Les peptoïdes sont une classe de peptidomimétiques pour lesquels les chaînes latérales de chaque résidu sont déplacées du carbone α sur l'azote d'amide adjacent. Le travail présenté dans ce document s'intéresse à l'étude et à l'utilisation de plateformes moléculaires de géométrie contrôlée de type β- et α,β-peptoïdes alternés. Une nouvelle méthode de synthèse "submonomer" en solution des différentes familles de peptoïdes a tout d'abord été mise au point. Elle permet de s'affranchir des purifications intermédiaires par chromatographie, grâce à l'utilisation d'amines primaires volatiles et de solvants permettant des précipitations sélectives, et ainsi d'accéder rapidement à des tétrapeptoïdes simples. Sur ce type de composés, la possibilité d'introduire de la diversité chimique par des post-modifications sur les chaînes latérales a été étudiée. Une plateforme β-peptoïde modèle pouvant présenter trois pharmacophores différents a été obtenue grâce à des ligations orthogonales sur les chaînes latérales par Cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre entre un alcyne et un azoture (CuAAC), couplage thiol-ène photochimique (TEC) et alkylation d'amine tertiaire. Une méthode efficace d'accès à des glycoclusters a également été développée : elle fait intervenir la ligation multivalente de 1-thiosucres non protégés sur des plateformes peptoïdes portant des chaînes latérales allyles grâce à la réaction de TEC photochimique. Dans un deuxième temps, une étude sur le contrôle l'isomérie cis / trans, corollaire du lien amide tertiaire présent dans les peptoïdes, est présentée. Elle a permis d'observer qu'un groupement triazolium sur la chaîne latérale permet de sélectionner de façon très efficace la géométrie cis grâce à des interactions électroniques. Le groupement tert-butyle a une influence similaire grâce à des effets stériques. La dernière partie décrit la synthèse d'analogues de la Somatostatine (hormone humaine impliquée dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques) possédant un squelette β-peptoïde en vue d'étude pharmacologique. / Peptoids are a class of peptidomimetics in which the side chains of each residue are moved from the α-carbon to the adjacent amide nitrogen. The work presented in this document focuses on the study and use of β-peptoid and α,β-alternating peptoid molecular scaffolds with controlled geometry. Firstly, a new method for solution-phase synthesis of peptoids was optimised. This method derives from the submonomer synthesis of peptoids and allows suppression of intermediate chromatography purifications thanks to the use of volatile primary amines and solvents allowing selective precipitations. It gives rapid access to simple tetrapetoids on which the potential of side chains post-modifications was investigated. A functionalised β-peptoid scaffold was decorated through orthogonal ligations on side chains using the Copper-catalysed Alkyne-Azide Cycloaddition (CuAAC), thiol-ene coupling (TEC) and tertiary amine alkylation reactions. An efficient method allowing access to glycoclusters was also developed : it consists in multivalent ligation on allyl fonctionalised peptoid scaffolds with unprotected 1-thiosugars using the photochemical TEC reaction. Secondly, a study was conduced on the control of the subsequent cis / trans isomerisation of tertiary amide linkage present in peptoids. It allowed us to observe that a triazolium side chain induces efficient selection of the cis geometry due to electronic interactions. The tert-butyl group has a similar effect due to steric effects. The last part of the document describes the synthesis of somatostatin (human hormone involved in the regulation of numerous physiological functions) analogs possessing α,β-peptoid scaffold with the aim of pharmacological studies.

