Tese de mestrado. Engenharia Biomédica. Faculdade de Engenharia. Universidade do Porto, Instituto Nacional de Engenharia Biomédica. 2008

En el presente trabajo se han evaluado tres formulaciones para Gemfibrozilo 600 mg tableta recubierta, una realizada por compresión directa y dos por granulación húmeda, de las cuales se ha seleccionado a la formulación que cumple los parámetros establecidos para el dosaje, disolución y los factores de deferencia (F1) y similitud (F2), estos factores fueron determinados a través de la comparación por perfil de disolución con respecto al producto innovador. Se realizó el estudio de estabilidad acelerada (40ºC ± 2 ºC / 75% de humedad relativa ± 5%.), estabilidad a largo plazo (25 ºC ± 2 ºC / 60% ± 5% de humedad relativa) y estabilidad intermedia (32 ºC C ± 2 ºC / 65% de humedad relativa ± 5%. ) de la formulación que cumplió las especificaciones anteriormente mencionados, en dos tipos de empaque primario (Blister de Aluminio y PVC 250 um y 300 um) y al producto de referencia, los periodos de tiempo de los análisis fueron al iniciar el estudio de estabilidad (tiempo inicial), a los 3 meses, 6 meses y en el caso de la estabilidad a condiciones ambientales hasta los 12 meses. La metodología utilizada para el análisis fisicoquímico se basó en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 26 – NF 21) y la Farmacopea Británica (BP 2003) y el análisis microbiológico se basó en la European Pharmacopoeia 4ta Ed. 2002, los análisis que se realizaron en los distintos periodos de tiempo a las muestras sometidas a estabilidad fueron pruebas fisicoquímicas como: descripción, peso promedio, dureza, humedad, desintegración, disolución, dosaje y uniformidad. Finalmente por medio del estudio comparativo de los datos obtenidos del estudio de estabilidad con el producto de referencia se determinó que la formulación seleccionada para Gemfibrozilo 600 mg tableta recubierta cumple con todos los parámetros de calidad establecidos por las farmacopeas oficiales de referencia a temperaturas de almacenamiento de 25 ºC e inclusive a 32 ºC. Palabras claves: Gemfibrozilo tableta recubierta, compresión directa, granulación húmeda, estabilidad acelerada, estabilidad natural, estabilidad intermedia, factores de deferencia (F1) y similitud (F2) / Three Gemfibrozil 600 mg coated tablet formulations were evaluated, one manufactured by direct compression and two by wet granulation, it has been selected the one that fulfill the established parameters for dosage, dissolution, and the difference (F1) and similitude (F2) factors, these two factors are determined by comparison of the dissolution profile respect of the innovator product. It was developed the accelerated (40 °C ± 2 °C / 75% ± 5% relative humidity), long term (25 °C ± 2 °C / 60% ± 5% relative humidity) and intermediate (32 °C ± 2 °C / 65% ± 5% relative humidity) stability studies in two types of primary container (Aluminum blister and 250 um and 300 um PVC) and for the innovator product, the analysis was at the beginning of the stability study (zero time), in the third and sixth month and in the case of the environmental condition stability even the twelfth month. The methodology used for the physico-chemical and microbiological analysis was based on the United States Pharmacopoeia (USP 26 – NF 21) and the British Pharmacopoeia (BP 2003), the microbiology analysis was based European Pharmacopoeia 4ta Ed. 2002, the analysis that were performed to the stability-submit samples in the different periods of time were physicochemical tests: description, average weight, hardness, humidity, disintegration, dissolution, dosage and uniformity. Finally, through the comparative study of the stability data obtained with the innovator product it was determinate that the selected formulation for Gemfibrozilo 600 mg coated tablet complies all the quality parameters established by official reference pharmacopoeias at storage temperature of 25°C and even at 32 °C. Key words: Gemfibrozil 600 mg coated tablet, direct compression, wet granulation, accelerated stability, long term stability, intermediate stability, the difference (F1) and similitude (F2) factors. / Tesis

