L’objectif de ce travail est de mettre au point une nouvelle approche automatique pour identifier les réseaux de gènes concourant à une même fonction biologique. Ceci permet une meilleure compréhension des phénomènes biologiques et notamment des processus impliqués dans les maladies telles que les cancers. Différentes stratégies ont été développées pour essayer de regrouper les gènes d’un organisme selon leurs relations fonctionnelles : génétique classique et génétique moléculaire. Ici, nous utilisons une propriété connue des réseaux de gènes fonctionnellement liés à savoir que ces gènes sont généralement co-régulés et donc co-exprimés. Cette co-régulation peut être mise en évidence par des méta-analyses de données de puces à ADN (micro-arrays) telles que Gemma ou COXPRESdb. Dans un travail précédent [Al Adhami et al., 2015], la topologie d’un réseau de co-expression de gènes a été caractérisé en utilisant deux paramètres de description des réseaux qui discriminent des groupes de gènes sélectionnés aléatoirement (modules aléatoires, RM) de groupes de gènes avec des liens fonctionnels connus (modules fonctionnels, FM), c’est-à-dire des gènes appartenant au même processus biologique GO. Dans le présent travail, nous avons cherché à généraliser cette approche et à proposer une méthode, appelée TopoFunc, pour améliorer l’annotation existante de la fonction génique. Nous avons d’abord testé différents descripteurs topologiques du réseau de co-expression pour sélectionner ceux qui identifient le mieux des modules fonctionnels. Puis, nous avons constitué une base de données rassemblant des modules fonctionnels et aléatoires, pour lesquels, sur la base des descripteurs sélectionnés, nous avons construit un modèle de discrimination LDA [Friedman et al., 2001] permettant, pour un sous-ensemble de gènes donné, de prédire son type (fonctionnel ou non). Basée sur la méthode de similarité de gènes travaillée par Wang et ses collègues [Wang et al., 2007], nous avons calculé un score de similarité fonctionnelle entre les gènes d’un module. Nous avons combiné ce score avec celui du modèle LDA dans une fonction de fitness implémenté dans un algorithme génétique (GA). À partir du processus biologique d’ontologie de gènes donné (GO-BP), AG visait à éliminer les gènes faiblement co-exprimés avec la plus grande clique de GO-BP et à ajouter des gènes «améliorant» la topologie et la fonctionnalité du module. Nous avons testé TopoFunc sur 193 GO-BP murins comprenant 50-100 gènes et avons montré que TopoFunc avait agrégé un certain nombre de nouveaux gènes avec le GO-BP initial tout en améliorant la topologie des modules et la similarité fonctionnelle. Ces études peuvent être menées sur plusieurs espèces (homme, souris, rat, et possiblement poulet et poisson zèbre) afin d’identifier des modules fonctionnels conservés au cours de l’évolution. / The aim of this work is to develop a new automatic approach to identify networks of genes involved in the same biological function. This allows a better understanding of the biological phenomena and in particular of the processes involved in diseases such as cancers. Various strategies have been developed to try to cluster genes of an organism according to their functional relationships : classical genetics and molecular genetics. Here we use a well-known property of functionally related genes mainly that these genes are generally co-regulated and therefore co-expressed. This co-regulation can be detected by microarray meta-analyzes databases such as Gemma or COXPRESdb. In a previous work [Al Adhami et al., 2015], the topology of a gene coexpression network was characterized using two description parameters of networks that discriminate randomly selected groups of genes (random modules, RM) from groups of genes with known functional relationship (functional modules, FM), e.g. genes that belong to the same GO Biological Process. We first tested different topological descriptors of the co-expression network to select those that best identify functional modules. Then, we built a database of functional and random modules for which, based on the selected descriptors, we constructed a discrimination model (LDA)[Friedman et al., 2001] allowing, for a given subset of genes, predict its type (functional or not). Based on the similarity method of genes worked by Wang and co-workers [Wang et al., 2007], we calculated a functional similarity score between the genes of a module. We combined this score with that of the LDA model in a fitness function implemented in a genetic algorithm (GA). Starting from a given Gene Ontology Biological Process (GO-BP), AG aimed to eliminate genes that were weakly coexpressed with the largest clique of the GO-BP and to add genes that "improved" the topology and functionality of the module. We tested TopoFunc on the 193 murine GO-BPs comprising 50-100 genes and showed that TopoFunc aggregated a number of novel genes to the initial GO-BP while improving module topology and functional similarity. These studies can be conducted on several species (humans, mice, rats, and possibly chicken and zebrafish) to identify functional modules preserved during evolution.

