Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail de thèse consiste en l’étude de deux membres de la famille des NADPH oxydases :Duox1 et Duox2, et leurs partenaires DuoxA1 et DuoxA2. Exprimées dans la thyroïde, ces deux enzymes sont essentielles à la synthèse des hormones thyroïdiennes, puisqu’elles produisent du peroxyde d’hydrogène (H2O2), indispensable à l’organification de l’iodure par la thyroperoxydase. Duox1 et Duox2 sont également exprimées dans de nombreux autres tissus, comme les voies respiratoires et le tractus digestif, au sein desquels elles jouent un rôle primordial dans la défense de l’organisme contre les pathogènes. Afin d’être exprimées à la surface des cellules où elles sont actives, les protéines Duox nécessitent la présence de facteurs de maturation, appelés DuoxA1 et DuoxA2. Initialement identifiées comme des protéines résidentes du réticulum endoplasmique lors de leur découverte en 2006, les protéines DuoxA ont été détectées à la surface des cellules et pourraient dès lors former un complexe membranaire avec les protéines Duox. Les mécanismes d’activation des Duox par leurs facteurs de maturation DuoxA ne sont pas encore complètement connus à ce jour et la preuve formelle d’une interaction entre les deux partenaires à la surface des cellules était encore manquante lorsque ce travail de thèse a débuté. Nous avons généré des clones de cellules HEK293 Tet-On3G exprimant de manière constitutive les protéines Duox1 ou Duox2, ainsi que les protéines DuoxA1 ou DuoxA2 sous le contrôle d’un promoteur inductible à la doxycycline, et ce pour les 4 combinaisons suivantes :D1DA1, D2DA2, D1DA2 et D2DA1. Ces cellules ont permis d’étudier l’expression, la stabilité et l’activité des enzymes Duox en fonction de l’expression modulée de DuoxA. De plus, la présence d’étiquettes HA et V5 au niveau de l’extrémité NH2-terminale des protéines Duox et DuoxA, respectivement, a permis de comparer de manière fiable l’expression des protéines dans les différents types de clones et de mettre en évidence une interaction entre les deux partenaires. Nous avons confirmé l’efficacité de ce système cellulaire pour reconstituer l’expression des protéines DuoxA1 et DuoxA2, ainsi que la maturation et l’activité concomitantes des protéines Duox1 et Duox2. Lorsqu’elles sont exprimées seules, ni les protéines Duox ni les protéines DuoxA ne sont exprimées à la surface des cellules. Dans les cellules exprimant les partenaires non pairés (Duox1/DuoxA2 et Duox2/DuoxA1), l’expression des protéines à la surface des cellules est plus faible, tout comme la production d’H2O2 ionomycine-dépendante qui y est associée. En normalisant cette production d’H2O2 à l’expression des protéines Duox et DuoxA à la surface des cellules, nous avons montré que l'association Duox2/DuoxA2 était plus active que le partenariat Duox1/DuoxA1, ce qui justifie que Duox2/DuoxA2 constitue le système générateur majeur de peroxyde d’hydrogène dans la thyroïde. Par ailleurs, nous avons montré que l’H2O2 produit par les cellules exprimant le couple Duox2/DuoxA2 induisait des cassures double brins à l’ADN, après stimulation de l’activité de Duox2 par l’ionomycine et le PMA. Enfin, nous avons montré que les protéines Duox et DuoxA stabilisent leur partenaire respectif. Lorsqu’elles sont associées à leur partenaire pairé (D1DA1 et D2DA2), les protéines Duox et DuoxA sont plus stables et leur temps de demi-vie est augmenté, par rapport aux couples non pairés (D1DA2 et D2DA1). Nous avons montré une interaction spécifique entre les protéines Duox et DuoxA à la surface des 4 types de clones HEK293 Tet-On3G, à l’aide de la technique de Duolink®. Les complexes formés par les couples pairés se sont avérés encore une fois plus stables au cours du temps que les complexes non pairés. Finalement, nous avons démontré l’importance de la glycosylation des facteurs de maturation dans leur expression à la surface, ainsi que dans la maturation et l’activité des enzymes Duox. Ce travail de thèse a permis de démontrer que le système générateur d’H2O2 tel qu’il est retrouvé au pôle apical des thyrocytes est un complexe enzymatique membranaire constitué de la NADPH oxydase DUOX1/2 qui interagit avec les DUOXA1/2 respectivement. Le complexe DUOX2/DUOXA2 est le plus actif et des mutations dans l’un des partenaires sont fréquemment responsables d’hypothyroïdies congénitales. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La Cour européenne des droits de l’homme a clairement intégré le droit international général au sein de la CEDH en l’utilisant à de nombreuses reprises. Ce faisant, elle n’a pas adopté de méthode unique pour résoudre les tensions entre les interprétations du droit international général et les spécificités de la CEDH. Elle a mélangé différentes approches : application des opinions dominantes issues du droit international, utilisation du droit international pour renforcer ses pouvoirs juridictionnels, priorité aux droits de l’homme et enfin transformation du droit international selon la version reprise par la Cour dans sa jurisprudence. Toutes ces approches possèdent un objectif commun. Le droit international a été utilisé pour renforcer la Cour en tant qu’institution, pour lui permettre d’accroitre sa capacité à influencer la politique juridique des États membres du Conseil de l’Europe. / The European Court of Human Rights has consistently applied general international law to the ECHR. However, it did so without a clear theory as to how to solve the inherent tensions between the interpretations derived from international law and the objectives specific to the ECHR. The Court has employed various methods : interpretation according to the dominant views within international law, use of emerging international principles to increase its institutional powers, prioritisation of human rights principles within international law, and finally transformation of international law according to how it has been incorporated in the Court’s case-law. All these approaches enable a reinforcement of the Court as a judicial institution.They all increase the Court’s capacity to influence the legal policies of the Council of Europe member States.

