La fibrose kystique (FK) est caractérisée par une inflammation pulmonaire chronique. Cette dernière est définie entre autres par une augmentation importante de la production de mucus. Celui-ci s'accumule dans les bronches empêchant ainsi l'éventuel passage de l'air. De plus, le mucus forme une barrière protectrice pour les bactéries qui va causer l'inflammation des poumons. La protéase human airway trypsin-like (HAT) a été retrouvée dans les expectorations de patients atteints d'asthme et bronchite chronique, pathologies similaires à la FK. Elle semble jouer un rôle dans l'inflammation car elle augmente entre autres la production de MUC5AC, protéine composant majoritairement le mucus. Le but de cette étude était de synthétiser la HAT dans une conformation active dans un système eucaryote pour étudier ses propriétés biochimiques, enzymatiques ainsi que son potentiel pro-inflammatoire dans la lignée cellulaire pulmonaire Calu-3. L'ADNc codant pour la partie soluble de la HAT a été inséré dans le vecteur pMT-BiP V5-His. Cet ADN recombinant fut ensuite transfecté dans les cellules de Drosophile Schneider 2 (S2). La HAT recombinante a par la suite été purifiée et son activité protéolytique testée avec un substrat fluorogénique. Ses propriétés biochimiques et enzymatiques ont été étudiées ainsi que son effet sur la production d'IL-8 et sa détection dans les expectorations de patients. La HAT purifiée était «enzymatiquement» pure, donc l'effet protéolytique observé avec le substrat fluorogénique est dû à la protéase. Les analyses de ses propriétés biochimiques montrent que l'activité protéolytique de la HAT est inhibée par un pH acide (<6.5), certains inhibiteurs synthétiques (l'aprotinine, la leupeptine et le PEFABLOC) et endogène (i.e: alpha-2 anti-plasmine (a2-AP)) de protéases à sérine. D'un autre côté, les essais enzymatiques révèlent que la HAT a une préférence pour les substrats ayant une arginine en P4, P3 et Pl plutôt que ceux ayant un glutamate en P4, P2 et P1'. Finalement, l'étude sur l'implication physiologique de l'enzyme démontre que la protéase ne semble pas avoir d'effet ou au plus peu d'effet sur la production d' IL-8. [Symboles non conformes]

Un accident d’insertion de réactivité (RIA) dans un cœur nucléaire pourrait provoquer la rupture d’une gaine et l’éjection d’une fine poudre de combustible chaud dans le caloporteur. La réponse du fluide peut être violente. L’étude de cette interaction (Fuel/Coolant Interaction FCI) est importante pour la sûreté nucléaire. Plusieurs études et expériences ont été menées avec de l’eau ou du sodium ou sont prévues dans le cadre des essais intégraux du programme international dans le réacteur CABRI. Cependant, les conditions complexes ne permettent pas la mesure des grandeurs locales nécessaires à l’étude de la dynamique de vaporisation. En effet, effectuer des expériences de vaporisation violente avec de l’eau requiert beaucoup d’énergie et des équipements résistant aux hautes pressions, notamment pour reproduire les conditions de fonctionnement d’une centrale nucléaire de type REP. Il est ainsi intéressant d’utiliser un autre fluide, tel que le dioxyde de carbone, dont les propriétés thermodynamiques (pression critique, enthalpie de vaporisation...) réduisent ces contraintes. Néanmoins, afin de pouvoir comparer et utiliser les observations de l’expérience, il est indispensable d’établir et de vérifier des lois de similitudes entre les deux fluides. L’étude de ces similarités entre l’eau et le dioxyde de carbone a établi qu’en conservant la pression réduite ainsi que le titre thermodynamique, on obtient des rendements similaires pour la conversion de l’énergie thermique en travail avec des énergies mises en jeu divisées par cinq. Ceci a permis d’envisager la conception et la réalisation d’un banc d’essais pour provoquer l’interaction thermique violente au sein d’un fluide. Afin de reproduire la cinétique de l’interaction, la géométrie du système a été adaptée. L’impulsion d’énergie au sein du fluide est générée à l’aide d’un filament de tungstène subissant la décharge d’une batterie de condensateurs à l’extrémité basse d’un cylindre. Au-dessus de ce cylindre, un réservoir de grand volume offre une source de compressibilité. L’enceinte contenant le CO2 liquide aux conditions thermodynamiques adaptables est instrumentée à l’aide de capteurs de pression le long du tube et des sondes optiques pour repérer la phase vapeur. Ce banc expérimental a permis d’acquérir des observations locales de la réaction telle que la montée en pression du liquide. Un pic de pression franc a été observé pour des impulsions d’énergie relativement faible, de l’ordre de 0,2 kJ. Plusieurs études sur les paramètres d’influences ont été menées. Notamment, l’influence de l’énergie, du diamètre du fil et du sous-refroidissement. / During a reactivity insertion accident, the temperature and the pressure rapidly increase inside the rod and can lead to the rupture of the clad and the ejection of fuel toward