Le nématode doré, Globodera rostochiensis, est un nématode phytoparasite qui peut infecter des plantes agricoles telles la pomme de terre, la tomate et l’aubergine. En raison des pertes de rendement considérables associées à cet organisme, il est justifiable de quarantaine dans plusieurs pays, dont le Canada. Les kystes du nématode doré protègent les œufs qu’ils contiennent, leur permettant de survivre (en état de dormance) jusqu’à 20 ans dans le sol. L’éclosion des œufs n’aura lieu qu’en présence d’exsudats racinaires d’une plante hôte compatible à proximité. Malheureusement, très peu de connaissances sont disponibles sur les mécanismes moléculaires liés à cette étape-clé du cycle vital du nématode doré. Dans cet ouvrage, nous avons utilisé la technique RNA-seq pour séquencer tous les ARNm d’un échantillon de kystes du nématode doré afin d’assembler un transcriptome de novo (sans référence) et d’identifier des gènes jouant un rôle dans les mécanismes de survie et d’éclosion. Cette méthode nous a permis de constater que les processus d’éclosion et de parasitisme sont étroitement reliés. Plusieurs effecteurs impliqués dans le mouvement vers la plante hôte et la pénétration de la racine sont induits dès que le kyste est hydraté (avant même le déclenchement de l’éclosion). Avec l’aide du génome de référence du nématode doré, nous avons pu constater que la majorité des transcrits du transcriptome ne provenaient pas du nématode doré. En effet, les kystes échantillonnés au champ peuvent contenir des contaminants (bactéries, champignons, etc.) sur leur paroi et même à l’intérieur du kyste. Ces contaminants seront donc séquencés et assemblés avec le transcriptome de novo. Ces transcrits augmentent la taille du transcriptome et induisent des erreurs lors des analyses post-assemblages. Les méthodes de décontamination actuelles utilisent des alignements sur des bases de données d’organismes connus pour identifier ces séquences provenant de contaminants. Ces méthodes sont efficaces lorsque le ou les contaminants sont connus (possède un génome de référence) comme la contamination humaine. Par contre, lorsque le ou les contaminants sont inconnus, ces méthodes deviennent insuffisantes pour produire un transcriptome décontaminé de qualité. Nous avons donc conçu une méthode qui utilise un algorithme de regroupement hiérarchique des séquences. Cette méthode produit, de façon récursive, des sous-groupes de séquences homogènes en fonction des patrons fréquents présents dans les séquences. Une fois les groupes créés, ils sont étiquetés comme contaminants ou non en fonction des résultats d’alignements du sous-groupe. Les séquences ambiguës ayant aucun ou plusieurs alignements différents sont donc facilement classées en fonction de l’étiquette de leur groupe. Notre méthode a été efficace pour décontaminer le transcriptome du nématode doré ainsi que d’autres cas de contamination. Cette méthode fonctionne pour décontaminer un transcriptome, mais nous avons aussi démontré qu’elle a le potentiel de décontaminer de courtes séquences brutes. Décontaminer directement les séquences brutes serait la méthode de décontamination optimale, car elle minimiserait les erreurs d’assemblage.

Pour se développer en conditions naturelles, les végétaux doivent percevoir les sollicitations mécaniques qu'ils subissent et acclimater leur croissance. Au cours de ce travail, nous avons cherché à valider un modèle intégratif de la mécanoperception, chez le peuplier. Nous avons montré que l'application d'une flexion induit une expression rapide et transitoire de gène PtaZPF2, ainsi qu'une augmentation de la croissance en diamètre des tiges pendant plusieurs jours au niveau de la zone fléchie. La mise en évidence d'une corrélation linéaire entre les sommes de déformations appliquées et ces deux réponses locales a permis de valider le modèle " somme des déformations". Nous avons également démontré que l'application de fréquences de sollicitation faibles induit une acclimatation rapide des plantes et qu'il existe une période de désensibilisation. Enfin, des peupliers surexprimant PtaZFP2 ont été produits. Ces derniers présentent une inhibition de croissance longitudinale.