Les foldamères d’oligoquinoline carboxamide forment des structures hélicoïdales en solution et dans le solide. Ces structures sont stabilisées par liaisons hydrogène, empilement aromatique et interactions électrostatiques. Dans une première partie de ce manuscrit, les fonctions amide connectant les unités quinolines ont été substituées par des fonctions vinylène, isostères de celles-ci. Ces composés quinolynènes-vinylènes, seuls, forment principalement des structures étendues en solution. Toutefois lorsque ces nouvelles unités sont en faible proportion au sein de l’oligomères contenant principalement de connections amides, des architectures hélicoïdales ont pu être obtenues. Dans une seconde partie, des ions Cu (II) ont été introduits au centre des hélices d’oligoquinoline carboxamide. Ces ions sont liés aux atomes d’azote des quinolines, et à ceux des fonctions amides après leur déprotonation. Une organisation linéaire de ces ions a été observée dans le solide. L’auto-assemblage d’hélices, en faisceaux, par empilement aromatique d’unités acridines portées par les chaines latérales a été entrepris dans une troisième partie de ce manuscrit. De faibles associations ont pu être mises en évidence en solution. Dans le solide ces interactions, bien que faibles, ont permis le contrôle de l’organisation des hélices dans le cristal. Dans une dernière partie de ce manuscrit, la coordination de métaux a été utilisée afin de permettre l’assemblage d’hélices d’oligoquinoline carboxamide. Des ligands acridine et pyridine ont été fixés sur la périphérie de l’hélice de façon à permettre la coordination par des métaux de transition tel que le palladium (II). Ces assemblages d’hélices induits par le palladium, ont été caractérisés par RMN en solution et par diffraction des rayons X dans le solide. / Oligo-quinolinecarboxamide foldamers form stable helical structures in solution and in the solid state. These helices are stabilized by hydrogen bonds, π-π stacking and electrostatic interactions. In a first part of this manuscript, vinyl functions have been introduced as isosteres of amides. The resulting quinolylene-vinylene oligomers form mainly extended structures in solution. Helical folded conformations can nevertheless be stabilized by attaching two segments of oligoamides at both ends of an oligoquinolylene-vinylene. In a second part, copper (II) ions have been loaded into the single helices of quinolinecarboxamide foldamers. The copper (II) ions coordinate the nitrogen atoms of the quinoline units and also deprotonated amide nitrogen atoms. A one dimensional alignment of the copper (II) ions was observed in the solid state. In a third part, acridine functionalized foldamers were prepared in order to test their self-assembly into bundles through interactions between aromatic functions at the exterior of helices. Associations of the acridine functionalized oligoamides are weak in organic solution. In contrast, in the solid state, interactions between helices are mainly governed by acridine units. In a fourth part, metal coordination has been used to promote helix-helix assembly of quinoline oligoamides foldamers. Acridine and pyridine rings have been attached on the side chains of these oligomers to allow coordination with metals, palladium (II) in this case. The helix-helix assembly of quinoline oligoamides by palladium coordination has been confirmed by NMR and x-ray diffraction.

Ce travail a pour objectif d'augmenter la diversité des foldamères par le développement d'une nouvelle classe d'architectures abiotiques mimant le repliement des feuillets β protéiques. La stratégie employée repose sur des processus de structuration qui diffèrent de ceux observés au sein du vivant. Les deux éléments essentiels des systèmes naturels, à savoir la boucle courte et flexible d'acides aminés et les brins β liés entre eux par des liaisons hydrogènes, sont ici substitués respectivement par un coude rigide formé de noyaux aromatiques et par des oligoarylamides plans interagissant par empilement aromatique.Ces objets ont été conçus pour adopter des structures repliées caractérisables en solution par spectroscopie RMN et à l'état solide par diffraction des rayons X. Dans une première partie, l'optimisation du pseudo-coude β et de la séquence des brins, ainsi que l'exploration des premières architectures en feuillet seront étudiées à travers la conception, la synthèse et les études structurales de ces oligoamides et oligoamines aromatiques. Dans une seconde partie, le concept mis en oeuvre sera étendu à la synthèse de foldamères plus élaborés à brins courbés, ouvrant ainsi des perspectives intéressantes vers l'obtention d'architectures toujours plus complexes.

