La fibrose systémique néphrogénique (FSN) est une maladie rare et relativement récente, observée uniquement chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ou terminale. Elle est liée à l'administration d'une certaine catégorie de complexes de gadolinium (CG), les CGs thermodynamiquement moins stables, utilisés comme produits de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique. L'hypothèse mécanistique la plus couramment citée concerne les effets profibrosants du Gd3+ " libre " après dissociation in vivo des CGs les moins stables mais il n'en existe pas de démonstration formelle. La physiopathologie de cette maladie reste mal connue, notamment par manque de modèles précliniques pertinents. Les travaux de cette thèse répondent donc à la nécessité d'approfondir nos connaissances concernant les relations entre les propriétés physicochimiques des CGs (structure, stabilité) et le risque de toxicité chronique, afin de mieux comprendre leur rôle dans le mécanisme de la FSN. Nous avons mis aux points plusieurs modèles de FSN chez le Rat. Nous avons aussi comparé les effets de toutes les catégories structurales des CGs sur ces modèles. Une toxicité systémique importante et la survenue de lésions cutanées macroscopiques et d'une fibrose du derme sont notées après administration de gadodiamide (un CG linéaire et ionique de faible stabilité), ce qui est cohérent avec le fait que la grande majorité des cas de FSN sont associés à cet agent. Nous avons aussi montré que cette toxicité dépend du degré d'insuffisance rénale et que l'hyperphosphatémie sensibilise les animaux aux effets profibrosants du gadodiamide. Nos données suggèrent donc que ces facteurs associés sont des facteurs de risque de la FSN. Nous avons observé la dissociation progressive in vivo de deux CGs linéaires présentant une faible stabilité, le gadodiamide et l'acide gadopentétique, après administration chez le Rat insuffisant rénal, avec libération de Gd3+ sous forme libre et soluble. Les CGs macrocycliques sont restés stables. Nous avons confirmé cette stabilité sur du sérum de Rat et du sérum humain alors que le gadodiamide se dissocie in vitro. Nos données suggèrent aussi une interaction entre l'ion Gd3+ dissocié à partir du gadodiamide et les protéines sériques. Cette libération de Gd3+ est accélérée en présence d'une forte concentration de phosphate. Globalement, nos résultats suggèrent ainsi un rôle causal du Gd3+ libre dans les lésions cutanées observées chez les animaux insuffisants rénaux. Enfin, nous avons observé l'implication de la voie de signalisation canonique de TGFβ, le marqueur clé de la fibrose, uniquement chez des rats ayant reçu le gadodiamide et dont l'insuffisance rénale est modérée. Nos travaux sont donc en faveur de l'hypothèse mécanistique d'une dissociation des CGs peu stables.

Aujourd’hui les médecins disposent de nombreuses techniques d’imagerie médicale afin d’établir des diagnostics précis et précoces. Cependant, chacune de ces techniques possède ses propres avantages et inconvénients. C’est pourquoi, l’utilisation de méthodes bi- ou multi-modales paraît intéressante. Parmi celles-ci, la combinaison TEP/IRM permet d’apporter des informations complémentaires. Il est alors nécessaire d’injecter aux patients un traceur adapté à chacune de ces modalités. Ce travail de thèse a donc consisté à synthétiser des plateformes moléculaires « universelles » utilisables pour l’imagerie IRM et TEP selon deux stratégies. La première a consisté en la synthèse d’une molécule composée d’un macrocycle de type DO3A permettant à la fois la chélation d’un atome de gadolinium pour l’IRM mais aussi d’un atome de gallium 68 pour la TEP. L’idée étant, afin d’avoir une sonde bimodale, de réaliser un mélange des deux composés. La seconde stratégie a été de synthétiser une unique molécule pouvant être marquée à la fois par du gadolinium pour l’IRM et par un atome de fluor 18 pour la TEP. Afin de pouvoir cibler un phénomène physiopathologique donné, l’idée de ces plateformes est de pouvoir introduire de manière simple et versatile une biomolécule. La chimie « click » semble être une méthode particulièrement attractive pour pouvoir réaliser cet objectif. Cependant, cette réaction, habituellement catalysée au cuivre est difficilement applicable sur ce genre de plateforme du fait de l’affinité du cuivre pour le macrocycle DO3A. Ce problème a donc été contourné par utilisation de la réaction de chimie « click » catalysée par des complexes de ruthénium afin d’avoir accès aux deux plateformes macrocycliques. / Today physicians can use a wide variety of medical imaging techniques to establish early and accurate diagnosis. Nevertheless, each modality has its own advantages and drawbacks. This is why bi- or multimodality approach seems interesting. Among them, PET/MRI combination seems very promising because it can bring complementary informations. It is therefore necessary to inject to patients tracers specific to each imaging modality. This work described the synthesis of molecular platforms for MRI and PET imaging, according to 2 different strategies. The first one consisted in the synthesis of a DO3A macrocycle allowing the chelation of both gadolinium for MRI and gallium 68 for PET. The aim here is to have a bimodal probe, with a mixture of each compound. The second strategy was the preparation of a single molecule that can be simultaneously labeled by both gadolinium for MRI and fluorine 18 for PET. The final goal is to introduce onto these platforms a biomolecule in a versatile and easy way, to be able to target a specific pathophysiological process. ‘‘Click’’ chemistry seems to be an attractive methodology to achieve this goal. However, this reaction, usually catalyzed with copper is not suitable to DO3A macrocyles due to the copper affinity with those azamacrocycles. This issue has been circumvent by the use of ruthenium catalyzed ‘‘click’’ chemistry. We were then able to access to both macrocycles platforms.