La Suxibuzona es un antiinflamatorio no esteroideo utilizado en la clínica equina. Químicamente se define como éster de la Fenilbutazona. Ambas moléculas están estrechamente relacionadas debido a que la Suxibuzona se metaboliza rápidamente a Fenilbutazona, ya sea al administrarla por vía oral como por vía intravenosa en el caballo.El objetivo del presente estudio es el de evaluar la relación del perfil de disponibilidad de la administración de la Fenilbutazona y de su principal metabolito la Oxifenbutazona tras la administración de la Suxibuzona o de Fenilbutazona a dosis equimoleculares, tanto en caballos en ayunas como en animales que siguen su dieta habitual. Asimismo se ha estudiado la disponibilidad de estas moléculas en el líquido sinovial evaluando su capacidad para desarrollar su efecto antiinflamatorio en las articulaciones.En una primera fase experimental se administraron a 19 caballos, siguiendo un diseño cruzado, 6.25 mg/kg de Suxibuzona (A) y 4.4 mg/kg de Fenilbutazona (B) por vía oral en ayunas. Tras realizar una serie de extracciones seriadas de plasma, se cuantificaron simultáneamente las concentraciones plasmáticas y en líquido sinovial de Suxibuzona y de sus principales metabolitos activos (Fenilbutazona y Oxifenbutazona) mediante un método de cromatografía líquida (HPLC) previamente validado. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos siguiendo un análisis no-compartimental. No se detectó Suxibuzona en ninguna muestra ensayada. Los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos para las concentraciones plasmáticas de Fenilbutazona fueron (media ± D.S.): Tmax (h) 4.9±3.1 (A), 3.2±2.7 (B); Cmax (µg/mL) 10.2±2.2 (A), 15.5 ± 3.6 (B); MRT0®t (h) 10.0±1.1 (A), 9.2±1.3 (B); T½(h) 7.5±1.8 (A), 7.2±1.5 (B); AUC0®t (µg.h/mL) 145.1±35.0 (A), 179.1±36.4 (B); AUC0®¥ (µg.h/mL) 172.6±44.7 (A), 206.2±45.5 (B). Obteniendo una disponibilidad relativa (FA/B) de 0.82±0.16 y para la Oxifenbutazona fueron (media ± D.S.): Tmax (h) 15.3±2.8 (A), 13.8±4.8 (B); Cmax (µg/mL) 2.1±0.4 (A), 2.5±0.6 (B); MRT0®t (h) 13.5±0.9 (A), 13.1±1.0 (B); AUC0®t (µg.h/mL) 34.9±6.4 (A), 42.9±9.2 (B); FA/B 0.85±0.26.Al comparar la administración oral de la Suxibuzona (A) con la de Fenilbutazona (B) sólo se han observado diferencias significativas (p<0.05) para Cmax, Tmax (sólo en la Fenilbutazona); AUC0®t y AUC0®¥ ; si bien estas diferencias podrían ser debidas a la formulación, alcanzándose concentraciones suficientemente elevadas en ambos tratamientos para garantizar su eficacia clínica. No se han observado diferencias significativas entre machos y hembras dentro de cada tratamiento.En una segunda fase experimental se administraron las mismas dosis de Suxibuzona (C) y Fenilbutazona (D), incorporadas en su dieta habitual, a 10 animales (5 por tratamiento) de los utilizados en el primer estudio. Se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos para las concentraciones de Fenilbutazona (media ± D.S.): Tmax (h) 9.8±8.5 (C), 6.2±8.1 (D); Cmax (µg/mL) 7.9±3.4 (C), 9.5±1.3 (D); MRT0®24h (h) 12.1±3.6 (C), 9.0±1.9 (D); AUC0®t (µg.h/mL) 83.3±24.4 (C), 100.2±20.2 (D). Mientras que para la Oxifenbutazona fueron: Tmax (h) 13.6±7.9 (C), 9.8±4.0 (D); Cmax (µg/mL) 1.7±0.5 (C), 1.6±0.3 (D); MRT0®24h (h) 13.1±2.5 (C), 11.5±1.5 (D); AUC0®t (µg.h/mL) 21.6±5.1 (C), 24.3±6.6 (D). La disponibilidad relativa entre los mismos animales administrando el producto en ayunas o con el alimento fue FC/A 0.76±0.18 y FD/B 0.65±0.16 para las concentraciones de Fenilbutazona, y FC/A 0.74±0.20 y FD/B 0.75±0.17 para la Oxifenbutazona. Por lo que se observa una disminución de la disponibilidad de la Fenilbutazona y Oxifenbutazona similar tras ambas administraciones cuando éstas se realizan con el alimento.Las concentraciones de Fenilbutazona y Oxifenbutazona observadas en el análisis del líquido sinovial tras la administración de Suxibuzona a la dosis de 6.25 mg/kg a animales en ayunas (N=6) fueron las siguientes respectivamente a las 6h: 2.3±1.4 (PBZ), 0.4±0.2 (OPBZ); a las 12h: 2.6±0.7 (PBZ), 0.7±0.3 (OPBZ) y a 24h: 1.0±0.3 (PBZ), 0.7±0.2 (OPBZ). Tampoco se detectaron concentraciones de Suxibuzona en el líquido sinovial. / Suxibuzone is a widely used non-steroidal anti-inflammatory drug in equine medicine. Chemically it is a Phenylbutazone ester. Both molecules are closely related because Suxibuzone is rapidly metabolized to Phenylbutazone when is orally or parenterally administered to the horse.The aim of this study is to evaluate the availability profile of Phenylbutazone, and its main metabolite Oxyphenbutazone, after Suxibuzone or Phenylbutazone administration at the same molecular doses, not only in fasting horses but also in animals following usual diet. Furthermore, the availability of these molecules in synovial fluid has been studied, as indicator of its ability to develop anti-inflammatory effects in the joints.In an firstly cross-over experimental phase, Suxibuzone 6.25 mg/kg (A) and Phenylbutazone 4.4 mg/kg (B) were orally administered to 19 fasting horses. Serial plasma samples were obtained and plasma and synovial fluid levels of Suxibuzone and its main active metabolites (Phenylbutazone and Oxyphenbutazone) were quantified by liquid chromatography (HPLC) using a previously validated method.Pharmacokinetic parameters were calculated using a non-compartimental analysis for all animals after both administrations. Suxibuzone was not detected in any sample. Main pharmacokinetic parameters obtained for plasma levels of Phenylbutazone were (mean ± S.D.): Tmax (h) 4.9±3.1 (A), 3.2±2.7 (B); Cmax (µg/mL) 10.2±2.2 (A), 15.5±3.6 (B); MRT0®t (h) 10.0±1.1 (A), 9.2±1.3 (B); T½(h) 7.5±1.8 (A), 7.2±1.5 (B); AUC0®t (µg.h/mL) 145.1±35.0 (A), 179.1±36.4 (B); AUC0®¥ (µg.h/mL) 172.6±44.7 (A), 206.2±45.5 (B). A relative availability of (FA/B) 0.82±0.16 was observed.Main pharmacokinetic parameters obtained for Oxyphenbutazone were (mean ± S.D.): Tmax (h) 15.3±2.8 (A), 13.8±4.8 (B); Cmax (µg/mL) 2.1±0.4 (A), 2.5±0.6 (B); MRT0®t (h) 13.5±0.9 (A), 13.1±1.0 (B); AUC0®t (µg.h/mL) 34.9±6.4 (A), 42.9±9.2 (B); FA/B 0.85±0.26.After the statistical analysis of the results obtained in this study we conclude that there are not significant differences (p<0.05) neither between both treatments (A and B) in males and females, nor between pharmacokinetic parameters after the fasting administration of Phenylbutazone and Oxyphenbutazone.Significant differences (p<0.05) between oral administration of Suxibuzone (A) and Phenylbutazone (B) were observed for Cmax, Tmax (only with Phenylbutazone); AUC0®t y AUC0®¥ ; although these differences could be due to the formulation, both treatments showed high enough concentrations to warrant clinical efficacy.In a second experimental phase, the same doses of Suxibuzone (C) and Phenylbutazone (D) were administered with the usual diet, to 10 animals (5 per treatment) of the first study. Following pharmacokinetic parameters for Phenyl-butazone concentrations were obtained (mean ± S.D.): Tmax (h) 9.8±8.5 (C), 6.2±8.1 (D); Cmax (µg/mL) 7.9±3.4 (C), 9.5±1.3 (D); MRT0®24h (h) 12.1±3.6 (C), 9.0±1.9 (D); AUC0®t (µg.h/mL) 83.3±24.4 (C), 100.2±20.2 (D). For Oxyphenbutazone concentrations the values were as follows: Tmax (h) 13.6±7.9 (C), 9.8±4.0 (D); Cmax (µg/mL) 1.7±0.5 (C), 1.6±0.3 (D); MRT0®24h (h) 13.1±2.5 (C), 11.5±1.5 (D); AUC0®t (µg.h/mL) 21.6±5.1 (C), 24.3±6.6 (D). The relative availability between the same animals when the drug was administered in the fasting state or with food was FC/A 0.76±0.18 and FD/B 0.65±0.16 for Phenylbutazone concentrations; FC/A 0.74±0.20 and FD/B 0.75±0.17 for Oxyphenbutazone concentrations. A similar reduction of Phenylbutazone and Oxyphenbutazone availability was observed after both treatments when administered with food.Concentrations of Phenylbutazone and Oxyphenbutazone in synovial fluid after Suxibuzone 6.25 mg/kg in fasting animals (n=6) were after 6h: 2.3±1.4 (PBZ), 0.4±0.2 (OPBZ); after 12h: 2.6±0.7 (PBZ), 0.7±0.3 (OPBZ) and after 24h: 1.0±0.3 (PBZ), 0.7±0.2 (OPBZ). Suxibuzone concentrations in synovial fluid were not detected.

