A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global. O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade do desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. O objetivo deste trabalho foi a descoberta de inibidores e otimização da atividade destas moléculas como candidatos a compostos líderes para o desenvolvimento de novos agentes antimaláricos. Nesse sentido, realizamos a triagem da coleção Malaria Box e identificamos 11 moléculas de diferentes classes químicas como candidatos a inibidores da enzima enolase de Plasmodium falciparum (Pfeno). Em seguida, determinamos a potência inibitória contra a enzima alvo (IC50 entre 11 – >1.000 μM), atividade antiplasmodial in vitro contra a forma eritrocítica do parasito (EC503D7 entre 5,6–1.600 nM) e citotoxicidade (MCL50 > 19 μM) do subconjunto de 11 compostos do Malaria Box (1–11). Ensaios de combinação com o antimalárico artesunato e estágio de ação foram conduzidos para avaliar o potencial de associação e qual fase do ciclo eritrocítico seria mais suscetível as moléculas desse subconjunto. Os resultados obtidos indicam que alguns compostos apresentam caráter aditivo (2 e 9) ou antagônico (1, 3–8, 10 e 11) em relação ao artesunato e ação rápida (1–3, 5, 7, 9–11) ou lenta (4, 6 e 8) no desenvolvimento do parasita. Diante desses resultados, um conjunto de critérios estruturais e de atividade biológica foi estabelecido para a seleção de um candidato para estudos de relação estrutura-atividade (SAR). O derivado de hidrazinobenzimidazol (4) foi selecionado como hit inicial e 24 derivados (12–35) foram planejados, sintetizados e tiveram a atividade de inibição enzimática (IC50 entre 44 – >200 μM), atividade antiplasmodial contra cepas sensível (EC503D7 entre 0,19–14 μM) e resistente (EC50K1 entre 0,15–2,4 μM) e citotoxicidade (MCL50 > 3,7 μM) determinadas no primeiro ciclo de SAR. Os dados obtidos sugerem que a enzima Pfeno não é o alvo principal de ação dos derivados hidrazinobenzimidazol, contudo, a atividade antiplasmodial da série indicou razoável distribuição em termos de potência e variabilidade estrutural que permitiram a construção de um modelo HQSAR (q2= 0,64 e r2 = 0,93) adequado para o planejamento e predição da atividade inibitória de oito novos derivados hidrazinobenzimidazol (36–43). Os novos derivados foram sintetizados e tiveram sua atividade antiplasmodial (EC503D7 entre 0,10–2,3μM), citotoxicidade (MCL50 > 3 μM) e seletividade (SI > 5) determinadas. Os dados de validação prospectiva do modelo indicaram boa correlação entre a atividade real e predita para os novos derivados. Além disso, neste segundo ciclo de SAR foi descoberto o composto 41 como o mais potente (EC50 = 0,1 μM) e seletivo (SI > 2.000) da série investigada neste trabalho. Nossos resultados indicam que os derivados hidrazinobenzimidazol são moléculas atrativas para a descoberta de compostos líderes para o desenvolvimento de candidatos a fármacos antimaláricos. / Malaria is the tropical disease with the highest overall mortality rate. The emergence of resistance to first-line therapies reinforces the need for the development of new drug candidates. The main goal of this work was the discovery and optimization of these molecules as lead candidates for the development of new antimalarial agents. In this sense, we screened Malaria Box collection and identified 11 molecules from different chemical classes as inhibitor candidates of Plasmodium falciparum enolase enzyme (Pfeno). Then, we determined the inhibitory potency against the target enzyme (IC50 between 11 – >1.000 μM), in vitro antiplasmodial activity against the erythrocytic form of the parasite (EC503D7 between 5,6–1.600 nM) and cytotoxicity (MCL50 > 19 μM) of the 11 compounds subset from Malaria Box (1–11). Combination with artesunate and stage of action assays were conducted to evaluate the potential of association and which erythrocytic stage would be more susceptible to the molecules of this subset. The results obtained indicate that some compounds showed additive (2 and 9) or antagonistic (1, 3–8, 10 and 11) effect with artesunate and fast (1–3, 5, 7, 9–11) or slow (4, 6 and 8) acting on parasite development. In view of these, a set of structural and biological activity criteria was established for the selection of a candidate for structure-activity relationship (SAR) studies. The hydrazinobenzimidazole derivative (4) was selected as hit and 24 derivatives (12–35) were designed, synthesized and had the enzyme inhibitory activity (IC50 between 44 – >200 μM), antiplasmodial activity against sensitive strains (EC503D7 between 0,19–14 μM) and resistant (EC50K1 between 0,15–2,4 μM) and cytotoxicity (MCL50 > 3,7 μM) determined in the first round of SAR. The collected data suggest that Pfeno is not the main target of the hydrazinobenzimidazole derivatives. However, the antiplasmodial activity of the series indicated a reasonable distribution in terms of potency and structural variability which allowed us the development of a HQSAR model (q2 = 0,64 and r2 = 0,93) suitable for the design and prediction of the inhibitory activity of eight new hydrazinobenzimidazole derivatives (36-43). The new derivatives were synthesized and had the antiplasmodial activity (EC503D7 between 0,10–2,3μM), cytotoxicity (MCL50 > 3 μM) and selectivity (SI > 5) evaluated. The prospective validation of the HQSAR model indicated good correlation between the actual and predicted activity for the new derivatives. Moreover, in the second round of SAR, compound 41 was discovered as the most potent (EC50 = 0,1 μM) and selective (SI > 2,000) in these series. Our results indicate that the hydrazinobenzimidazole derivatives are attractive molecules for the discovery of new lead compounds for the development of antimalarial drug candidates.

