 u.m.a. / Benzoyl peroxide , the produced by interaction of sodium peroxide with Benzoyl chloride is a powerful antibacterial agent with keratolytic , comedolytic , scaly , antipruritic and degreasing action, as well as being a powerful oxidizing agent that reacts with organic materials disrupting the membrane cell of many pathogens agents . Due to its characteristics, benzoyl peroxide is used as the main choice in the treatment of scabies, seborrhea complex, pyoderma, superficial folliculitis, impetigo and pyoderma folds. This project addresses the development and validation of an indicator stability method for benzoyl peroxide, which is intended to be used as a tool for the identification and accurate and preciously determination of unknown degradation products formed from various stressful environments, in which the API may eventually be submitted during the period of shelf life. The proposed analytical method was validated according to the applicable/current requirements of ANVISA and it is based on the technique of high performance liquid chromatography (HPLC) assay for the active ingredient and its degradation products in a single analytical run, allowing dosing them simultaneously, and thus it is suitable for use during accelerated and long term stability studies and as stability indicating method. During the forced degradation study many unknown \"peaks\" inherent to drug were generate, especially under heating, acid and alkaline hydrolysis, beyond photolysis conditions. However, throughout this study were investigated that obtained from the photolysis, since the sample preparation are applied topically because it is semi - solid dosage gel form. To evaluate the degradation products generated during photolysis were used liquid chromatography with detection by mass spectrometry, where the drug was ionized in the positive (+) form by technical Electrospray ionization (ESI+) technique, which allowed the proposition of the molecular structure substance generated from the probable loss of the alkyl or aldehyde grouping , thus justifying the mass/charge ratio 199.1 amu.