El amplio uso de antibióticos en producción animal ha aportado sin duda un importante beneficio para la sanidad y el bienestar de los animales. Aunque, en los últimos años este uso ha sido objeto de duras críticas y presiones legales debido a la controversia originada entre el riesgo y el efecto beneficioso de estas sustancias. La oxitetraciclina, por su amplio espectro bacteriano y por su elevado uso tanto preventivo como terapéutico, se encuentra dentro del grupo de antibióticos que mayores críticas han recibido. Por su posible efecto perjudicial para la salud del consumidor y por su posible fallida de la eficacia nos ha conducido a estudiar en profundidad las características farmacocinéticas que presenta este fármaco después de su administración por vía intramuscular en bovino así como la evaluación de la eficacia del tratamiento y la posible presencia de residuos en los tejidos destinados al consumo.Para realizar el estudio cinético, se administró dos formulaciones comerciales oleosas a terneras de raza Frizona, de peso entre 125 y 130, por vía intramuscular a una dosis de 30 mg/kg, en las tablas del cuello, se tomaron muestras de plasma a diferentes tiempos de muestreo hasta 10 días postadministración y se analizaron por cromatografía liquida de alta eficacia (CLAE) y según un método analítico previamente validado. Se calcularon los parámetros farmacocinéticos siguientes: concentración máxima (Cmax, AUC, MRT, Tmax, T1/2?). Se evaluó la bioequivalencia de ambas especialidades utilizadas y finalmente se evaluó la eficacia terapéutica de este fármaco frente a diferentes microorganismos causantes del complejo respiratorio.Para realizar el estudio de residuos, se administró una formulación oleosa por vía intramuscular (30 mg/kg) a 12 terneras y se sacrificaron a diferentes tiempos (28, 35 y 42 días postadministración), se tomaron muestras de los diferentes tejidos diana y se analizaron por cromatografía líquida de alta eficacia y según un método analítico previamente validado y se calculó el tiempo de espera de esta especialidad. Los resultados del estudio de farmacocinética mostraron que ambas especialidades se correspondían a un perfil cinético de formulación retardada y los valores del t1/2? y el MRT obtenidos después de la administración de las dos especialidades ensayadas fueron significativamente altos, ajustándose el perfil cinético a un proceso de absorción de aplicar la estadística, ambas formulaciones demuestran que son bioequivalentes.Los estudios de eficacia demuestran que ambas formulaciones son eficaces frente a Micoplasma hyopneumoniae y Moraxella Boris.El tiempo de espera fue de 45.5 días para riñón y de 54,6 días para el hígado. No fue posible su cálculo en el caso del músculo y en el punto de inyección debido a que en el último tiempo de sacrificio realizado aún se observaron concentraciones por encima del límite máximo de residuos. / The wide use of antibiotics in animal production has contributed an important benefit for the health and the well-being of animals. However, the use of antibiotics has been recently criticized and there have been legal pressures to avoid it, due to the lack of a clear relation between its beneficial effects and its risk.The oxytetracycline, because of its broad bacterial spectrum and its wide prevention and therapeutic use, is within the group of antibiotics that has been mostly criticized. The possible perjudicial effect on the health of the potential consumers and the possible lack of effectiveness, have encouraged us to study in detail the pharmacokinetics characteristics that this group of drugs present after its administration by intramuscular bovine route. We have studied as well the effectiveness of the treatment and the possible presence of residues in animal tissues intended for human consumption.In order to perform the kinetic study, we administered two commercial long acting formulations by intramuscular route at single doses of 30 mg/kg into to neck to 14 cows, whose weight was bet8ween 125 and 130 kg, We took samples from serum at different times from sampling up to 10 days post administration. Those samples were analyzed by high performed liquid chromatography (HPLC) and according to an analytic method previously