Le travail décrit dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à la caractérisation structurale d'une nouvelle famille de γ-amino acides hétérocycliques contraints, les ATCs (acides 4-Amino-(méthyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxyliques). Ces monomères sont construits autour d'un noyau thiazole inséré entre les carbones Cα-Cβ permettant de limiter la valeur de l'angle dièdre ζ à 0°. La présence de deux points de substitution, sur le carbone γ asymétrique et en position 2 du noyau aromatique, autorise une large diversification structurale des ATCs. Des séries d'oligomères, i.e. dimères, tétramères et hexamères solubles dans les solvants organiques halogénés, dans les alcools et dans l'eau ont été synthétisées par couplages peptidiques. La conformation adoptée par ces séquences a été déterminée en solution par RMN 1D et 2D associées à des techniques de modélisation sous contraintes RMN. Nous avons montré que les oligomères d'ATCs s'arrangeaient en hélices 39 droites, présentant un pas de 11,8 Å. La conformation hélicoïdale est stabilisée par un réseau de liaisons hydrogène de type CO(i)…NH(i+2) s'établissant tout au long de la séquence, faisant entrer les oligomères d'ATCs dans le monde des foldamères. Des mesures de dichroïsme circulaire ont permis d'apprécier la stabilité conformationnelle des édifices et l'analyse à l'état solide par diffraction des rayons X a confirmé l'arrangement observé par RMN. Dans une seconde partie nous avons étudié le rôle structurant d'un motif ATC placé au sein d'une petite séquence peptidique. Nous montrons au travers d'expériences RMN et de calculs théoriques que la configuration du monomère d'ATC conditionne la conformation de peptides hybrides αγαα en solution. En termes d'application nous décrivons l'utilisation du motif ATC comme mime de coude pour concevoir un analogue fonctionnel de la gramicidine S, un cyclodécapeptide symétrique antibactérien. La dernière partie de ce travail concerne nos efforts pour développer, à partir des connaissances acquises quant à la structure tridimensionnelle des oligomères d'ATCs, des inhibiteurs de l'interaction protéine-protéine STAT6-NCoA-1. / The work described herein is devoted to the synthesis and the structural characterization of a new family of heterocyclic constrained γ-amino acids, named ATCs (4-Amino-(methyl)-1,3-Thiazole-5-Carboxylic acids). These building-blocks are built around a thiazole ring inserted between the Cα-Cβ carbons allowing the limitation of the ζ dihedral angle value to 0°. The presence of two diversification points both on the γ asymmetric carbon and on the position 2 of the aromatic ring, allows a large structural diversification of the ATCs. Series of oligomers consisting in dimers, tetramers and hexamers soluble in halogenated solvents, alcools and water have been synthesized according to peptide chemistry. The conformations of the sequences have been studied by various NMR experiments associated to modelling studies led under NMR constraints. The ATC oligomers adopt a right 39 helical shape, owning a pitch of 11.8 Å which has been confirmed by crystallography. The helix is stabilized by a conserved hydrogen bond pattern between CO(i)…NH(i+2) occurring all along the sequence axis. Circular dichroism measures have been done to check the conformational stability of the architectures. In the second part of the manuscript, we demonstrate by NMR and theoretical computing that when included in a short peptide sequence, ATCs could act as turns. The derived application consists in optimizing the biological behaviour of the ATC moiety as a turn mimetic thanks to the design and the antibacterial evaluation of a gramicidin S analogue. Based on our knowledge about the three-dimensional structure of ATC oligomers, the last part of this work deals with our efforts to develop inhibitors of protein-protein interaction STAT6-NCoA-1.

Le but de ce travail était la préparation de dérivés cyclobutaniques du GABA optiquement purs et leur utilisation dans la préparation de γ/α-peptides pouvant adopter une structure tridimensionnelle bien définie. Pour cela, deux stratégies ont été développées. La première consistait en l’utilisation de la β-Cyclodextrine comme hôte supramoléculaire chirale lors de cyclizations photochimiques énantiosélectives. La tentative de cyclisation [2+2] intramoléculaire du N-allyl-N-(4-methoxyphenyl)acrylamide n’a conduit qu’à un δ-lactame issu d’une électrocyclisation 6π. L’électrocyclisation de la 1,3-dihydro-2H-azepin-2-one nous a permis d’obtenir le γ-latame bicyclique précurseur du (+)-cis-3,4CB-GABA avec un excès énantiomérique de 45%. La deuxième stratégie était basée sur une synthèse racémique du N-Boc-cis-3,4CB-GABA suivi d’une séparation des deux énantiomères par CLHP semi-préparative avec une colonne chirale. Les (-) et (+)-cis-3,4CB-GABA optiquement purs ont ainsi été obtenu à l’échelle du gramme. Ces deux énantiomères (-) et (+)-cis-3,4CB-GABA ont ensuite été utilisés pour la préparation de deux séries de peptides mixtes γ/α, diastéréoisomères [(S,S/R) et (R,R/R)] à courtes chaines contenant alternativement le cis-3,4CB-GABA et le D-Alanine. L'analyse des conformations des dipeptides des deux séries par Diffraction des Rayons X, n'a montré aucune interaction intramoléculaire mais plutôt un assemblage de liaisons d'hydrogène intermoléculaires entre les molécules du dipeptide. D'autre part, les études RMN 1D et 2D (en solution) ont montré que le tétrapeptide des séries (S,S/R) pourraient avoir une structure hélicoïdale 12/10, tandis que son analogue diastéréoisomères des séries (R,R/R), a montré, en solution, une nouvelle structure sous forme de ruban 7/9. / This work revolves around the synthesis of ennatiomerically pure cyclobutane derivatives of GABA, and their use in the preparation of hybrid γ/α-peptides that could adopt a well-defined three dimensional secondary structure. In this aim we developed two strategies. The first one employed native β-Cyclodextrin as a supramolecular chiral host to achieve enantiodifferentiating photochemical cyclizations. Attempting to perform an intramolecular [2+2] cyclization of N-allyl-N-(4-methoxyphenyl)acrylamide, we only obtained a δ-lactam resulting from a 6π electrocyclization, whereas the electrocyclization of 1,3-Dihydro‑2H‑azepin-2-one allowed access to a 45% enantiomerically enriched bicyclic γ-lactam precursor of (+)-cis-3,4CB-GABA. The second strategy was based on a racemic synthesis of N-Boc-cis-3,4CB-GABA followed by a separation of the two enantiomers using a semi-preparative HPLC fitted with a chiral column. This allowed access to optically pure (-) and (+)-cis-3,4CB-GABA, on a gram scale. Furthermore, the enantiomerically pure (-) and (+)-cis-3,4CB-GABA, were used to synthesize, and fully characterize two series [the (S,S/R) and the (R,R/R)] of short diasteriomeric hybrid γ/α-peptides composed of alternating cis-3,4CB-GABA and D-Alanine. Analysis of the conformational behavior of the dipeptides from both series by X-Ray diffraction on a single crystal, showed no intramolecular interactions but rather an array of intermolecular hydrogen bonding between the dipeptide molecules. On the other hand, a series of 1D and 2D NMR experiments showed that the tetrapeptide of the (S,S/R)-series could attain a 12/10 helical structuration, whereas its diasteriomeric analog of the (R,R/R)-series, displayed evidence of an unprecedented 7/9 folding pattern in solution.

Les interactions protéine-protéine jouent un rôle primordial dans de nombreux processus biologiques. L’importance de ces interactions a suscité le développement de nouvelles approches thérapeutiques qui ciblent ces complexes protéiques. Nous nous proposons d’inhiber ces interactions en élaborant une stratégie de reconnaissance de surfaces de protéines par des molécules synthétiques de taille intermédiaire, les foldamères d’oligoquinoline. Ces composés se replient en des structures hélicoïdales stables dont chaque élément constitutif peut être fonctionnalisé pour permettre des propriétés de reconnaissance de surface de protéine.Afin de valider ce concept, l’interaction entre l’anhydrase carbonique humaine de type II (HCAII) et son inhibiteur N-benzyl-4-sulphamoylbenzamide (SBB) a été sélectionnée comme système modèle. Plusieurs étapes de synthèse ont permis de concevoir de nouveaux foldamères capables de former un complexe avec l’enzyme par l’intermédiaire de l’inhibiteur SBB et d’un espaceur approprié. Chaque complexe protéine-foldamère a été co-cristallisé et l’affinité des interactions a été caractérisée par dichroïsme circulaire induit et par résonance plasmonique de surface. Ce concept a ensuite été appliqué à une interaction protéine-protéine d’intérêt thérapeutique, le complexe IL-4/IL-4R, dans le cadre du programme européenFOLDAPPI (FP7-PEOPLE-IAPP-2008). / Protein-protein interactions play key roles in many biological processes as well as in many diseases. The importance of these interactions has led to the development of new therapeutic approaches that target protein interfaces. We have developed a protein surface recognition strategy to inhibit protein-protein interactions by using intermediate size organicmolecules called oligoquino line foldamers, that result in very stable and well defined helical structures. These helical backbones are used as templates within each building block can be modulated to allow protein surface recognition.In order to validate this concept, the well-characterized interaction between the enzyme human carbonic anhydrase II (HCAII) and its N-benzyl-4-sulphamoylbenzamide (SBB) inhibitor was selected as a model system. Multi-steps synthesis allowed functionalization of new foldamers able to bind to the enzyme through the SBB inhibitor attached by a spacer.Each foldamer–protein complex was cocrystallized and the affinity of the interactions was assayed using both induced circular dichroïsm and surface plasmon resonance. The concept of using a foldamer against protein-protein interaction was then applied to a protein complex of therapeutic interest, IL-4/IL-4R, within the European FOLDAPPI program (FP7-PEOPLEIAPP- 2008).