the coolant. Since the fuel could be finely fragmented, the thermal interaction between fuel and coolant (FCI) could create a pressure wave as well as a large vapor volume. Safety-related consequences of the FCI may be related to both phenomena. Past experimental studies concerning such a RIA related FCI are in-pile experiments in thermal hydraulics conditions that differ from PWR conditions. Therefore validation of a simulation tool from these data and extrapolation to reactors conditions is subject to uncertainties. This experimental study is devoted to the violent thermal interaction between a hot material and a fluid. An experimental bench has been designed. It is mainly a cylindrical tube, where the interaction takes place, connected to a larger vessel as a compressibility tank. To reduce the required level of energy as well as temperature and pressure conditions, liquid carbon dioxide has been chosen to simulate water in PWR conditions. Respect of thermodynamics similarity criteria allows to lower pressure by a factor 3 and energy per unit mass fluid by a factor 5. To produce the energy pulse, a tungsten wire is heated by Joule effect from the discharge of a 27 mF capacity. Design of the tank allows for a relatively long mechanical relaxation of the coolant with regards to the heat transfer kinetics. The pressure wave is recorded thanks to four dynamic pressure sensors along the tube. Two dual tip fiber optical probes allow characterizing the kinetics of vapor formation near the wire. The data acquisition system operates with a required frequency of the MHz range. This test bench allows to record the local behavior of the fluid such as the pressurization of the liquid. A very clear pressure wave have been recorded just after weak energy pulse around 0.2 kJ. The influence of some major parameters on these quantities have been studied. For example, the liquid level in the tank is increased between two tests up to be totally fu ll, so, the influence of the compressibility is highlighted. Also, three different wire diameters have been used to modify the heat transfer kinetics. Finally, several intensities of the energy pulse have been considered. All these studies help to improve the understanding on the thermal interaction potentially involved in the nuclear reactor safety context.

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High-resolution magic angle spinning (HRMAS) NMR spectroscopy is used to study solid samples that are normally difficult to analyze due to broadening of peaks. Solid-phase peptide synthesis can bind peptides to an insoluble resin that can be analyzed with HRMAS NMR spectroscopy. A combination of HRMAS NMR and IRMPD spectroscopy, along with computational chemistry, was applied to analyze and evaluate the structure of resin-bound glutathione. Two-dimensional 1H-1H NMR experiments such as COSY, TOCSY, and ROESY were employed to assign and predict the structure of the resin-bound peptide. IRMPD results were used along with calculated protonated structures and spectra to evaluate the conformation of the peptide. The experimental spectrum was compared to the spectra and structures of the protonated species to hypothesize the most favoured structure. Molecular mechanics, molecular dynamics and DFT calculations were implemented to collect structures that best resembled the free and resin-bound glutathione peptide. The results from these methods were compared to determine the structure that is most probable for the glutathione peptide. A semi-folded conformation is the structure the resin-bound GSH most preferred as concluded from the NMR and DFT results. The IRMPD results were analyzed as separate from the resin-bound experiments and suggested protonated GSH had a folded conformation. FK-13 was another peptide synthesized using the solid-phase peptide synthesis technique. The peptide was synthesized using a modified technique different from conventional methodology used in the past. The peptide was also analyzed using COSY, TOCSY, and ROESY to confirm that the synthesis was done correctly and hypothesize a structure. The low substitution of the peptide on the resin gave rise to minimal NOE interactions, but there was some evidence suggesting that the synthesis was successful and the peptide adopted a cyclic conformation. These initial results are useful for future analyses and conformational studies of this resin-bound peptide. Further work needs to be done for both peptides to explore the structures in more detail. The explicit model of solvation should be used to explore the effect of solvent molecules on the conformation of the glutathione peptide as opposed to the implicit model that PCM provides. FK-13 could be synthesized better so that a higher substitution is achieved and better NMR results are obtained. The IRMPD results obtained by the McMahon group can then be compared to the NMR results and computational calculations can be performed to obtain realistic structures of the peptide.