Introdução: a cirurgia de epilepsia é uma opção de tratamento para pacientes com epilepsia refratária. A hemisferotomia pode produzir um controle notável da epilepsia hemisférica clinicamente intratável em crianças. O resultado final desejável, após a hemisferotomia, é o controle de crises e a redução ou retirada de fármacos antiepiléticos, visando a melhora cognitiva e do desenvolvimento da criança. Objetivos: verificar a efetividade da hemisferotomia no controle de crises e na retirada ou redução de fármacos antiepilépticos em pacientes classificados como Engel 1, e analisar os desfechos cognitivo e de desenvolvimento após a abordagem cirúrgica e redução de fármacos antiepilépticos. Métodos: revisão de prontuários médicos e banco de dados de pacientes crianças e adolescentes, com idade inferior a 19 anos no momento da cirurgia, submetidos a hemisferotomia para tratamento de epilepsia refratária no Centro de Epilepsia de Ribeirão Preto do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, entre anos de 1995 e 2015. Resultados: foram avaliados 120 prontuários médicos, dos quais foram considerados aptos 82. Amostra sem diferença significativa entre sexos. Para o manejo de fármacos foram considerados 44 pacientes que eram classificados como Engel 1 no segundo ano pós cirúrgico. Para estes pacientes foram avaliadas variáveis como retirada ou redução de fármacos antiepilépticos, bem como o tempo para que esse manejo fosse realizado, além do desfecho cognitivo e de desenvolvimento. Conclusão: A hemisferotomia é uma cirurgia eficaz para pacientes com doença hemisférica, possibilitando que paciente fique livre de crises e, eventualmente, livre de fármacos antiepilépticos. O desfecho de sucesso cirúrgico é dependente de inúmeras variáveis e o manejo de fármacos é realizado conforme experiência de profissionais de cada serviço. / Introduction: Epilepsy surgery is a treatment option for patients with refractory epilepsy. Hemisferotomy can produce a remarkable control of clinically intractable hemispheric epilepsy in children. The intended outcome, after hemispherotomy, is the seizure control and the reduction or withdrawal of antiepileptic drugs, aiming at the cognitive and developmental improvement of the child. Objectives: To verify the effectiveness of the hemispherotomy in the crisis control and in the withdrawal or reduction of antiepileptic drugs in patients classified as Engel 1, and to analyze the cognitive and developmental outcomes after the surgical approach and reduction of antiepileptic drugs. Methods: review of medical records and database of children and adolescents under 19 years of age at the time of surgery submitted to hemispherotomy for the treatment of refractory epilepsy at the Epilepsy Center of Ribeirão Preto, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina of Ribeirão Preto between 1995 and 2015. Results: 120 medical records were evaluated, of which 82 were considered suitable. Sample with no significant difference between gender. For the management of drugs, 44 patients were classified as Engel 1 in the second postoperative year. For these patients, variables such as withdrawal or reduction of antiepileptic drugs were evaluated, as well as the time for this management to be performed, in addition to the cognitive and developmental outcome. Conclusion: Hemispherotomy is an effective surgery for patients with hemispheric disease, allowing patients to be seizure free and eventually free of antiepileptic drugs. The outcome of surgical success depends on innumerable variables and the management of drugs is performed according to the experience of professionals of each service.