Telomeres play an important role in carcinogenesis. They assure immortalization of tumor cells by maintaining their length through the activation of telomerase or the alternative lengthening of telomere. Despite these mechanisms, telomeres of tumor cells are generally shorter than those of normal cells. In cancer cells, short telomeres promote chromosomal instability, which is one of the aggravating factors of neoplastic process. Also, the nuclear architecture of telomeres can be altered during carcinogenesis and cause genomic instability. To further understand the roles of telomeres in cancer, we studied the length of individual telomeres and their nuclear architecture in neoplastic cells. Using chronic myeloid leukemia (CML) as a model, we established the first length profile of all individual telomeres in cancer. We found that telomeres on chromosome arms Xp, 18p and 5p were among the longest while the shortest were on 21p and 21q . Also, by comparing with normal cells, we established that individual telomeres of CML cells had different shortening rates. Moreover, we noted the presence of long telomeres on some specific chromosome arms in CML cells. These data led us to explore different mechanisms of telomere length maintenance in CML cells and we showed that both telomerase and the ALT can be used to maintain their telomere length. Finally, the use of LoVo cell line, from colon carcinoma, allowed us to show that the profile of individual telomere length can be dissimilar in different cancers; and specific mutations of TP53 influence this profile in a same cancer cell. Therefore, the profile of individual telomere length of a cancer cell is defined by the genetic background of the individual, the tumor type, and the nature of the mutations. The study of nuclear architecture of telomeres was done in three different settings. First, we explored impacts on nuclear architecture of telomeres after exposing normal cells to DNA-damaging agents. We particularly observed the presence of telomeric aggregates and a change in the position of telomeres in response to UVB exposure. Next, we showed that remodeling of the nuclear architecture of telomeres could occur as early as the first clinical phase of CML. Moreover, we categorized CML cells into two groups according to the number of telomeric aggregates. Finally, we showed that the mutation TP53-R175H lead to greater alteration of the nuclear organization of telomeres and a genomic instability than the other studied TP53 mutations. The work, presented here, fosters our understanding on the involvement of telomeres in carcinogenesis and will serve as foundation for future studies on length of individual telomeres and their nuclear architecture in cancers.

La lignine représente 25% de la biomasse des végétaux terrestre. Sa quantité et sa qualité sont variables au sein des populations naturelles et sont devenues des cibles de l’amélioration génétique des eucalyptus. L’identification des polymorphismes génétiques impliqués dans la variation de ces caractères permettrait de disposer d’outils de diagnostic moléculaire pour une sélection précoce des meilleurs géniteurs et ainsi contribuer à l’augmentation des gains génétiques par unité de temps. Dans ce travail de thèse nous avons décrit la variabilité nucléotidique de gènes impliqués dans la biosynthèse des lignines, ainsi que la part de la variation génétique de ces deux caractères chez trois espèces d’Eucalyptus. En intégrant ces deux niveaux de variabilité au sein de plans de croisement factoriels, nous avons identifié des polymorphismes associés à la variation des caractères. Ces travaux posent les bases de la sélection assistée par marqueurs chez l’eucalyptus. / Lignins represent 25% of plant biomass on earth. Lignins quantity and quality vary within natural populations and have become major targets for genetic improvement of eucalyptus. Identifying genetic polymorphisms involved in the variation of these traits could provide molecular tools for early selection of plus trees and contribute to increase genetic gains expected by time units. In this thesis work, we described the nucleotide diversity of genes involved in lignin biosynthesis and the genetic part of the variation of lignins quantity and quality in three eucalyptus species. Integrating these two levels of variation in a factorial matting design, we identified Single Nucleotide Polymorphisms statistically associated to the variation of lignin quality. This work paves the way to marker assisted selection in eucalyptus.

Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à deux modifications épigénétiques dans les cellules humaines, la méthylation de l'ADN et les modifications d'histones, et à leur relation avec deux processus cellulaires fondamentaux : l'expression génique et la réplication de l'ADN, en accordant une attention particulière aux gènes hétéro-chromatiques. J'ai étudié ces relations à travers des projets distincts en utilisant le syndrome ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability, Facial abnormalities) comme modèle commun. Causé par un défaut épigénétique constitutif (inactivation de la DNA méthyltransfèrase 3B), le syndrome ICF (OMIM #242860) représente une source exclusive d'informations sur le rôle des modifications épigénétiques chez l'Homme. Dans un premier projet, nous avons montré que les gènes hétérochromatiques sont soumis à une hypométhylation importante et échappent à la répression transcriptionnelle dans le syndrome ICF, avec la conservation des marques d'histones. Dans une deuxième étude, nous avons observé que dans les cellules ICF la réplication du génome était plus rapide, concomitant avec une réduction de la longueur de phase S. De plus, nous avons observé un timing de réplication avancé au niveau de deux loci hétérochromatiques chez les patients ICF analysés. En parallèle de ces deux projets, j'ai mené un troisième projet, plus appliqué, centré sur le cancer colorectal.Dans ce projet, nous avons étudié la fiabilité d'un nouveau biomarqueur épigénétique (hypométhylation des loci B melanoma antigen) dans la détection des lésions pré-cancéreuses et montré que l'hypométhylation des loci BAGE est un événement précoce de la transformation des cellules du colon et est fréquent dans les adénomes histologiquement avancés. / During my PhD I studied two epigenetic modifications that occur in human cells, DNA methylation and histone modifications, and their relationship with two fundamental cellular processes: gene expression and DNA replication, with a particular attention to heterochromatic genes. I investigated this relationship in distinct projects using ICF (Immunodeficiency, Centromeric instability, Facial anomalies) syndrome as a common model. ICF syndrome (OMIM ID #242860) represents an exclusive source of information on the role of epigenetic modifications in humans, being caused by a constitutive epigenetic defect (i.e. de novo DNA methyltransferase 3B mutations). In a first project we showed that heterochromatic genes undergo hypomethylation and escape from silencing in ICF syndrome, with preservation of histone marks. In a second study we observed that whole-genome DNA replication is faster in ICF cell lines, with a concomitant shortening of the S-phase length. Besides, we observed earlier replication timing at two heterochromatic loci. In addition to these two studies, I carried out a third more applicative project focused on colorectal cancer. In this project we investigated the reliability of a new epigenetic biomarker (hypomethylation of B melanoma antigen loci) in the detection of pre-cancerous lesions and showed that BAGE loci hypomethylation is an early event in colon transformation and is frequent in histologically advanced adenomas.

Depuis l'émergence récente de l'éco-­immunologie, une question majeure a été soulevée: pourquoi, malgré une évolution des systèmes immunitaires de plus en plus complexes, les hôtes sont encore sensibles aux infections? Plusieurs facteurs expliquent cette variation. Par exemple, produire une réponse immunitaire nécessite des ressources énergétiques, qui peuvent varier selon l'environnement. Une distribution hétérogène des ressources alimentaires causée notamment par l'intensification agricole pourrait avoir des conséquences sur les réponses immunitaires des populations sauvages. D'autre part, cette variation peut être due à des facteurs génétiques. Pendant mon doctorat, j'ai étudié les effets de l'intensification agricole sur une fonction du système immunitaire inné (en opposition à acquis) d'une population sauvage d'Hirondelle bicolore (Tachycineta bicolor), un passereau migrateur qui niche au Sud du Québec au Canada. J'ai aussi étudié les effets de la variation de gènes immunitaires sur la fonction immunitaire innée et les conséquences sur la reproduction de ce passereau. D’abord, j'ai déterminé l'effet de l'intensification agricole sur la capacité bactéricide du plasma contre E. coli chez les adultes d'Hirondelle bicolore. Contre toute attente, l'intensification agricole a eu un effet positif sur la capacité bactéricide contre E. coli. Cela pourrait suggérer une exposition plus forte à des souches de E. coli dans les milieux intensifs, où les individus développeraient une capacité bactéricide plus importante que les individus en milieux non-intensifs. Ensuite, je me suis aussi intéressée aux effets génétiques qui pourraient influencer la capacité bactéricide des individus. Pour cela, j'ai utilisé des gènes de β­-défensine qui codent pour des peptides impliqués dans plusieurs aspects du système immunitaire, dont les réponses immunitaires innées. Les résultats indiquent que certains gènes de β­-défensine influencent la capacité bactéricide des individus. Finalement, j'ai aussi montré une association positive entre la capacité bactéricide des adultes et la proportion d'oisillons ayant survécu jusqu’à l’envol, ce qui suggère l’absence de compromis énergétique entre cette fonction immunitaire innée et l'effort de reproduction. Mes recherches de doctorat soulèvent des questions sur l'importance de la capacité bactéricide et ce qu'elle reflète chez les populations sauvages de passereaux. Mes travaux représentent aussi une première tentative de liaison entre la variation des gènes de β-­défensine et une fonction immunitaire mais aussi avec des traits de succès reproducteurs, et ouvrent la voie à l’étude des effets des gènes de β­-défensine sur les traits liés à l’aptitude phénotypique chez des organismes sauvages.