L'action oblique, ou la faculté pour le créancier de préserver son droit de gage général en exerçant les droits et actions négligés par son débiteur, est de ces mécanismes simples que l'on n'interroge plus. Le simple toilettage du texte du Code civil opéré par l'ordonnance du 10 février 2016 conforte cette attitude. La stabilité de son analyse n'est cependant due qu'à d'insatisfaisants compromis. Irréductible à une qualification unique de mesure conservatoire ou de voie d'exécution, la protection du droit de gage général que poursuit le créancier est en réalité duale : le créancier de somme d'argent cherche tantôt à assurer l'efficacité ultérieure de son droit de saisie, tantôt à obtenir immédiatement paiement. Ces fonctions traditionnelles, pour lesquelles l'action oblique est inadaptée, coexistent aux côtés d'une fonction nouvelle : prémunir le créancier d'obligation en nature et le titulaire de droits assimilés de toute atteinte à leurs droits. Mécanisme d'exécution forcée par obligation tierce préexistante, elle peut alors être utilisée en lieu et place de la responsabilité délictuelle du débiteur défaillant à l'égard de certains tiers. Cette évolution de la fonction de l'action oblique était contenue en germe dans son mécanisme. Le renouveau des fonctions s'explique par un renouveau de l'analyse de sa nature. Autorisant l'exercice des droits d'autrui, l'action oblique ne repose pas sur la représentation mais sur un droit propre original de substitution. Sans qu'ils soient réellement modifiés, cette qualification confère une acception nouvelle au domaine et une justification inédite au régime de l'action oblique, et ce tant dans ses conditions que dans ses effets. / The derivative action or the right for a creditor to claim the rights and actions of their neglectful debtor to protect their ulterior payment seems so familiar one no longer pays attention to it. This lack of attention seems all the more justified in light of the reform of February 10th 2016, which rewrote the article of the Civil Code without any real modification. But in truth, this understanding of the derivative action rests on unfulfilling compromises. Its understanding is obvious only at first glance. The derivative action can neither be reduced to a conservatory or a binding measure only, as the holder of the derivative action seeks at times to guarantee an ulterior seizing of property, and at other times to recover a debt of money. But these traditional functions, for which the derivative action may not be entirely appropriate, coexist with a newer one : allowing performance for the creditor of a debt in kind and holders of similar rights. Here the derivative action could be an answer to a debtor's liability towards specific third parties. This evolution could already be foreseen in the very mechanism of the derivative action. Actually, the renewed functions of the mechanism can be explained by the renewed attention paid to the analysis of its nature. By allowing one to exert a third party’s rights, the derivative action relies not on representation but on an original right of substitution. This new analysis brings along a new definition of the extent to which one is allowed to exert a third party’s rights, as well as a new explanation about both the circumstances and effects of the derivative action.