Esse estudo objetivou avaliar a influência de fármacos anticonvulsivantes no bruxismo de crianças com paralisia cerebral (PC) estudando uma amostra constituída de 203 indivíduos, divididos em três grupos pareados, sendo dois grupos de crianças PC (GE1 e GE2) e um grupo controle (GC), composto por crianças normoreativas. O primeiro constituído por crianças PC que não faziam uso de fármacos anticonvulsivantes (GE1) e o segundo com crianças que faziam uso destes fármacos regularmente (GE2). A avaliação de bruxismo foi realizada mediante questionário aplicado aos cuidadores. Os principais grupos farmacológicos encontrados no GE2 foram: valproato, barbitúrico, benzodiazepínicos e carbamazepina. Os GE1 e GE2 não diferiram entre si quanto à freqüência de bruxismo, mas ambos diferiram significantemente do GC (p<0.005). Não foram observadas diferenças estatisticamente significante entre os grupos quanto a presença ou ausência do bruxismo quando comparadas as faixas etárias e o momento de ocorrência: sono, vigília e sono e vigília. Analisando as crianças do GE2, as que fazem uso de barbitúrico apresentaram frequencia significantemente maior de bruxismo do que as que fazem uso dos demais fármacos, que não diferem entre si. Quanto analisada a presença do bruxismo exclusivamente durante o sono, os indivíduos do grupo dos benzodiazepínicos apresentaram menor freqüência quando comparados ao grupo do barbitúrico (p=0,01). Não existe diferença significativa entre a freqüência de bruxismo entre as crianças PC que fazem e as que não fazem uso de anticonvulsivantes. As crianças que usavam barbitúrico apresentaram maior freqüência de bruxismo que as que usavam valproato, benzodiazepínicos e carbamazepina. / The purpose of this study was to investigate the influence of anticonvulsant drugs on bruxism in children with cerebral palsy (CP), using a sample of 203 individuals who were divided into three paired groups: two groups of children with CP (EG1 and EG2) and a control group (CG) composed of normal children. The first group was constituted by children with CP who did not take anticonvulsant drugs (EG1) while children of the second group (EG2) took such medication on a regular basis. Bruxism assessment was conducted through the use of a questionnaire directed to the caretakers. The main pharmacological groups used in EG2 were: valproate, barbituric, benzodiazepine, and carbamazepine. EG1 and EG2 did not differ from each other in relation to frequency of bruxism but were both statistically significantly different from the CG (p<0.005). No statistical differences were observed between the groups regarding presence of absence of bruxism in relation to age groups and moments of occurrence of bruxism (during sleep, awake or during sleep and awake). Children from EG2 who took barbituric anticonvulsants presented with a higher frequency of bruxism than those who took the other types of medication studied, which had similar results. When the presence of bruxism exclusively during sleep was investigated, individuals from the benzodiazepine group had a lower frequency of bruxism compared to those of the barbituric group (p=0.01). There were no statistically significant differences in the frequency of occurrence of bruxism in children with CP who take and who do not take anticonvulsant drugs. Children taking barbituric drugs presented with a higher frequency of bruxism than those who took valproate, benzodiazepine and carbamazepine.