La famille des gènes Hox code pour des facteurs de transcription connus pour leur contribution essentielle à l’élaboration de l’architecture du corps et ce, au sein de tout le règne animal. Au cours de l’évolution chez les vertébrés, les gènes Hox ont été redéfinis pour générer toute une variété de nouveaux tissus/organes. Souvent, cette diversification s’est effectuée via des changements quant au contrôle transcriptionnel des gènes Hox. Chez les mammifères, la fonction de Hoxa13 n’est pas restreinte qu’à l’embryon même, mais s’avère également essentielle pour le développement de la vascularisation fœtale au sein du labyrinthe placentaire, suggérant ainsi que sa fonction au sein de cette structure aurait accompagné l’émergence des espèces placentaires. Au chapitre 2, nous mettons en lumière le recrutement de deux autres gènes Hoxa, soient Hoxa10 et Hoxa11, au compartiment extra-embryonnaire. Nous démontrons que l’expression de Hoxa10, Hoxa11 et Hoxa13 est requise au sein de l’allantoïde, précurseur du cordon ombilical et du système vasculaire fœtal au sein du labyrinthe placentaire. De façon intéressante, nous avons découvert que l’expression des gènes Hoxa10-13 dans l’allantoïde n’est pas restreinte qu’aux mammifères placentaires, mais est également présente chez un vertébré non-placentaire, indiquant que le recrutement des ces gènes dans l’allantoïde précède fort probablement l’émergence des espèces placentaires. Nous avons généré des réarrangements génétiques et utilisé des essais transgéniques pour étudier les mécanismes régulant l’expression des gènes Hoxa dans l’allantoïde. Nous avons identifié un fragment intergénique de 50 kb capable d’induire l’expression d’un gène rapporteur dans l’allantoïde. Cependant, nous avons trouvé que le mécanisme de régulation contrôlant l’expression du gène Hoxa au sein du compartiment extra-embryonnaire est fort complexe et repose sur plus qu’un seul élément cis-régulateur. Au chapitre 3, nous avons utilisé la cartographie génétique du destin cellulaire pour évaluer la contribution globale des cellules exprimant Hoxa13 aux différentes structures embryonnaires. Plus particulièrement, nous avons examiné plus en détail l’analyse de la cartographie du destin cellulaire de Hoxa13 dans les pattes antérieures en développement. Nous avons pu déterminer que, dans le squelette du membre, tous les éléments squelettiques de l’autopode (main), à l’exception de quelques cellules dans les éléments carpiens les plus proximaux, proviennent des cellules exprimant Hoxa13. En contraste, nous avons découvert que, au sein du compartiment musculaire, les cellules exprimant Hoxa13 et leurs descendantes (Hoxa13lin+) s’étendent à des domaines plus proximaux du membre, où ils contribuent à générer la plupart des masses musculaires de l’avant-bras et, en partie, du triceps. De façon intéressante, nous avons découvert que les cellules exprimant Hoxa13 et leurs descendantes ne sont pas distribuées uniformément parmi les différents muscles. Au sein d’une même masse musculaire, les fibres avec une contribution Hoxa13lin+ différente peuvent être identifiées et les fibres avec une contribution semblable sont souvent regroupées ensemble. Ce résultat évoque la possibilité que Hoxa13 soit impliqué dans la mise en place de caractéristiques spécifiques des groupes musculaires, ou la mise en place de connections nerf-muscle. Prises dans leur ensemble, les données ici