L'État de droit se présente comme un ensemble de règles juridiques qui limite la puissance souveraine et préserve les droits individuels. Avant que la Déclaration des droits de l'homme et du citoyen de 1789 n'acquière en France une véritable autorité constitutionnelle, la loi naturelle légitimait le politique. Si Rousseau a donné à la loi un fondement philosophique avec la volonté générale, Montesquieu a accordé à la concurrence une fonction primordiale dans la reconnaissance conjuguée de la liberté et de la propriété des hommes. A cette époque, l'économie donnait à l'intérêt particulier une importance toute nouvelle et la concurrence entre les hommes devenait même un modèle pour l'organisation politique. Alors que Montesquieu et les économistes associent l'autorité du souverain et l'expression libre de l'intérêt particulier, la société doit reposer d'après Rousseau sur le droit politique. Si les philosophies de Montesquieu et de Rousseau se rejoignent sur les questions du respect de la liberté et de la sûreté des personnes, l'une détaille les principaux modes d'organisation politique et prescrit de limiter la puissance de l'exécutif, l'autre pose la toute-puissance du souverain. Cependant, l'histoire des différents apports philosophiques, anthropologiques, économiques et juridiques du XVIIIe siècle permet de nuancer, sans les diminuer, leur influence politique sur les thèmes de l'intérêt particulier et de l'intérêt général, tels qu'ils sont aujourd'hui discutés, en France, par des juristes. / The Rule of Law is a group of legal rules which limit the sovereign power and preserve the individual rights. Before the Declaration of the Rights of Man and of the Citizen of 1789 established a genuine constitutional authority in France, the natural law legitimized politics. At that time, the economy gave to the interest more importance to individual interest and competition between men became a model for the political organization. While Montesquieu and the political economists combine sovereign authority and the self-expression of the vested interest, Rousseau founded society on political right and identified the general will as the guiding principle of political acts. If political philosophers Montesquieu and Rousseau agreed on the respect of freedom and the safety of people, the former detailed the main methods of political organization and called for a restriction of the executive power while the latter confirmed the all- mighty sovereign. The history of the different philosophical, anthropological, economical and legal inputs allows us to moderate the political influences of Montesquieu and Rousseau on the main themes of vested interest, general interest - discussed nowadays in France by legal experts - without reducing them.

Le contrat est un outil destiné à servir les intérêts des parties par la mise en oeuvre d'un projet dont le résultat est désiré. Exécuté conformément aux stipulations convenues, le contrat est censé procurer au créancier la satisfaction qu'il escompte, tout en libérant le débiteur de son obligation.Toutefois, dans certaines hypothèses, et sans que le contrat fasse l'objet d'une exécution reflétant ce qui a été convenu à l'origine, le créancier est satisfait tandis que le débiteur est libéré du poids de sa dette. En effet, en dépit de sa nature prévisionnelle, le contrat ne s'achève pas nécessairement par un paiement, ce dernier ne constituant pas l'unique forme de dénouement satisfactoire et libératoire. La satisfaction substitutive fait appel à différents mécanismes issus du droit des contrats et du régime général des obligations. L'étude de cette notion offre une grille de lecture apportant une lumière nouvelle sur des concepts classiques mais qu'il semble a priori impossible de relier, tant leurs natures juridiques et fonctions respectives semblent inconciliables. Par un examen de leur structure et de la logique qui les inspire, il apparaît toutefois possible de mettre en évidence des problématiques convergentes et des conséquences pratiques susceptibles d'impacter la technique contractuelle. Face à l'imprévu, la meilleure stratégie consiste à recentrer le contrat sur son véritable objectif, à savoir la réalisation d'un dénouement optimal, quitte à ce que celui-ci s'écarte du projet initialement convenu. La satisfaction substitutive illustre la recherche permanente de la solution la plus économiquement avantageuse, que ce soit par les parties, le juge ou la loi. / The contract is a commitment aimed to serve the interests of the contracting parties through the execution of a project carrying a desired outcome. Executed accordingly to what has been agreed originally, the contract is supposed to provide to the creditor the satisfaction he is expecting, while the debtor is being released from the obligation. However, in some hypotheses, and while the contract is not performed the way it should beaccording to what was agreed, the creditor benefits from a satisfaction where as the debtor isnot anymore under the burden of his debt. Indeed, despite its forward-looking nature, the contract does not always end by a payment, as this form of termination does not constitute the single way to provide satisfaction to the creditor and discharge to the debtor. The substitute satisfaction, as an atypical form of termination, relies on different mecanismscoming from contract law and general rules of obligations. Studying this notion gives keys forunderstanding that bring a new light on some classical concepts which seem difficult to linktogether, since their structure and logics appear irreconcilable. By examining their structureand their logic, it appears possible to highlight convergent problematics and practicalconsequences that can have impact on contractual technique. To face the unforeseen, the best strategy is to refocus the contract on its true objective, which is to bring an optimal termination, even if there is a discrepancy between what was agreed andwhat is done. Substitute satisfaction illustrates the permanent search for the most worthwhile solution on an economic point of view by the contracting parties, the judge or the law.