Syftet med studien var att undersöka på vilka sätt lärare i årskurs fk-3 kan upptäcka samt arbeta stödjande för elever med lässvårigheter i ämnet svenska. Syftet var även att ta reda på vilka strategier och tillvägagångssätt dessa lärare kan tillämpa i sitt förebyggande arbete mot lässvårigheter. Metoderna som tillämpades för att utforska dessa syften, var dels tre kvalitativa semistrukturerade intervjuer, och dels tre kvantitativa enkätundersökningar. Dock omstrukturerades enkätundersökningarna i syfte att efterlikna en intervju där enbart öppna frågor tillämpades, vilket innebar att enkätundersökningen, mer lutar åt en kvalitativ ansats. Resultatet av både intervjuerna och enkätundersökningarna visade att läraren behöver använda sig av varierade nivåanpassade uppgifter, både i det förebyggande samt stödjande arbetet. Detta då de bakomliggande orsakerna till lässvårigheter är multipla. Det var också viktigt att dessa varierade nivåanpassade uppgifter var av intresse för eleverna, annars skulle läraren kunna riskera att få elever med en lägre motivation. Ytterligare resultat som framkom var att lärare kan förebygga lässvårigheter, samt stödja dem som redan har lässvårigheter, genom att modellera uppgifter och arbetssätt för eleverna. Slutligen visade studien att läraren via olika kartläggningar och observationer av eleverna kan upptäcka lässvårigheter, och att lärare snarast bör vidta stödjande insatser. / The purpose of the study was to investigate in what ways teachers in preschool – 3 can discover and work supportively with pupils that have reading difficulties in the subject Swedish. The purpose was also to find out which strategies and approaches these teachers could use in their preventing work towards reading difficulties. The methods that were used to explore these purposes, were at the one hand three qualitative semi-structured interviews and on the other hand three quantitative surveys. However, the survey was reconstructed with the purpose to mimic an interview where only open questions were used, which means that the work in this survey, is more leaning towards a qualitative approach. The results of both the interviews and surveys showed that the teachers having to use different levels of difficulty in the assignments, both in the preventive and supportive work. This is explained by the fact that the underlying reasons of reading difficulties are so many. It was also important that the varying levels of difficulty was at interest for the pupils, otherwise the teachers could risk getting pupils with lower motivation to learn. Other results that emerged was that the teacher could prevent reading difficulties, and support those that already have reading difficulties, by modeling assignments and approaches for the pupils. Finally, the result showed that the teachers through different mappings and observations of the pupils can discover reading difficulties, and that the teacher as soon as possible should engage supportive efforts.

Cette thèse s'inscrit dans l'étude mathématique de la percolation, qui regroupe une famille de modèles présentant une transition de phase. Des avancées majeures au cours des quinze dernières années, notamment l'invention du SLE et la preuve de l'invariance conforme de la percolation de Bernoulli critique, nous permettent aujourd'hui d'avoir une image très complète de la percolation de Bernoulli sur le réseau triangulaire. Cependant, de nombreuses questions demeurent ouvertes, et ont motivé notre travail.La première d'entre elle est l'universalité de la percolation plane, qui affirme que les propriétés macroscopiques de la percolation plane critique ne devraient pas dépendre du réseau sous-jacent à sa définition. Nous montrons, dans le cadre de la percolation Divide and Color, un résultat qui va dans le sens de cette universalité et identifions, dans ce contexte, des phénomènes macroscopiques indépendants du réseau microscopique. Une version plus faible d'universalité est donnée par la théorie de Russo-Seymour-Welsh (RSW), et sa validité est connue pour la percolation de Bernoulli (sans dépendance) sur les réseaux plans suffisamment symétriques. Nous étudions de nouveaux arguments de type RSW pour des modèles de percolation avec dépendance. La deuxième question que nous avons abordée est celle de l'absence d'une composante connexe ouverte infinie au point critique, une question importante du point de vue physique, puisqu'elle traduit la continuité de la transition de phase. Dans deux travaux en collaboration avec Hugo Duminil-Copin et Vladas Sidoravicius, nous montrons que la transition de phase est continue pour la percolation de Bernoulli sur le graphe Z^2x{0,...,k}, et pour la percolation FK sur le réseau carré avec paramètre q inférieur ou égal à 4. Enfin, la dernière question qui nous a guidés est la localité du point critique : la donnée des boules de grands rayons d'un graphe suffit-elle à identifier avec une bonne précision la valeur du point critique? Dans un travail en collaboration avec Sébastien Martineau, nous répondons de manière affirmative à cette question dans le cadre des graphes de Cayley de groupes abéliens. / This thesis is part of the mathematical study of percolation theory, which includes a family of models with a phase transition. Major advances in the 2000s, including the invention of SLE and the proof of conformal invariance of critical Bernoulli percolation, provide us with a very complete picture of the Bernoulli percolation process on the triangular lattice. Fortunately, many questions remain open, and motivated our work.The first of these is the universality of planar percolation, which states that the macroscopic properties of critical planar percolation should not depend on the underlying graph. We study this question in the framework of Divide and Color percolation, and prove in this context a result that goes in the direction of universality. A weaker universality statement is given by the theory of Russo-Seymour-Welsh (RSW), which is known to hold for planar Bernoulli percolation (without dependence) on sufficiently symmetric graphs. We study new RSW-type arguments for percolation models with dependence.The second question is the absence of an infinite cluster at the critical point, an important question from a physical point of view, equivalent to the continuity of the phase transition. In two different joint works with Hugo Duminil-Copin and Vladas Sidoravicius, we show that the phase transition is continuous for Bernoulli percolation on the graph Z^2 x {0,...,k} and for FK percolation on the square lattice with parameter q smaller than or equal to 4.Finally, the last question that guided us is the locality of the critical point: is it possible to determine with good accuracy the critical value for Bernoulli percolation on a graph if we know only the balls with large radii? Jointly with Sébastien Martineau, we answer positively to this question in the framework of Cayley graphs of abelian groups.