O tratamento da doença periodontal consiste na remoção mecânica do biofilme, sendo que terapias complementares como a terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) podem melhorar os resultados obtidos. Este trabalho avaliou in vitro o efeito dos corantes azul de toluidina e azul de metileno com distintos parâmetros de laser (70; 100mW) e LED em Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A.a) em suspensão. O primeiro experimento avaliou efeito bactericida de diferentes concentrações dos dois corantes sozinhos (0,05; 0,1; 0,5, 1,0; 2,0; 5,0; 10 mg/ml). O segundo foi dividido nos seguintes grupos: controles positivo e negativo (gentamicina), grupos somente com luz aplicada, grupos com três concentrações (0,05; 0,1; 10 mg/ml) de corante sozinhos ou associados ao laser de baixa intensidade (660 nm; 2,91 e 4,16 W/cm2; 70 e 100mW; 45 J/cm2; 0,024 cm2; 12 e 18s) e LED (627 ± 10 nm; 150mW/cm2; 10,5 mW; 20 J/cm2; 0,07cm2; 123s). Os dados foram analisados pelo teste ANOVA complementado por Tukey (p<0,05). Os resultados demonstraram que ambos os corantes na concentração de 10 mg/ml sozinhos ou associados com laser (ambas as potências) ou LED causaram 100 % de morte bacteriana semelhante ao controle negativo (p>0,05). Com isso, pode-se concluir que aPDT pode eliminar o A.a. de forma dependente da concentração do corante. / The main treatment of periodontal disease is the mechanical removal of biofilm. Adjuvant therapies as antimicrobial photodynamic therapy (aPDT) may offer better results. The aim of this in vitro study was to evaluate the effect of toluidine and methylene blue dyes, associated to red laser (70; 100mW) and LED on elimination of a suspension of Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A.a). A first test evaluated the bactericidal effect of various concentrations of both dyes (0.05; 0.1; 0.5, 1.0; 2.0; 5.0, 10 mg/ml) in absence of light. In the second test, the experimental groups consisted of positive and negative (gentamicin) controls, groups with three concentrations (0.05; 0.1,10 mg/ml) of dyes alone of associated to low level laser (660 nm; 2.91 and 4.16 W/cm2; 70 and 100mW; 45 J/cm2; 0.024 cm2; 12 and 18s) and LED (627 ± 10 nm; 150mW/cm2; 10.5 mW; 20 J/cm2; 0.07cm2; 123s). Data were analyzed by ANOVA complemented by Tukeys test (p<0.05). The results showed that both dyes, with 10 mg/ml, alone or associated to laser and LED caused 100% of death as the negative control (p>0.05). It can be concluded that aPDT is capable of eliminate A.a depending of the dye concentration.

Orientador: Marcio José Tiera / Banca: Carla Cristina Schmitt Cavalheiro / Banca: Iêda Aparecida Pastre Fertonani / Resumo: O presente trabalho apresenta a síntese, caracterização e estudo da auto-associação em solução aquosa de derivados anfifílicos zwiteriônicos de quitosana com potencial para o transporte e a liberação controlada de fármacos. Derivados anfifílicos foram obtidos a partir de quitosana previamente desacetilada e degradada, que foram submetidos à reação de adição de Michael com o monômero hidróxido de 1-(3-sulfopropil)-2-vinilpiridina (SPP). O derivado hidrofílico obtido foi posteriormente por modificado com o grupo dodecil aldeído (DD) por meio de reação de aminação redutiva. Os graus de substituições (GS) pelos grupos DD e SPP foram determinados utilizando as técnicas de espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênios RMN de 1H, espectroscopia no infravermelho IV e titulação potenciométrica essas técnicas foram utilizadas para caracterizar a quitosana e seus derivados. Os graus de substituição por SPP foram de 36 e 46% e com grupos dodecil variaram de 2 a 10%. A massa molar média foi determinada utilizando cromatografia de permeação em gel (GPC). E o estudo do comportamento associativo em meio aquoso foi realizado utilizando-se a espectroscopia de fluorescência, espectroscopia no UV-Vis, espalhamento de luz dinâmico (DLS) e microscopia eletrônica de transmissão (TEM). Os derivados hidrofílicos permaneceram solúveis em toda a faixa de pH e os derivados anfifílicos demostraram um comportamento similar aos surfactantes convencionais. As concentrações de agregação crítica (CAC), foram determinadas com a sonda fluorescente o pireno, os valores variaram de 0,005 até 0,017 g L-1 foi observado um decréscimo nos valores com o aumento do conteúdo hidrofóbico e pH. Medidas de DLS mostraram que os derivados formam agregados com diâmetros que variam de 100 a 1000 nm e o potencial zeta varia de acordo pH da solução. Imagens de TEM mostraram agregados esféricos de tamanhos variados ... / Abstract: This work presents the synthesis, characterization and self-association study of amphiphilic zwitterionic derivatives of chitosan in aqueous solution as potential drug delivery systems. Amphiphilic