Producing competent and fertilizable oocytes from in vitro grown primordial follicles could revolutionize female infertility treatment, particularly using fertility preservation approaches that use cryopreserved ovarian tissue. However, the protracted length of folliculogenesis in humans makes follicular culture complex, and the mechanisms controlling the tightly-regulated activation of primordial follicles remain largely unknown. The delicate balance between follicular recruitment and quiescence might be affected by preservation procedures, such as ovarian fragmentation or in vitro culture, that disrupt crucial pathways, such as the Hippo and PI3K/Akt/mTOR signaling pathways, that are involved in this process. When activated, these pathways induce massive recruitment of primordial follicles and accelerate follicular growth in vitro, with potential negative consequences on future oocyte developmental competence. Therefore, we hypothesized that the inhibition of the PI3K/Akt/mTOR pathway might improve follicular growth by slowing down the activation process.In the first part of this thesis, we explored the potential benefit of inhibiting PI3K/Akt/mTOR signaling on the regulation of in vitro follicular activation and growth, as well as its impact on the Hippo pathway. The effect of everolimus (EVE), a specific mTORC1 inhibitor, was compared to the PI3K/Akt activators recently used to reinitiate the growth of residual follicles in the ovarian tissue of patients with premature ovarian insufficiency. We showed that short-term incubation of ovarian cortex with EVE partially delayed follicular recruitment while supporting follicle survival and steroidogenesis. However, morphological abnormalities were observed in all conditions, suggesting that EVE failed to protect follicles from accelerated in vitro growth-related defects.Our findings also provided evidence that ovarian fragmentation, which disrupts the Hippo pathway, contributes to the triggering of primordial follicle recruitment and early development of quiescent human follicles. Moreover, our data suggested that both PI3K/Akt and Hippo signaling could act synergistically to promote follicular activation and growth.In the second part of the project, we further investigated the integrity of EVE-treated follicles based on their ultrastructural and functional status. Our observations indicate that the integrity of oocyte and granulosa cells, as well as their physical contacts, were preserved in EVE and control conditions, although some in vitro grown follicles sustained cryopreservation- and culture- induced damage. We also found that short exposure to EVE allowed the maintenance of intra-follicular communication while preserving follicular developmental potential. Importantly, results obtained suggested that, at a similar developmental stage, cell coupling and oocyte growth may be improved in EVE-treated follicles.Altogether, these data provide better insight into the regulation of the follicular activation process and emphasize the importance of getting closer to physiological conditions to preserve follicle integrity. They also provide proof-of-concept evidence that reducing the initiation of growth is feasible, and suggest that mTORC1 inhibitors are a potentially useful pharmacological tool to regulate in vitro follicular growth. / La production d'ovocytes compétents et fécondables à partir de follicules primordiaux développés in vitro pourrait révolutionner les traitements liés à l'infertilité féminine, en particulier les approches de préservation de la fertilité à partir du tissu ovarien cryopréservé. Cependant, la longue durée de la folliculogenèse chez l'Homme rend la culture folliculaire complexe, et les mécanismes contrôlant l'activation des follicules primordiaux restent largement inconnus. L’équilibre fragile entre quiescence folliculaire et entrée en croissance pourrait être affecté par la fragmentation ovarienne ou la culture in vitro elle-même, qui perturbent deux voies de signalisation cruciales: les voies Hippo et PI3K/Akt/mTOR, respectivement. Lorsqu'elles sont activées, elles induisent un recrutement massif de follicules primordiaux et accélèrent la croissance folliculaire in vitro, avec des conséquences potentiellement néfastes sur la capacité future des ovocytes à devenir compétents. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que l’inhibition de la voie PI3K/Akt/mTOR pourrait améliorer la croissance folliculaire via un ralentissement du processus d’activation.Dans la première partie de cette thèse, nous avons exploré le potentiel bénéfice d’une inhibition de la voie PI3K/Akt/mTOR sur la régulation de l'activation et de la croissance folliculaire in vitro, ainsi que son impact sur la voie Hippo. L’effet de l’évérolimus (EVE), un inhibiteur spécifique de mTORC1, a été comparé à ceux d’activateurs de PI3K/Akt, récemment utilisés afin d’initier la croissance des follicules résiduels au sein de tissus ovarien de patientes en insuffisance ovarienne précoce. Nous avons montré que l'exposition à court terme de cortex ovarien à l'EVE retardait partiellement le recrutement folliculaire tout en