Ce travail a pour objectif d’augmenter la diversité des foldamères par le développement d’une nouvelle classe d’architectures abiotiques mimant le repliement des feuillets β protéiques. La stratégie employée repose sur des processus de structuration qui diffèrent de ceux observés au sein du vivant. Les deux éléments essentiels des systèmes naturels, à savoir la boucle courte et flexible d’acides aminés et les brins β liés entre eux par des liaisons hydrogènes, sont ici substitués respectivement par un coude rigide formé de noyaux aromatiques et par des oligoarylamides plans interagissant par empilement aromatique.Ces objets ont été conçus pour adopter des structures repliées caractérisables en solution par spectroscopie RMN et à l’état solide par diffraction des rayons X. Dans une première partie, l’optimisation du pseudo-coude β et de la séquence des brins, ainsi que l’exploration des premières architectures en feuillet seront étudiées à travers la conception, la synthèse et les études structurales de ces oligoamides et oligoamines aromatiques. Dans une seconde partie, le concept mis en oeuvre sera étendu à la synthèse de foldamères plus élaborés à brins courbés, ouvrant ainsi des perspectives intéressantes vers l’obtention d’architectures toujours plus complexes. / The purpose of this work is to expand foldamer diversity by developing a novel class of abiotic β-sheet-like architectures. Our strategy uses inter-strand π-π aromatic stacking between sequences of aromatic oligoamides and oligoamines to mimic the natural stabilization of β-strands, which occurs through a network of regularly spaced hydrogen bonds. These oligamide and oligoamine sequences are connected by a rigid U-shaped moiety that creates a turn and initiates strand formation.These molecules have been designed to adopt compact folded structures that can be studied in solution by NMR spectroscopy and in the solid state by X-ray crystallography. In the first part of this dissertation, we report our stepwise approach in the development of β-sheet-like aromatic amide-based foldamers: from the optimization of the design elements and the use of macrocycles, to the synthesis of multi-turn structures. In the second part, the concept will be extented to the synthesis of more elaborate curving strand β-sheet-like foldamers, opening up new perspectives for more complex architectures.

Ce travail décrit la synthèse et l’étude conformationnelle de nouveaux oligomères mixtes. Dans le premier chapitre, en exploitant des travaux antérieurs concernant la synthèse des N-aminodipeptides, nous avons obtenu des oligomères mixtes, alternant des liens amides et N-aminoamides nommés [[allpha]/[alpha]-N-amino]mères. L’oligomérisation des N-aminopeptides en phase liquide est réalisable grâce à un couplage au fluorure d’acide à partir d’une unité de base possédant les protections Boc (extrémité N-terminale), Bn (extrémité C-terminale) et phtaloyle (azote latéral). Le deuxième chapitre présente les résultats obtenus par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, IR et DC) et modélisation moléculaire sur les différents oligomères synthétisés dans le chapitre 1. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un repliement répétitif original par une liaison hydrogène de type C8 impliquant un groupement carbonyle du phtalimide et un proton amidique / This work describes the synthesis and the conformational study of new mixed oligomers. In the first chapter, using previous work on the synthesis of N-aminodipeptids, we were obtained mixed oligomers alternating amid and N-aminoamid bond named [[alpha]/[alpha]-N-amino]mers. The oligomerization of N-aminopeptids in liquid phase was achieved through an acid fluorid coupling from a building block with the protections Boc (N-terminus), Bn (C-terminus) and phtaloyl (N-side). The second chapter presents the results obtained by different conformational spectroscopic methods (NMR, IR and DC) and molecular modeling on the various oligomers synthesized in Chapter 1. This work has allowed to highlight a original repetitive folding by a C8 hydrogen bond involving the carbonyl group of phthalimid and a amid proton