Cette thèse s'inscrit dans l'étude mathématique de la percolation, qui regroupe une famille de modèles présentant une transition de phase. Des avancées majeures au cours des quinze dernières années, notamment l'invention du SLE et la preuve de l'invariance conforme de la percolation de Bernoulli critique, nous permettent aujourd'hui d'avoir une image très complète de la percolation de Bernoulli sur le réseau triangulaire. Cependant, de nombreuses questions demeurent ouvertes, et ont motivé notre travail.La première d'entre elle est l'universalité de la percolation plane, qui affirme que les propriétés macroscopiques de la percolation plane critique ne devraient pas dépendre du réseau sous-jacent à sa définition. Nous montrons, dans le cadre de la percolation Divide and Color, un résultat qui va dans le sens de cette universalité et identifions, dans ce contexte, des phénomènes macroscopiques indépendants du réseau microscopique. Une version plus faible d'universalité est donnée par la théorie de Russo-Seymour-Welsh (RSW), et sa validité est connue pour la percolation de Bernoulli (sans dépendance) sur les réseaux plans suffisamment symétriques. Nous étudions de nouveaux arguments de type RSW pour des modèles de percolation avec dépendance. La deuxième question que nous avons abordée est celle de l'absence d'une composante connexe ouverte infinie au point critique, une question importante du point de vue physique, puisqu'elle traduit la continuité de la transition de phase. Dans deux travaux en collaboration avec Hugo Duminil-Copin et Vladas Sidoravicius, nous montrons que la transition de phase est continue pour la percolation de Bernoulli sur le graphe Z^2x{0,...,k}, et pour la percolation FK sur le réseau carré avec paramètre q inférieur ou égal à 4. Enfin, la dernière question qui nous a guidés est la localité du point critique : la donnée des boules de grands rayons d'un graphe suffit-elle à identifier avec une bonne précision la valeur du point critique? Dans un travail en collaboration avec Sébastien Martineau, nous répondons de manière affirmative à cette question dans le cadre des graphes de Cayley de groupes abéliens.