préservant la survie et la stéroidogenèse des follicules. Toutefois, des anomalies morphologiques ont été observées dans toutes les conditions, ce qui suggère que l’EVE ne préserve pas les follicules de défauts liés à une croissance accélérée.Nos résultats ont également prouvé que la fragmentation ovarienne, en perturbant la voie Hippo, contribue au recrutement et au développement précoce des follicules primordiaux. De plus, les données obtenues suggèrent que les voies PI3K/Akt/mTOR et Hippo pourraient agir de manière synergique pour promouvoir l'activation et la croissance folliculaire.Dans la deuxième partie du projet, nous avons étudié la qualité des follicules traités avec de l’EVE en se basant sur des critères ultrastructural et fonctionnel. Nos observations ont indiqué que l'intégrité des ovocytes et des cellules de la granulosa ainsi que leurs contacts physiques était préservée dans les conditions EVE et contrôle, bien que certains follicules en croissance présentent des signes de dommages induits par la cryopréservation et la culture. Nous avons également constaté qu'une courte exposition à l’EVE permettait de maintenir les communications intra-folliculaires tout en préservant le potentiel de développement des follicules. De façon importante, les résultats obtenus suggèrent qu’à un stade de développement similaire, le couplage cellulaire et la croissance des ovocytes pourraient être améliorés dans les follicules traités à l’EVE.En conclusion, ces données contribuent à une meilleure compréhension de la régulation de l'activation folliculaire in vitro, et soulignent l'importance de mimer les conditions physiologiques pour préserver l'intégrité des follicules. Elles apportent également la preuve qu’un ralentissement de l’initiation de la croissance est réalisable, et suggèrent que l’utilisation d’inhibiteurs de mTORC1 pourrait représenter un outil pharmacologique efficace pour réguler la croissance folliculaire in vitro. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les projets d’aménagement urbain provoquent de plus en plus d’inquiétudes et de mobilisations spontanées, qui créent des tensions sur les conditions de prise de décision. L’action publique se heurte à des résistances tant dans sa conception que sa réalisation. Et dans un contexte où la participation citoyenne à l’élaboration des projets tend à devenir un nouveau mode de gouvernance, les riverains ne veulent plus que leurs rôles se limitent aux simples « pourvoyeurs » des avis. S’appropriant l’espace public et les dispositifs participatifs, ils aspirent non seulement à l’expression de leurs opinions, mais aussi à une confrontation des expertises. C’est dans ce cadre-là que s’inscrit le projet de la ligne B du métro dans la métropole rennaise. Ayant appris l’hypothèse d’une insertion aérienne du métro entre les deux étangs dans leur quartier – les Longs Champs -, les riverains se sont mobilisés pour exprimer leur désaccord. Compte tenu de l’ampleur de cette mobilisation, le maître d’ouvrage décida d’organiser une « concertation spécifique » à l’issue de laquelle le projet métropolitain a été retenu aux dépens des projets « habitants » et « urbaniste ». Notre thèse a pour objectifs d’examiner les collectifs d’ habitants des Longs Champs pour essayer d’appréhender la rationalisation organisationnelle dans une action collective orientée vers un objectif commun; explorer les enjeux sociopolitiques et infocommunicationnels des dispositifs participatifs ; interroger les modes de production des savoirs profanes dans une perspective de confrontation des légitimités concernant l’élaboration et la mise en oeuvre d’un projet d’intérêt général. / Urban planning projects lead to more and more waves of public concern and spontaneous mobilization, which lead to tensions surrounding the way decisions are made. Public action sees its conception and implementation be faced with obstacles. And in a context where citizens’ participation in the development of projects seems to be new mode of governance, residents no longer want their role to be limited to that of a simple “opinions provider”. Using the public space and participatory tools, they expect to be able to express their opinion, and also for different surveys to be confronted. It is whiting this framework that Rennes’s B line is being examined. Having learnt of the possibility of there being an overground portion of the line between two ponds in the Longs Champs district, the residents gathered to voice their disagreement.Because of the scale of the mobilization, the project owner decided to organize a “specific consultation” after which the metropolitan project was adopted at the expense of “residential” and “urbanist” projects. The objectives of our thesis are to examine the residents’ groups, to try and grasp the organizational rationalization of collective action aiming towards a common goal; to explore the sociopolitical and communicational issues of participatory tools; to question the production methods of knowledges in the perspective of confroncting legitimate opinions regarding the elaboration and implementation of a project of general interest.