présentées permettent de mieux comprendre le rôle de Hoxa13 au sein des compartiments embryonnaires et extra-embryonnaires. Par ailleurs, nos résultats seront d’une importance primordiale pour soutenir les futures études visant à expliquer les mécanismes transcriptionnels soutenant la régulation des gènes Hoxa dans les tissus extra-embryonnaires. / The Hox family of transcription factors is well known for its key contribution in the establishment of the body architecture in all the animal kingdom. During vertebrate evolution, Hox genes have been co-opted to pattern a variety of novel tissues/organs. Often, this diversification has been achieved by changes in Hox transcriptional control. In mammals, Hoxa13 function is not restricted to the embryo proper, but is also essential for the proper development of the fetal vasculature within the placental labyrinth, suggesting that its function in this structure accompanied the emergence of placental species. In chapter 2, we report on the recruitment of two other Hoxa genes, namely Hoxa10 and Hoxa11, in the extra embryonic compartment. We show that Hoxa10, Hoxa11 and Hoxa13 expression is required in the allantois, the precursor of the umbilical cord and fetal vasculature within the placental labyrinth. Interestingly, we found that Hoxa10-13 gene expression in the allantois is not restricted to placental mammals, but is also present in a non-placental vertebrate, indicating that the recruitment of these genes in the allantois most likely predates the emergence of placental species. We generated genetic rearrangements and used transgenic assays to investigate the regulatory mechanisms underlying Hoxa gene expression in the allantois. We identified a 50 kb intergenic fragment able to drive reporter gene expression in the allantois. However, we found that the regulatory mechanism controlling Hoxa gene expression in the extra-embryonic compartment is very complex and relies on more than one cis-regulatory element. In chapter 3, we used genetic fate mapping to assess the overall contribution of Hoxa13 expressing cells to the different embryonic structures. In particular, we focused on Hoxa13 fate-mapping analysis in the developing forelimbs. We could determine that, in the limb skeleton, all autopod (hand) skeletal elements, with the exception of a few cells in the most proximal carpal elements, originate from Hoxa13 expressing cells. In contrast, we found that, in the muscle compartment, Hoxa13 expressing cells and their descendants extend to more proximal limb domains, where they contribute to most of the muscle masses of the forearm and, in part, to the triceps. Interestingly we found that Hoxa13 expressing cells and their descendants are not identically distributed among different muscles. Within the same muscular mass, fibres with different Hoxa13lin+ contribution can be identified, and fibers with similar contribution are often clustered together. This result raises the possibility that Hoxa13 might be involved in establishing specific features of muscle groups, or in establishing nerve-muscle connectivity. Altogether, the data presented herein provide a better understanding of the role of Hoxa13 in both the embryonic and extra-embryonic compartment. Moreover, our results will be of key importance for further investigations aimed at unravelling transcriptional mechanisms underlying Hoxa gene regulation in extra embryonic tissues.