Hintergrund. Exzessives Sorgen ist durch anhaltende, sich wiederholende negative Gedanken gekennzeichnet, die als aufdringlich und unkontrollierbar empfunden werden. Chronisches Sorgen kann zu einer schwer beeinträchtigenden mentalen Aktivität werden und es wird angenommen, dass es zur Entstehung, Aufrechterhaltung und Verschlechterung einer Reihe von somatischen Gesundheitsproblemen und psychischen Störungen beiträgt. Theoretische Modelle und empirische Befunde deuten darauf hin, dass exzessives Sorgen mit einer gestörten Bottom-up-Salienzverarbeitung, einer unzureichenden Top-down-Aufmerksamkeitssteuerung, Defiziten in der Emotionsregulation und abnormalen selbstreferenziellen mentalen Funktionen verbunden sind. Neuroimaging-Studien zu exzessivem Sorgen zeigen Veränderungen funktioneller Aktivierung und Konnektivität in limbischen und paralimbischen Hirnstrukturen, welche die Reaktivität auf emotionale Stimuli unterstützen, in präfrontalen Strukturen, die in Top-down-Prozesse involviert sind, welche der Aufmerksamkeitssteuerung und Emotionsregulation zugrunde liegen, und in medialen kortikalen Mittellinienstrukturen, die an selbstreferenziellen mentalen Aktivitäten beteiligt sind. Im Hinblick auf das Vorhandensein, die genaue Lokalisation der beteiligten Hirnareale und die Richtung der Effekte präsentieren diese Studien jedoch weitgehend heterogene Ergebnisse. Die hohe Variabilität der Befunde erschwert es, ein kohärentes Verständnis der neurobiologischen Mechanismen exzessiven Sorgens zu erlangen. Um dieses Verständnis zu erweitern und künftige Richtungen für die weitere Forschung auf diesem Gebiet aufzuzeigen, verfolgte die vorliegende Dissertationsschrift drei Ziele: (i) die emotionsbezogene, aufgabenbasierte fMRT-Literatur zu exzessivem Sorgen auf quantitative, datengesteuerte Weise zusammenzufassen, um konsistente funktionelle Störungen über Studien hinweg zu identifizieren; (ii) zu bestimmen, mit welchen psychologischen Prozessen die identifizierten Hirnregionen assoziiert sind, und in welchen funktionellen Hirnnetzwerken sie wirken; und (iii) Anomalien in der grundlegenden Hirnorganisation zu untersuchen, die mit exzessivem Sorgen assoziiert sind. Methoden. Eine State-of-the-Art koordinatenbasierte Meta-Analyse wurde unter Anwendung des Activation Likelihood Estimation (ALE) Algorithmus durchgeführt, um die Übereinstimmung zwischen 16 Neuroimaging-Experimenten zu bestimmen, die Veränderungen in der funktionellen Aktivität des Gehirns während der Verarbeitung emotionaler Inhalte zwischen Personen mit hoher und normaler Sorgenneigung berichten. Die identifizierten Regionen wurden mithilfe von Metadaten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) hinsichtlich ihrer psychologischen Funktionen charakterisiert (Verhaltens-Charakterisierung). Zusätzlich wurde meta-analytic-connectivity modeling (MACM) verwendet, um ihre globalen funktionellen Konnektivitätsmuster zu bestimmen und so zugehörige Gehirnnetzwerke zu identifizieren. Schließlich wurde fMRT im Ruhezustand (resting-state) verwendet, um die funktionellen Konnektivitätsmuster zwischen 21 Personen mit hoher und 21 Personen mit normaler Sorgenneigung ohne einer aufgabenbezogenen Gehirnaktivierung zu vergleichen. Dispositionelle Sorgen wurden mit dem Penn State Worry Questionnaire als verlässliches Selbstauskunftsmaß für schwere Sorgen erhoben. Saatregion-basierte Analysen mit den meta-analytisch abgeleiteten Hirnregionen als Saatregionen und eine datengesteuerte Multi-Voxel-Pattern-Analyse (MVPA) wurden durchgeführt, um funktionelle Konnektivitätsunterschiede zwischen den beiden Gruppen zu detektieren. Darüber hinaus wurden gruppenüber-greifende Korrelationen zwischen dem aktuellen Sorgenausmaß (State-Sorgen) und den funktionellen Konnektivitätsmustern der Saat-Regionen sowie den aus der MVPA abgeleiteten Komponenten-Werten analysiert. Ergebnisse. Die Meta-Analyse ergab konvergente Anomalien bei Individuen mit hoher im Vergleich mit normaler Sorgenneigung, hauptsächlich in einem linkshemisphärischen Cluster, welcher Teile des mittleren frontalen Gyrus, des inferioren frontalen Gyrus und der anterioren Insula umfasst. Die Verhaltens-Charakterisierung zeigte, dass der identifizierte Cluster mit der Sprachverarbeitung und dem Gedächtnis assoziiert ist. Darüber hinaus ergaben die meta-analytischen Konnektivitätskartierungen