derivatives were obtained from deacetylated and degraded chitosan, followed by Michael addition reaction with the monomer 1-(3-sulfopropyl)-2-vinylpyridine hydroxide (SPP). The hydrophilic derivative was further modified with dodecyl groups (DD) by reductive amination reaction. The degrees of substitution (DS) by DD and SPP groups were determined using H1-NMR, and FTIR and potentiometric titration techniques were used to characterize chitosan and its derivatives. The degrees of substitution by SPP were 36 and 46 % and by dodecyl groups varied from 2 to 10%. The average molecular weights were determined using the gel permeation chromatography (GPC). The study of the selfassociation in aqueous solution was performed by using fluorescence spectroscopy, UV-Vis, dynamic light scattering (DLS) and transmission electron microscopy (TEM) techniques. The hydrophilic derivatives were soluble in all pH range and the amphiphilic derivatives exhibited self-association behavior similar to conventional surfactants. The critical aggregation concentrations, determined from pyrene fluorescence, varied from 0.005 to 0.017 g l-1 and were shown to decrease with both, the increasing hydrophobic content and pH. DLS measurements showed that self-association of the amphiphilic derivatives leads to formation of aggregates having diameters varying from 100 to 1000 nm and the zeta potential varied according with the pH. The TEM images showed spheroidal aggregates of varied sizes in accordance with DLS measurements. Quercetin was used as a model for drug loading study and the results showed that solubilizing capacity increased from 17 to 54% with the hydrophobic content of the ... / Mestre

Orientador: Nelson Ramos Stradiotto / Banca: Paulo Roberto Bueno / Banca: Luiz Henrique Mazzo / Banca: José Fernando de Andrade / Banca: Silvia Helena Pires Serrano / Resumo: Anilinas substituídas de interesse farmacológico, empregando-se cristais piezelétricos de quartzo modificados com hexacianoferrato de zinco (ZnHCF) e de prata (AgHCF). Além da utilização dos cristais piezelétricos, empregaram-se eletrodos compósito grafite-epóxi e nanotubos de carbono modificados com estes hexacianometalatos de metais de transição, também, para a determinação das anilinas substituídas em formulações farmacêuticas. Todos estes eletrodos testados foram empregados com êxito no desenvolvimento de um método eletroanalítico para a determinação das anilinas substituídas, baseado na voltametria cíclica associada ou não à técnica da microbalança de cristal de quartzo. Sendo assim, o primeiro capítulo apresentado nessa tese explora o comportamento eletroquímico da procaína perante o ZnHCF e AgHCF. Para o ZnHCF, após varreduras sucessivas de potencial nos quais, apenas o hexacianoferrato é eletroativo, picos voltamétricos controlados por difusão bem definidos do cristal piezelétrico de quartzo, recoberto com este filme foram obtidos em +0,95/+0,75 V e com excesso superficial de (1,82±0,76)x10-4 mol cm-2 enquanto que para o AgHCF, este par de picos redox localiza-se em +0,74/+0,65 V, no intervalo de potencial de 0,3 V a 1,0 V, e com excesso superficial em torno de (1,33±0,04)×10-5 mol cm-2. Após a otimização de todos os parâmetros voltamétricos e inerentes da técnica, construiu-se a curva analítica para a procaína, em presença do ZnHCF, a qual apresentou um intervalo linear de 1,0x10-4 a 1,0x10-3 mol L-1, com limite de detecção (LOD) = 1,08x10-4 mol L-1. O método desenvolvido foi aplicado para a determinação desse analito em amostras comerciais de procaína, sendo os resultados obtidos, neste trabalho, comparados aos obtidos pelo método oficial extração-espectrofotometria apresentado na Farmacopéia Americana... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In this work, electroanalytical methods for the determination of substitued anilines of interest medical were developed, employing piezoelectric quartz crystal modified with zinc (ZnHCF) and silver hexacyanoferrate (AgHCF) In addition to the use of the piezoelectric, graphite-epoxy composites and carbon nanotubes modified with these metal transition hexacyanoferrates, also, were used for the determination of substitued anilines in pharmaceutical formulations. All these electrodes were tested successfully in developing an electroanalytical method for determining these analytes based on cyclic voltammetry associated or not at the crystal quartz microbalance technique. So, in the first chapter presented in this thesis explores the electrochemical behaviour of the procaine before the zinc and silver hexacyanoferrates For the ZnHCF, after the scans successive potential where only the hexacyanoferrate is electroative, voltammetric peaks controlled by well-defined diffusion of the quartz piezoelectric crystal covered with this