La phénologie du débourrement est un caractère adaptatif majeur, sensible aux variations de température. Prédire l'évolution des forêts naturelles tempérées sous l'influence de changements environnementaux nécessite de pouvoir expliquer l'origine des patrons de différentiation clinaux observés pour ce caractère à l'échelle de paysages. Il a été démontré expérimentalement que le débourrement végétatif se produisait en même temps que la floraison. Cela suggère que les croisements se font préférentiellement entre arbres présentant des phénologies du débourrement similaires ; c'est ce que l'on appelle l'homogamie. Alors que la plupart des interprétations de clines de différenciation génétique soulignent l'influence de la sélection divergente, les spécificités de la phénologie du débourrement et ses conséquences sur le système de reproduction sont rarement considérées. A travers une approche par modélisation nous montrons ici dans un premier temps que la seule interaction entre homogamie et flux de pollen peut générer une différentiation génétique clinale à l'échelle d'un paysage sans aucune pression de sélection. Dans un tel contexte théorique, le filtragedes flux de pollen réalisé par l'homogamie en présence d'un gradient environnemental différencie progressivement et durablement les populations. Dans un second temps, nous montrons que l'homogamie amplifie la réponse adaptative des populations à la sélection co-gradient alors qu'il la contraint dans le cas de sélection contre-gradient. Nous montrons par ailleurs que l'homogamie peut induire une différentiation clinale en cas de sélection uniforme. / Timing of bud burst (TBB) is a key adaptive trait affected by temperature variations. Predicting the evolution of natural forests undergoing environmental variations requires to understand the evolutionary dynamics that have resulted in the strong patterns of differentiation characterized for this trait. It has been shown experimentally that the TBB was strongly correlated with the timing off lowering. This suggests that trees having similar TBB tend to mate preferentially, making assortative mating at TBB the default reproduction regime within tree species. Clinal patterns of genetic differentiation have been mostly interpreted as resulting from divergent selection, however, few studies have considered the peculiar features of timing of bud burst. Through a modelling approach based on quantitative genetics models, we first demonstrate here that the sole interaction between assortative mating at TBB and pollen flow can induce a clinal differentiation among populations without any selection pressure. In a such theoretical context, assortative mating filters pollen flow in presence of environmental gradients and progressively shifts the genetic values of populations. Then, we demonstrate that assortative mating amplifies the adaptive response of populations to co-gradient selection, and constrains it in the case of countergradient selection. Finally, we show that assortative mating differentiates populations even in the case of uniform selection.

Les dystrophies héréditaires vitelliformes de transmission autosomique dominante représentent la 2ème cause de maculopathie après la maladie de Stargardt, maladie récessive monogénique (ABCA4). BEST1 et PRPH2 sont les deux gènes connus associés aux dépôts vitellins. L'étude d'une large cohorte de 88 patients ayant une dystrophie vitelliforme juvénile ou de l'adulte avec un criblage systématique des deux gènes BEST1 et PRPH2 nous a permis d'établir des recommandations en fonction des trois critères : l'âge, l'histoire familiale et le rapport d'Arden. Nous avons ensuite recherché de larges réarrangements (délétions, insertions) dans les familles négatives par MLPA. Deux cas de délétion exonique ont été retrouvés (délétion de l'exon 4 du gène BEST1, délétion de l'exon 2 du gène PRPH2). L'étude de l'exome d'une grande famille (3 générations, 10 sujets atteints) n'ayant pas de mutations exoniques ou de réarrangements, a permis de démontrer l'implication du gène IMPG1 qui code pour une glycoprotéine de la matrice interphotoréceptrice. La même mutation faux-sens hétérozygote a été retrouvée dans deux autres familles. Nous avons ensuite testé son paralogue IMPG2 qui code également une protéine de la matrice interphotoréceptrice. Une seule famille avec une forme modérée de dystrophie vitelliforme a une mutation faux-sens hétérozygote dans ce second gène. IMPG1 et IMPG2, deux gènes de la matrice interphotoréceptrice sont désormais à ajouter à la liste des gènes des dystrophies vitelliformes après BEST1 le gène majeur et PRPH2. / Vitelliform dystrophies represent the second cause of inherited macular dystrophies after Stargardt disease (monogenic disease linked to ABCA4). To date, BEST1 and PRPH2 are the only known genes involved in vitellin deposits. Considering a large cohort of 88 unrelated patients with juvenile or adult form of vitelliform dystrophy and after a systematic screening of both genes, we propose a rational for BEST1 and PRPH2 analysis according to age of onset, positive family history and Arden ratio. The second step was to consider large deletions or insertions in these genes in patients negative for BEST1 and PRPH2. Exonic deletions are rare: one exon 4 deletion of BEST1 and one exon 2 deletion of PRPH2. Whole exome sequencing in a large family (3 generations, 10 affected patients) revealed a hetezogygous missense variation in IMPG1 an interphotoreceptor matrix gene. IMPG1 was the causal gene in two additionnal families. In the same way, its paralog IMPG2 have been tested : only one family with an heterozygous missense mutation was found. IMPG1 and IMPG2 are two new genes involved in vitelliform dystrophies after BEST1 the main gene and PRPH2.