starke funktionelle Verbindungen zwischen den beobachteten konvergenten Regionen und frontalen, temporalen und parietalen Hirnregionen, die sich mit Teilen von zwei verhaltensrelevanten Hirnnetzwerken überschneiden, nämlich dem Salienznetzwerk (SN) und dem Default-Netzwerk (DN). Die resting-state funktionellen Konnektivitätsanalysen zeigten keine Unterschiede zwischen Individuen mit hoher und normaler Sorgenneigung und auch keine Korrelationen zwischen den resting-state funktionellen Konnektivitätsmustern und State-Sorgen, weder mit dem auf Saatregionen basierenden Ansatz noch mit dem MVPA-Ansatz. Schlussfolgerungen. Die Ergebnisse dieser Dissertationsschrift deuten darauf hin, dass exzessives Sorgen mit einer gestörten Funktion in Hirnarealen zusammenhängt, die mit bottom-up und top-down Aufmerksamkeitssteuerung sowie Emotionserzeugung und Emotionsregulation in Verbindung gebracht werden. Die Verhaltensanalyse deckte Assoziationen zwischen dem identifizierten Cluster und der Sprachverarbeitung auf, die mit dem übermäßigen inneren Sprechen bei zu Sorgen neigenden Personen zusammenhängen könnten. Diese Assoziation ist bisher eher unbeachtet geblieben und sollte weiter erforscht werden. Darüber hinaus stellen die identifizierten Hirnregionen Schlüsselknoten in interagierenden neuronalen Netzwerken dar, die endogen und exogen orientierte Kognition unterstützen und das dynamische Zusammenspiel zwischen diesen Prozessen steuern. Ihre veränderte netzwerkübergreifende Dynamik könnte die Ursache für die Unfähigkeit von zu schweren Sorgen neigen-den Personen sein, sich von intern orientierten Kognitionen zu lösen, wenn adaptives Reagieren einen externen Fokus der Aufmerksamkeit erfordern würde. Die Nullergebnisse der Ruhezustandsanalysen könnten auf das Studiendesign zurückzuführen sein oder durch Charakteristika des Sorgens selbst verursacht werden, werden aber nicht als Beleg dafür interpretiert, dass Anomalien in der intrinsischen Konnektivität des Gehirns in Verbindung mit exzessivem Sorgen nicht vorhanden sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit können zukünftige Forschungen anleiten, die z.B. untersuchen könnten, ob und wie sich die dynamischen zeitlichen Interaktionen innerhalb und zwischen den hier identifizierten Netzwerken in Abhängigkeit vom Schweregrad des Sorgens unterscheiden. Die ALE-Ergebnisse liefern eine A-priori-Auswahl von Hirnregionen für solche Studien. Ein besseres Verständnis der Veränderungen in den Gehirnnetzwerken, die exzessivem Sorgen zugrunde liegen, und der psychologischen Funktionen, die dadurch beeinträchtigt werden, wird Ansatzpunkte für die Verbesserung therapeutischer Interventionen liefern.:Contents TABLES VIII FIGURES IX ABBREVIATIONS X ABSTRACT 1 1 THEORETICAL BACKGROUND 6 1.1 WORRY 6 1.1.1 DEFINITION, NATURE AND FUNCTION OF WORRY 6 1.1.2 THE WORRY CONTINUUM – NORMAL VERSUS MALADAPTIVE WORRY 7 1.1.3 THE DELETERIOUS EFFECTS OF EXCESSIVE WORRY 8 1.1.4 THEORETICAL MODELS OF EXCESSIVE WORRY 11 1.2 FUNCTIONAL BRAIN NETWORKS AND EXCESSIVE WORRY 18 1.2.1 A SYSTEMS NEUROSCIENCE VIEW OF EXCESSIVE WORRY 18 1.2.2 EMPIRICAL EVIDENCE: FMRI STUDIES ON EXCESSIVE WORRY 20 1.3 RESEARCH QUESTION 32 2 STUDY I: A QUANTITATIVE META-ANALYSIS OF FMRI STUDIES INVESTIGATING EMOTIONAL PROCESSING IN EXCESSIVE WORRIERS: APPLICATION OF ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION ANALYSIS 35 2.1 ABSTRACT 36 2.2 INTRODUCTION 37 2.3 METHODS 40 2.3.1 LITERATURE SEARCH AND STUDY SELECTION 40 2.3.2 ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION 46 2.3.3 META-ANALYTIC CONNECTIVITY MODELING 47 2.3.4 ANALYSIS OF BEHAVIORAL DOMAIN PROFILES 47 2.4 RESULTS 48 2.4.1 SIGNIFICANT ALE CLUSTERS 48 2.4.2 FUNCTIONAL CONNECTIVITY OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – MACM-ANALYSIS 51 2.4.3 FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – BEHAVIORAL ANALYSIS 54 2.5 DISCUSSION 55 2.6 CONCLUSION 59 2.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY I: LISTING OF ALE CLUSTERS SIGNIFICANT AT P < 0.001 UNCORRECTED, CLUSTER SIZE > 100MM3 60 3 STUDY II: HIGH AND LOW WORRIERS DO NOT DIFFER IN UNSTIMULATED RESTING-STATE BRAIN CONNECTIVITY 61 3.1 ABSTRACT 62 3.2 INTRODUCTION 63 3.3 MATERIALS AND METHODS 65 3.3.1 PARTICIPANTS AND PROCEDURE 65 3.3.2 FMRI DATA ACQUISITION 66 3.3.3 SELF-REPORT ASSESSMENTS AND STATE WORRY ASSESSMENT 66 3.3.4 STATISTICAL ANALYSES 67 3.4 RESULTS 69 3.4.1 SELF-REPORT MEASURES 69 3.4.2 FMRI RESULTS 72 3.5 DISCUSSION 72 3.6 CONCLUSION 75 3.