film were obtained at +0.90 V/+1.02 V and superficial excess of (1.82 ± 0.76)x10-4 mol cm-2 while for the AgHCF, this pair of redox peaks are located at +0.74 V/+0.65 V, in the potential range of 0.3 V a 1.0 V, and superficial excess around (1.33 ± 0.04)×10-5 mol cm-2. After optimizing all voltammetric parameters and inherent of the technique, the analytic curve was built for procaine in presence of ZnHCF which presented a linear range of 1.0 x 10-4 a 1.0 x 10-3 mol L-1, with detection limit (LOD) = 1.08 x 10-4 mol L-1. The developed method was applied for the determination of this analyte in commercial samples, and the results obtained in this work were compared with those obtained with the official method extraction - spectrophotometry showed by the United States Pharmacopoeia. The voltammetric method associated with the quartz crystal microbalance... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Os medicamentos em formulações sólidas podem apresentar o fenômeno do polimorfismo e diferentes polimorfos podem gerar diferentes propriedades físico-químicas. Portanto, a escolha do polimorfo correto pode evitar problemas de transição de fase durante os processos de fabricação, distribuição, armazenamento e de solubilidade que pode afetar a biodisponibilidade, eficácia e segurança dos medicamentos. Dois fármacos de baixa solubilidade foram escolhidos para avaliar a ocorrência de polimorfismo em seus ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) e a influência na qualidade dos fármacos e medicamentos: a famotidina e o meloxicam. A famotidina, um antagonista do receptor H2 muito utilizado no tratamento de doenças ulcerosas, apresenta dois polimorfos A e B. Dos IFAs estudados, um lote apresentou mistura dos polimorfos A e B que afetou a qualidade e, portanto, pode influenciar a eficácia do medicamento, pois a contaminação com a forma A acarretou diminuição da solubilidade do fármaco. O meloxicam, inibidor da ciclooxigenase (COX) com seletividade moderada a COX-2, é um anti-inflamatório largamente utilizado em doenças articulares. Na literatura, há descrição de cinco polimorfos para o meloxicam, mas somente os polimorfos I e IV possuem suas estruturas cristalinas elucidadas. Todos os IFAs estudados foram identificados e caracterizados pelas técnicas de DRXP, IV-ATR, DSC e TG e apresentaram qualidade de acordo com o que é preconizado para ser dispensado à população (forma I). No entanto, um dos IFAs estava contaminado com o polimorfo III. A mistura de polimorfos I e III afetou significativamente a solubilidade e a dissolução do meloxicam em comprimido. A solubilidade dos fármacos foi influenciada pela presença do polimorfismo podendo comprometer a eficácia e a segurança dos medicamentos. / Solid drugs can present the phenomenon of polymorphism and different polymorphs may have different physico-chemical properties. Therefore, choosing the correct form can avoid problems of the phase transition during the processes of manufacture, distribution and storage and solubility can affect the bioavailability, efficacy and safety of drugs. Two active pharmaceutical ingredients (APIs) of low solubility were chosen to evaluate the occurrence of polymorphism and its influence on the quality of drugs and pharmaceutical products. Famotidine, an antagonist of receptor H2 widely used in the treatment of ulcerous diseases, presents two polymorphs: A and B. Among the five APIs samples studied, one shows a mixture of polymorphs A and B which affected the quality and efficacy of the drug product. Meloxicam, inhibitor of cyclooxygenase (COX) with COX-2 moderate selectivity is an anti-inflammatory extensively used in joint diseases. There is a description of five meloxicam polymorphs in the literature. But only polymorphs I and IV have their crystalline structures elucidated. All APIs studied were identified and characterized as polymorph I by DRXP, IV-ATR, DSC and TG techniques, and they are in agreement what has been recommended for commercialization. However for one of the APIs another polymorph was found (polymorph III). The mixture of polymorphs I and III affects significantly the solubility and the dissolution of meloxicam tablet. Therefore, solubility of the drugs was influenced by the polymorphism presence, which could compromise the efficacy and safety of drug products. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