validated. The following pharmacokinetics parameters were calculated: maximum concentration (Cmax), Area under curve (AUC), Mean residence time (MRT), maximum time (Tmax) and half life (T1/2). The bioequivalence between the two formulations used was evaluated and finally the therapeutic effectiveness of this drug in front of different microorganisms causing the respiratory diseases.In order to study the residues of oxytetracycline, we administered a long acting formulation by intramuscular route (30mg/kg) to 12 cows. The animals were then slaughtered at different times (28, 35 and 42 days following administration). Samples of the different target tissues (muscle, liver and kidney) were collected and they were analyzed using high performance liquid chromatograph in accordance with analytical method previously validated. The withdrawal period was calculated for this speciality.The results of the pharmacokinetic study showed that both formulations belonged to a kinetic profile of a long acting formulation and the values for the t1/2? and the MRT obtained after the administration were highly significant. It was shown that both formulations were bioequivalent. The effectiveness study showed that both formulations were effective against the Mycoplasme hyopneumoniae and Moraxella Boris.The withdrawal period was 45.5 days for the case of kidney and 54.6 days for the case of liver. It was not possible to calculate those values for the case of the muscle and in the injection site due to the presence of concentrations beyond the maximum limit of residues.

El presente trabajo constituye un estudio descriptivo prospectivo de corte transversal (prescripción-indicación) cuyo objetivo es determinar las características de uso de ceftriaxona y ceftazidima y evaluar la prescripción con la Guía de tratamiento antimicrobiano Sanford en la Sala de Pacientes Críticos del Servicio de Emergencia del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen – EsSalud de Perú durante los meses de abril y mayo del 2005. Se evaluaron 293 historias clínicas, de los cuales 157 pacientes recibieron terapia antimicrobiana, de ellos 124 pacientes recibieron cefalosporinas de tercera generación como ceftriaxona y ceftazidima lo cual representa el 43.32%. De estos 124 casos, el 64.52% corresponde a ceftriaxona y el 35.48% corresponde a ceftazidima, lo cual demuestra un alto uso de de estos dos antimicrobianos coincidiendo con otros estudios de utilización de antimicrobianos. Según los resultados de este estudio se recomienda estandarizar el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de infección mediante un protocolo farmacoterapéutico para las diferentes diagnósticos de infección y demás patologías con la finalidad de reducir la resistencia antimicrobiana y el coste de estos tratamientos. Las investigaciones en Emergencia son escasas por lo que es importante continuar y ampliar los estudios para así poder elaborar estrategias más específicas para nuestra realidad. / The present work is a prospective descriptive cross-sectional study (prescription- indication) with the aim of establishing characteristics of use of ceftriaxone and ceftazidime and assessing the prescription with the Sanford Guide to Antimicrobial Therapy in Room of Critical Patients in the Emergency Service of the Guillermo Almenara Irigoyen National Hospital – EsSalud in Lima (Perú) during the months of April and May 2005. It assessed 293 histories, of whom 157 patients received antimicrobial therapy, of whom 124 patients received ceftriaxone and ceftazidime which represents 43.32%. Of these 124 cases, the 64.52% corresponds to ceftriaxone and the 35.48% corresponds to ceftazidime, which shows a high use of these antimicrobial coinciding with other studies of the use of antimicrobials. According to the results of this study recommends standardize the treatment of patients with a diagnosis of infection through a pharmacotherapeutic protocol for the different diagnoses of infection and other pathologies with the aim of reducing antimicrobial resistance and the cost of these treatments. The investigations in Emergency are few and it is important to continue and expand the studies so it can develop more specific strategies for our reality.