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY II: STATE WORRY ASSESSMENT 75 4 GENERAL DISCUSSION 76 4.1 CONVERGENT ABERRANT FUNCTION IN THE MFG-IFG-INSULA-CLUSTER 76 4.2 META-ANALYTIC FUNCTIONAL CHARACTERIZATION AND CONNECTIVITY MAPPING OF THE MFG-IFG-INSULA CLUSTER 82 4.3 NO RESTING-STATE FUNCTIONAL CONNECTIVITY DIFFERENCES BETWEEN HW AND LW 84 4.4 STRENGTHS AND LIMITATIONS 87 4.5 FUTURE DIRECTIONS 90 4.6 CONCLUSION 91 REFERENCES 92 APPENDIX: DECLARATION OF HONOUR / EIGENSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 131 / Background. Excessive worry is characterized by persistent, repetitive negative thoughts that are perceived as intrusive and uncontrollable. Chronic worrying can become a severely debilitating mental activity and is thought to contribute to the development, maintenance and deterioration of a range of somatic health problems and mental disorders. Theoretical accounts and empirical findings suggest that excessive worry is associated with impaired bottom-up salience-processing, insufficient top-down attentional control, deficits in emotion regulation and abnormal self-referential mental functions. Neuroimaging studies of excessive worry indicate functional activation and connectivity alterations in limbic and paralimbic brain structures that support reactivity to emotional stimuli, in prefrontal structures implicated in top-down processes underlying attentional control and emotion regulation, and in cortical midline structures involved in self-referential mental activity. However, with regard to the presence, the exact localization of the brain areas involved and the directionality of the effects, these studies have presented largely heterogenous results. The high variability of findings makes it difficult to achieve a coherent understanding of the neurobiological mechanisms of excessive worry. To extend this understanding and provide future directions for continued research in this area, the aim of this thesis was threefold: (i) to synthesize the emotional task-based fMRI literature on excessive worry in a quantitative, data-driven manner for the purpose of identifying consistent functional perturbations across studies; (ii) to determine the psychological processes with which the identified brain regions are associated and the functional brain networks in which they operate; and (iii) to examine abnormalities in basic brain organization associated with excessive worry. Methods. A state-of-the-art coordinate-based meta-analysis was conducted applying the activation likelihood estimation (ALE) algorithm to determine concordance among 16 neuroimaging experiments reporting alterations in brain functional activity during emotional processing between individuals experiencing high versus normal levels of worry. The identified regions were behaviorally characterized using functional magnetic resonance imaging (fMRI) metadata. Additionally, meta-analytic-connectivity modeling (MACM) was used to determine their global functional connectivity (FC) patterns and thus identify related brain networks. Finally, resting-state fMRI was used to compare FC patterns between 21 high and 21 low worriers in the absence of task-related brain activation. Dispositional worry was assessed using the Penn State Worry Questionnaire as a reliable self-report measure of severe worry. Seed-based analyses with the meta-analytically derived brain regions as seeds and a data-driven multi-voxel pattern analysis (MVPA) were performed to detect FC differences between the two groups. In addition, cross-group correlations between state worry levels and the FC patterns of the seed regions as well as the MVPA-derived component scores were analyzed. Results. The meta-analysis revealed convergent aberrations in high compared to normal worriers mainly in a left-hemispheric cluster comprising parts of the middle frontal gyrus, inferior frontal gyrus and anterior insula. Behavioral characterization indicated the identified cluster to be associated with language processing and memory. Furthermore, meta-analytic connectivity mapping yielded strong functional connections between the observed convergent regions and frontal, temporal, and parietal brain regions that overlap with parts of two