O presente estudo avaliou os efeitos letais e subletais de dipirona sódica e paracetamol para organismos de água doce. O efeito letal foi determinado pela realização de ensaios agudos com D. similis, C. dubia, C. silvestrii e D. rerio. A influência da temperatura, tipo de água de diluição e fotoperíodo na ecotoxicidade aguda foram avaliadas. Os efeitos subletais foram determinados por meio de ensaios de embrioxicidade com D. similis (20°C), crônicos individuais e populacionais com D. similis, C. dubia e C. silvestrii. A influência da temperatura na ecotoxicidade crônica individual e populacional foi determinada. Os critérios para aceitabilidade para o controle (número de neonatas) nos ensaios populacionais com D. simlis (20 e 25°C) e C. dubia, foram estabelecidos. Nos ensaios de ecotoxicidade aguda, D. similis (20°C) foi mais sensível a dipirona sódica que a 25°C e, para paracetamol, D. similis (25°C) foi mais sensível. A água de diluição influenciou na ecotoxicidade aguda apenas do paracetamol e o fotoperíodo não influenciou na ecotoxicidade aguda de ambos os fármacos. Os valores de CL(I);96H obtidos para D. rerio foram 3670 e 590mg.L-1 para dipirona sódica e paracetamol, respectivamente. Dipirona sódica e paracetamol induziram malformações nas neonatas e embriões de D. similis e os valores de CI50 obtidos foram 21,1 e 94,00mg.L-1, respectivamente. Os valores de CI50 nos ensaios crônicos individuais com dipirona sódica para D. similis (20°C e 25°C) foram 7,53mg.L e 8,08mg.L-1, respectivamente. Para C. dubia e C. silvestrii a CI50 para ensaios crônicos individuais com dipirona sódica foram 5,38 e 3,57mg.L-1, respectivamente. Nos ensaios crônicos individuais com paracetamol, a CI50 para D. similis (20°C) foi 21,84mg.L-1 e 10,72mg.L-1 para D. similis (25°C). Para C. dubia e C. silvestrii a CI50 nos ensaios crônicos individuais com paracetamol foram 7,24 e 4,15mg.L-1, respectivamente. Como critérios de aceitabilidade para os ensaios crônicos populacionais estabeleceu-se para o controle de D. similis (20 e 25°C) e C. dubia 137, 143 e 80 neonatas, respectivamente. Os valores de CI50 nos ensaios populacionais com D. similis (20 e 25°C), C. dubia e C. silvestrii para dipirona sódica foram 8,84, 10,82, 4,68 e 2,81mg.L-1, respectivamente. Para os ensaios populacionais com paracetamol os valores de CI50 para D. similis (20 e 25°C), C. dubia e C. silvestrii foram 9,57, 10,1, 6,48 e 4,26mg.L-1, respectivamente. Os valores das concentrações que causaram ecotoxicidade aguda e crônica não são superiores as concentrações destes compostos no ambiente porém, de acordo com a classificação baseada na Diretiva Européia 93/67/EEC, estes compostos são classificados como nocivos para o ambiente. / The present study evaluated the lethal and sublethal effects of dipyrone and paracetamol to different freshwater organisms. The lethal effect was determined by acute toxicity assays with D. similis, C. dubia, C. silvestrii and Danio rerio. The influence of temperature, type of dilution water and photoperiod were evaluated in acute toxicity assays. The sublethal effects were determined by Embryotoxicity with D. similis (20°C) and chronic toxicity assays both individual and population methods with D. similis, C. dubia and C. silvestrii. The influence of temperature upon individual and population chronic ecotoxicity was also determined. The criteria for acceptability for the population control assays with D. simlis (20 and 25°C) and C. dubia were established. D.similis (20°C) was more sensitive for dipyrone that 25 °C and for paracetamol, D.similis (25°C) was more sensitive. Dilution water interfere on acute ecotoxicity paracetamol, only and the photoperiod did not influence the acute ecotoxicity of both drugs. The LC(I);96H to Danio rerio was 3670mg.L-1 and 590mg.L-1 for dipyrone and paracetamol, respectively. Dipyrone and paracetamol induced malformations in D. similis neonates and embryos. The IC50 for these assays with dipyrone were 21,1mg.L-1 and 94mg.L-1 for tests with paracetamol. The IC50 of dipyrone to D. similis (20°C) was 7,53 and 8,08 at 25°C. Values of IC50 to C. dubia and C. silvestrii on individual chronic toxicity tests with dipyrona was 5,98 and 3,57mg.L-1respectively. The IC50 of paracetamol for D. similis (20°C) was 21,84 and 10,72mg.L-1 for at 25°C in individual chronic tests. The IC50 to C. dubia and C. silvestrii in individual chronic tests with paracetamol was 7,24 and 4,15mg.L-1 respectively. As criteria of acceptability for the population chronic tests were established to control the D. similis (20 and 25°C) and C. dubia, 137, 143 and 80 respectively. The IC50 obtained to D. similis (20 and 25°C), C.dubia and C.silvestrii for Dipyrone 8,84; 10,82; 4,68 and 2,81mg.L-1 respectively. For chronic population tests with paracetamol the IC50 to D. similis with 20 and 25°C, C.dubia and C.silvestrii was 9,57; 10,1; 6,48 and 4,26mg.L-1 respectively. The concentrations that cause acute and chronic ecotoxicity on organisms in this study are higher than environmental concentrations of these compounds. However, according to the classification based on the European Directive 93/67/EEC, these compounds are hazardous to the environment.