La validación del proceso de fabricación de las tabletas de glibenclamida 5mg, fue realizado en un laboratorio farmacéutico, durante los meses de marzo a octubre del 2005. En este período se llevó a cabo la fabricación de tres lotes consecutivos, los cuales fueron utilizados para la validación. El estudio nos permitió demostrar que la validación del proceso de fabricación de las tabletas de glibenclamida 5mg cumplió con los parámetros establecidos. Demostrándose que los equipos, etapas y las áreas estaban adecuadamente instaladas, documentadas y operativas tal como se evidenció de manera consistente y repetitiva durante todo el proceso de validación. Adicionalmente los datos obtenidos del proceso de fabricación de las tabletas de glibenclamida 5 mg; fueron procesados con el paquete estadístico SPSS 11.10; demostrándose que existe diferencia significativa con un p < 0,05 entre el inicio, medio y final de los tres lotes. Por tanto se concluye que el proceso cumplió con las especificaciones establecidas, pero no asegura que estadísticamente este bajo control; porque las herramientas estadísticas nos permitieron evaluar con un alto grado de confiabilidad el comportamiento real del proceso. / The validation of the manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg, was carried out in a pharmaceutical laboratory, during the months of March to October of the 2005. In this period was carried out the production of three serial lots, which were used for the validation. The study allowed us to demonstrate that the validation of the manufacturing process of the tablets glybenclamide 5mg completed the established parameters. Being demonstrated that the equipment, stages and the areas were appropriately installed, documented and operative just as it was evidenced in a consistent and repetitive way during the whole validation process. Additionally the obtained data of the manufacturing process of the tablets of glybenclamide 5 mg; they were processed with the statistical package SPSS 11.10; being demonstrated that significant difference exists with a p < 0,05 among the beginning, means and end of the three lots. Therefore you concludes that the process completed the established specifications, but it doesn't assure that statistically this low control; because the statistical tools allowed us to evaluate with a high grade of dependability the real behavior of the process.

En el presente trabajo se han evaluado tres formulaciones para Gemfibrozilo 600 mg tableta recubierta, una realizada por compresión directa y dos por granulación húmeda, de las cuales se ha seleccionado a la formulación que cumple los parámetros establecidos para el dosaje, disolución y los factores de deferencia (F1) y similitud (F2), estos factores fueron determinados a través de la comparación por perfil de disolución con respecto al producto innovador. Se realizó el estudio de estabilidad acelerada (40ºC ± 2 ºC / 75% de humedad relativa ± 5%.), estabilidad a largo plazo (25 ºC ± 2 ºC / 60% ± 5% de humedad relativa) y estabilidad intermedia (32 ºC C ± 2 ºC / 65% de humedad relativa ± 5%. ) de la formulación que cumplió las especificaciones anteriormente mencionados, en dos tipos de empaque primario (Blister de Aluminio y PVC 250 um y 300 um) y al producto de referencia, los periodos de tiempo de los análisis fueron al iniciar el estudio de estabilidad (tiempo inicial), a los 3 meses, 6 meses y en el caso de la estabilidad a condiciones ambientales hasta los 12 meses. La metodología utilizada para el análisis fisicoquímico se basó en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 26 – NF 21) y la Farmacopea Británica (BP 2003) y el análisis microbiológico se basó en la European Pharmacopoeia 4ta Ed. 2002, los análisis que se realizaron en los distintos periodos de tiempo a las muestras sometidas a estabilidad fueron pruebas fisicoquímicas como: descripción, peso promedio, dureza, humedad, desintegración, disolución, dosaje y uniformidad. Finalmente por medio del estudio comparativo de los datos obtenidos del estudio de estabilidad con el producto de referencia se determinó que la formulación seleccionada para Gemfibrozilo 600 mg tableta recubierta cumple con todos los parámetros de calidad establecidos por las farmacopeas oficiales de referencia a temperaturas de almacenamiento de 25 ºC e inclusive a 32 ºC. Palabras claves: Gemfibrozilo tableta recubierta, compresión directa, granulación húmeda, estabilidad acelerada, estabilidad natural, estabilidad intermedia, factores de deferencia (F1) y similitud (F2) / Three Gemfibrozil 600 mg coated tablet formulations were evaluated, one manufactured by direct compression and two by wet granulation, it has been selected the one that fulfill the established parameters for dosage, dissolution, and the difference (F1) and similitude (F2) factors, these two factors are determined by comparison of the dissolution profile respect of the innovator product. It was developed the accelerated (40 °C ± 2 °C / 75% ± 5% relative humidity), long term (25 °C ± 2 °C / 60% ± 5% relative humidity) and intermediate (32 °C ± 2 °C / 65% ± 5% relative humidity) stability studies in two types of primary container (Aluminum blister and 250 um and 300 um PVC) and for the innovator product, the analysis was at the beginning of the stability study (zero time), in the third and sixth month and in the case of the environmental condition stability even the twelfth month. The methodology used for the physico-chemical and microbiological analysis was based on the United States Pharmacopoeia (USP 26 – NF 21) and the British Pharmacopoeia (BP 2003), the microbiology analysis was based European Pharmacopoeia 4ta Ed. 2002, the analysis that were performed to the stability-submit samples in the different periods of time were physicochemical tests: description, average weight, hardness, humidity, disintegration, dissolution, dosage and uniformity. Finally, through the comparative study of the stability data obtained with the innovator product it was determinate that the selected formulation for Gemfibrozilo 600 mg coated tablet complies all the quality parameters established by official reference pharmacopoeias at storage temperature of 25°C and even at 32 °C. Key words: Gemfibrozil 600 mg coated tablet, direct compression, wet granulation, accelerated stability, long term stability, intermediate stability, the difference (F1) and similitude (F2) factors.