behaviorally relevant brain networks, specifically the salience network (SN) and the default network (DN). The resting-state FC (rsFC) analyses revealed no differences between high and normal worriers and also no correlations between rsFC patterns and state worry, neither using the seed-based nor the MVPA approach. Conclusions. The results of this thesis indicate that excessive worry is related to disturbed functioning in brain areas that have been related to bottom-up and top-down attentional control as well as emotion generation and regulation. Behavioral analysis uncovered associations between the identified cluster and language processing that might be related to the exaggerated inner speech processes in worry prone individuals. This association has so far remained rather unnoticed and requires further exploration. Moreover, the identified brain regions constitute key nodes within interacting neural networks that support internally and externally oriented cognition and control the dynamic interplay among these processes. Their altered cross-network dynamics may underlie the inability of worry-prone individuals to disengage from internally oriented cognitions when adaptive responding would require an external focus of attention. The null-findings of the resting-state analyses might be due to the study design or caused by characteristics of worry itself, but are not interpreted as evidence that abnormalities in the brain's intrinsic connectivity associated with excessive worrying are absent. The results of this thesis may guide future research that could, for example, investigate whether and how the dynamic temporal interactions within and between the networks identified here differ depending on the severity of worry. The ALE results provide an a priori selection of brain regions for such studies. Increasing our understanding of the aberrations in brain networks that underlie excessive worry and the psychological functions that are impaired as a result will provide targets for improving therapeutic interventions.:Contents TABLES VIII FIGURES IX ABBREVIATIONS X ABSTRACT 1 1 THEORETICAL BACKGROUND 6 1.1 WORRY 6 1.1.1 DEFINITION, NATURE AND FUNCTION OF WORRY 6 1.1.2 THE WORRY CONTINUUM – NORMAL VERSUS MALADAPTIVE WORRY 7 1.1.3 THE DELETERIOUS EFFECTS OF EXCESSIVE WORRY 8 1.1.4 THEORETICAL MODELS OF EXCESSIVE WORRY 11 1.2 FUNCTIONAL BRAIN NETWORKS AND EXCESSIVE WORRY 18 1.2.1 A SYSTEMS NEUROSCIENCE VIEW OF EXCESSIVE WORRY 18 1.2.2 EMPIRICAL EVIDENCE: FMRI STUDIES ON EXCESSIVE WORRY 20 1.3 RESEARCH QUESTION 32 2 STUDY I: A QUANTITATIVE META-ANALYSIS OF FMRI STUDIES INVESTIGATING EMOTIONAL PROCESSING IN EXCESSIVE WORRIERS: APPLICATION OF ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION ANALYSIS 35 2.1 ABSTRACT 36 2.2 INTRODUCTION 37 2.3 METHODS 40 2.3.1 LITERATURE SEARCH AND STUDY SELECTION 40 2.3.2 ACTIVATION LIKELIHOOD ESTIMATION 46 2.3.3 META-ANALYTIC CONNECTIVITY MODELING 47 2.3.4 ANALYSIS OF BEHAVIORAL DOMAIN PROFILES 47 2.4 RESULTS 48 2.4.1 SIGNIFICANT ALE CLUSTERS 48 2.4.2 FUNCTIONAL CONNECTIVITY OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – MACM-ANALYSIS 51 2.4.3 FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF THE DERIVED ALE-CLUSTER – BEHAVIORAL ANALYSIS 54 2.5 DISCUSSION 55 2.6 CONCLUSION 59 2.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY I: LISTING OF ALE CLUSTERS SIGNIFICANT AT P < 0.001 UNCORRECTED, CLUSTER SIZE > 100MM3 60 3 STUDY II: HIGH AND LOW WORRIERS DO NOT DIFFER IN UNSTIMULATED RESTING-STATE BRAIN CONNECTIVITY 61 3.1 ABSTRACT 62 3.2 INTRODUCTION 63 3.3 MATERIALS AND METHODS 65 3.3.1 PARTICIPANTS AND PROCEDURE 65 3.3.2 FMRI DATA ACQUISITION 66 3.3.3 SELF-REPORT ASSESSMENTS AND STATE WORRY ASSESSMENT 66 3.3.4 STATISTICAL ANALYSES 67 3.4 RESULTS 69 3.4.1 SELF-REPORT MEASURES 69 3.4.2 FMRI RESULTS 72 3.5 DISCUSSION 72 3.6 CONCLUSION 75 3.7 SUPPLEMENTARY MATERIAL STUDY II: STATE WORRY ASSESSMENT 75 4 GENERAL DISCUSSION 76 4.1 CONVERGENT ABERRANT FUNCTION IN THE MFG-IFG-INSULA-CLUSTER 76 4.2 META-ANALYTIC FUNCTIONAL CHARACTERIZATION AND CONNECTIVITY MAPPING OF THE MFG-IFG-INSULA CLUSTER 82 4.3 NO RESTING-STATE FUNCTIONAL CONNECTIVITY DIFFERENCES BETWEEN HW AND LW 84 4.4 STRENGTHS AND LIMITATIONS 87 4.5 FUTURE DIRECTIONS 90 4.6 CONCLUSION 91 REFERENCES 92 APPENDIX: DECLARATION OF HONOUR / EIGENSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 131