Les interactions protéine - protéine sont au centre de nombreux processus biologiques, et représentent des cibles thérapeutiques pertinentes pour le traitement de certaines maladies. La conception de molécules antagonistes visant à inhiber ces interactions requiert la reconnaissance spécifique d’une des surfaces protéiques impliquées. Les foldamères de type oligoamides de quinoline constituent de bons candidats. Leur production et leur fonctionnalisation sont relativement aisées. Ils adoptent des structures hélicoïdales semblables à celles rencontrées dans les protéines. Grâce à différentes techniques biophysiques (CD, SPR, diffraction des rayons X), nous montrons que ces molécules sont aptes à reconnaître une surface protéique. Deux protéines cibles ont été choisies : l’interleukine 4 et l’anhydrase carbonique humaine II.La stratégie retenue dans ce travail (ancrage du foldamère à la protéine via un bras espaceur) nous a permis d’obtenir des informations structurales sur les interactions foldamère – protéine avant toute optimisation de ces interactions. La première structure 3D d’un complexe foldamère de quinoline complexée à une protéine est décrite. / Protein-protein interactions are a central issue in biological processes and represent relevant therapeutic targets for the treatment of diseases. The design of antagonistic molecules directed towards the disruption of these interactions requires the specific recognition of protein surfaces. Quinoline oligoamide foldamers present all the properties to reach that point. They are easily synthesized and fold into helices (similar to α helices) which can be decorated. Thanks to biophysical studies (CD, SPR, RX diffraction), we demonstrate that these molecules are able to recognize protein surfaces. Two proteins have been studied: the human interleukin 4 and the human carbonic anhydrase II.The applied strategy (keeping the foldamer close to the protein surface via a linker) allowed us to gather structural information about foldamer protein interactions before any strong binding is established. The first crystal structure between a protein and an aromatic amide foldamer is reported.

La synthèse d'une nouvelle famille d'oligomères de motifs contraints de dipeptides est décrite dans ce manuscrit. Les monomères utilisés sont des motifs 3(S)-amino-5-carbonylméthyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazépine-4(5H)-one (DBT), acide 2-aminométhyl-phényl-acétique (AMPA) et α-amino γ-lactames. La structure secondaire de ces édifices a été étudiée par spectroscopies RMN, IR, CD et RX. Nous avons montré tout d'abord que les oligomères de DBT sont capables d'adopter des structures stables et définies en ruban. En se basant sur ces structures, nous avons conçu de nouveaux systèmes beaucoup plus versatiles qui permettent de répartir diverses fonctions (basiques, acides, aromatiques) de part et d'autre de l'axe du ruban. Une stratégie de synthèse originale a été développée à cet effet. Elle consiste en la conversion directe de séquences peptidiques, incorporant des méthionines, en oligomères d'α-amino γ-lactames. Ils sont capables, au même titre que ceux de DBT, d'adopter des structures en ruban et de pénétrer dans les cellules. Enfin une étude in vivo chez la souris a montré le fort potentiel anti-tumoral d'un bioconjugué associant des oligomères d'AMPA à un inhibiteur de la Cathepsine D, enzyme lysosomale surexprimée et sécrétée par de nombreuses tumeurs solides. / The synthesis of a new type of constrained dipeptide motif oligomers is described. Monomers used are the (3S)-amino-5-(carboxylmethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one (DBT), the 2-aminomethyl-phenyl-acetic acid (AMPA) and α-amino γ-lactams. The secondary structure of those architectures has been studied by NMR, IR, CD and X-ray spectroscopies. Firstly, we demonstrated that DBT oligomers are able to adopt stable and well defined ribbon like structures. Based on these structures, we designed new systems, far more versatile which are able to distribute various functions (basic, acidic, aromatic) on each side of the ribbon axis. An original strategy has been developed for this purpose. It consists in the direct conversion of peptidic sequences, incorporating methionine, in α-amino γ-lactams oligomers. They are able, as the DBT, to adopt ribbon like structures and to be internalized into cells. Finally, an in vivo study in mice showed the high anti-tumoral potency of a bioconjugate linking AMPA oligomers to an inhibitor of the cathepsin D, a lysosomal enzyme overexpressed and secreted by numerous solid tumors.