No description available.

Los objetivos de este plan fueron: discriminar el modelo farmacocinético que mejor describa el comportamiento de tianfenicol en vacas lecheras Holando Argentino tras su administración intravenosa. Conocer el comportamiento farmacocinótico del tianfenicol en suero y en leche, tras su aplicación intravenosa, intramuscular y subcutánea oral e intracisternal en vacas en lactancia. Determinar el grado de unión del tianfenicol a las proteínas plasmáticas. Calcular el tiempo teórico de retirada del tianfenicol en leche tras su administración por las diferentes vías. Diseñar un régimen de dosificación adecuado. / Objetives of the dissertation: discrimination of the pharmacokinetic model best fitting thiamphenicol pharmacokinetics in Holando Argentino cows after its IV administration. To Know thiamphenicol percentage of proteins binding in plasma. To determinate thiamphenicol percentage in proteins binding in plasma. To calculate theoretical withdrawal time in milk after administration by different routes of administration. To design appropriate dosage regimens.

Los objetivos de este plan fueron: 1.-Conocer el comportamiento farmacocinético de la oxitetraciclina de larga acción en suero tras su administración intravenosa e intramuscular en bovinos jóvenes. 2.-Calcular la disponibilidad del preparado de depósito, administrado por la vía intramuscular en bovinos jóvenes. 3.-Conocer el comportamiento farmacocinético de oxitetraciclina de larga acción en tejidos tras su administración intramuscular en bovinos jóvenes. 4.-Calcular el tiempo de permanencia de oxitetraciclina en los diferentes tejidos bovinos tras su administración intramuscular. Se trabajó con 20 bovinos Hereford, jóvenes, de los cuales 6 tomados al azar recibieron oxitetraciclina de larga acción (OTC) a la dosis de 20 mg/kg por la vía intravenosa. Para el análisis farmacocinético de OTC tras su administración intramuscular, se siguió un modelo monocompartimental. Como conclusión, la oxitetraciclina de larga acción demostró ser un preparado de depósito, el cual es altamente biodisponible, con capacidad de acceder a la mayoría de los tejidos, manteniendo en los mismos concentraciones superiores a la inhibidora mínima (CIM) por no menos de 72 hs. Pasados 30 días de la administración, no se detectarán niveles superiores a 0,005 ug/g en ningún órgano de la economía. / The aims of the presente study were: a) To know the pharmacokinetic behaviour of OTC in serum after its intravenous and intramuscular administration to calves. b) To calculate bioavialability of a long acting OTC preparation administered intramusculary to calves. c) To know the pharacokinetic behaviour of OTC in bovine tissues after its intramuscular administration. d) To calculate withdrawal times for OTC in differents bovine tissues after its intramuscular administration. Experimental animals were 20 normal female Hereford calves. In a first experience six of them received 20 mg/kg of OTC intravenously. In conclusion, OTC demostrated to be a slow release pharmaceutical with high bioavailability, and capacity for acceding to the majority of tissues, maintaining concentration higher than MIC for at lest 72 hours after the drug administration. Elapsing 30 days since drug administration not concentrations higher than 0,005 ug/g will be detected in any tissue of the animal economy.