Avaliaram-se as alterações na eliminação da antipirina e de seus principais produtos de biotransformação, 3-hidroximetilantipirina (3HMA), 4-hidroxiantipirina (4HOA) e norantipirina (NORA) em pacientes portadores de doenças hepáticas. Investigaram-se onze pacientes com cirrose hepática confirmada por biopsia, nove pacientes com esquistossomose hepatesplênica e vinte e cinco voluntários sadios. Os \"clearancesn total e hepático da antipirina foram reduzidos com prolongamento de sua meiavida de eliminação nos pacientes cirróticos. Os \"clearances\" de formação da 3HMA, 4HOA e NORA também foram reduzidos como consequência de seu comprometimento hepático. Os pacientes com esquistossomose hepatesplênica mostraram alterações no metabolismo da antipirina, afetando os \"clearances\" de formação da 3HMA e da 4HOA, enquanto que para a NORA este parãmetro manteve-se inalterado. Deste modo, a determinação do \"clearance\" total da antipirina e da excreção urinária da antipirina e seus principais produtos de biotransformação mostrou ser teste útil para avaliar o metabolismo oxidativo nas doenças hepáticas. / Changes on elimination of antipyrine and its main metabolites, 3-hydroxymethylantipyrine (3HMA), 4hydroxyantipyrine (4HOA) and norantipyrine (NORA) in patients with liver disease were evaluated. Eleven patients with liver cirrhosis virus B, biopsy confirmed, nine patients with hepatesplenic shistosomiasis and twenty-five healthy volunteers were investigated. Total body clearance and hepatic clearance of antipyrine were reduced with prolongation of its elimination half-life in cirrhotic patients. Clearances for production of 3HMA, 4HOA and NORA were reduced as a consequence of this liver impairment. Patients with hepatesplenic shistosomiasis showed changes on antipyrine metabolism affecting only the clearance for production of 3HMA and 4HOA, while NORA was unchanged. Therefore, the determination of antipyrine plasma clearance and urinary excretion of antipyrine and its main metabolites showed to be a usefu

As ferramentas computacionais de modelagem molecular e de QSAR estão integradas ao processo de planejamento de fármacos na busca inesgotável por novas moléculas bioativas de elevado interesse terapêutico. O trabalho em Química Medicinal realizado nesta dissertação de mestrado envolveu o estudo das relações entre a estrutura e atividade de inibidores da enzima purina nucleosídeo fosforilase (PNP) bovina e de Schistosoma mansoni. A potência de uma série de inibidores da PNP de S. mansoni foi determinada experimentalmente através da medida de valores de 1C50, empregando um ensaio cinético padronizado e validado. Conjuntos de dados padrões para inibidores da enzima PNP bovina e de S. mansoni foram organizados, contendo os dados de estrutura e atividade correspondentes. Estes conjuntos formaram a base científica para o desenvolvimento dos modelos preditivos de QSAR 2D, empregando o método holograma QSAR. Os modelos finais de HQSAR desenvolvidos possuem alta consistência interna e externa, apresentando bom poder preditivo. Estes modelos, em conjunto com as informações obtidas dos mapas de contribuição de HQSAR, são guias químico-medicinais importantes no planejamento de inibidores mais potentes e seletivos, candidatos a protótipos de novos fármacos na quimioterapia segura das doenças alvo deste trabalho / Computational tools for molecular modeling and QSAR are well-integrated into the drug design process in the search for new bioactive molecules of significant therapeutic interest. The Medicinal Chemistry work done in this dissertation involved structure-activity studies of inhibitors of bovine and Shistosoma mansoni purine nucleoside phosphorylase (PNP). The potency of a series of S. mansoni inhibitors was experimentally determined through measurements of IC50 values, employing a standard validated kinetic assay. Data sets for bovine and S. mansoni PNP were organized, encompassing the structural information and corresponding biological data. These data sets established the scientific basis for the development of the predictive QSAR models using the hologram QSAR method. The final HQSAR models generated possess both good internal and external consistency with good correlative and predictive power. These models and the information obtained from the HQSAR contribution maps should be useful in guiding future medicinal chemistry efforts designed to discover novel potent and selective inhibitors as drug candidates for the chemotherapy of the target diseases of this work