L’excès de réactivité neutronique dans les centrales nucléaires est compensé par des sys-tèmes actifs de contrôle du réacteur : acide borique et barres de contrôle. L’apport d’antiréactivité peut se faire passivement avec des poisons consommables, c'est-à-dire des absorbants de neutrons, en particulier du gadolinium (Gd).Dans le cadre d’une augmentation de l’enrichissement en U²³⁵ et de réduction de l’utilisation d’acide borique, cette thèse a pour objectif d’optimiser la distribution du ga-dolinium dans des céramiques d’UO₂ afin d’obtenir un apport optimisé d’antiréactivité dans un Réacteur à Eau sous Pression.Dans ce sens, le travail est orienté à trouver des nouveaux matériaux riches en gadolinium. Le diagramme de phase U-O-Gd a donc été exploré dans le domaine des fortes teneurs en Gd. Deux phases cubiques ont été trouvées et caractérisées : les phases C1 et C2. En vue d’une application industrielle, la phase C1 a été retenue comme candidate pour l’ajout du Gd dans les pastilles d’UO₂.La distribution optimale de cette phase C1 dans les assemblages de combustible nucléaire a été étudiée avec le code de calcul neutronique APOLLO2.8. Des études paramétriques ont été réalisées. Ces études neutroniques ont aboutit à un concept performant de pastille empoisonnée. Finalement, des pastilles prototype ont été fabriquées en laboratoire suivant ce concept. L’ensemble des résultats obtenus montre qu’un concept de pastille avec un dépôt superficiel neutrophage de phase C1 est une manière d’apporter de l’antiréactivité de manière optimisée dans le cadre de cycles longs. Ceci pourrait potentiellement être appliquée à l‘échelle industrielle. Un brevet a été déposé en ce sens. / Reactivity excess in Nuclear Power Plants is controlled by reactor’s active systems: boric acid dilution and control rods. Alternatively, negative reactivity insertion can be made in a passive way using burnable poisons, i.e. neutron absorbers, this is the case of gadolinium (Gd).In the industrial framework of U²³⁵ enrichment increase and boric acid restraint, the goal of this thesis is to optimize the distribution of gadolinium in UO₂ ceramics to obtain a high-performance provision of negative reactivity in Pressurized Water Reactors.In this sense, the work is focus on new gadolinium-rich materials. Thus, U-Gd-O phase diagram was explored in the field of high Gd contents. Two cubic phases were found and characterized: the C1 and C2 phases. With the aim of an industrial application, C1 phase was selected as candidate for Gd addition into UO₂ pellets.The optimal distribution of C1 phase within a nuclear fuel assembly was studied using APOLLO 2.8 neutron transport code. Parametrical calculations were performed. These neutronic studies have ends in a successful “concept of poisoned pellet”.Finally, some prototype pellets following this concept were made in laboratory to proof it feasibility.All the obtained results shows that the proposed concept of a neutrophage C1-phase coating on UO₂ pellets is a convenient way to reduce reactivity excess within the framework of long irradiation cycles. This concept could be potentially applied in industrial scale. Consequently a patent application process was initiated.

Les matériaux piézoélectriques, comme le titanate-zirconate de plomb Pb(ZrxTi1-x)O3 (PZT), l’oxyde de zinc ZnO, ainsi que la solution solide de Pb(Mg1/3Nb2/3)O3-PbTiO3 (PMN-PT), sont actuellement l’objet d’études de plus en plus nombreuses à cause de leurs applications innovantes dans les systèmes micro-électromécaniques (MEMS). Afin de les intégrer sur substrat de silicium, certaines précautions doivent être prises en compte concernant par exemple des couches tampon, les électrodes inférieures. Dans cette thèse, des films piézoélectriques (PZT et PMN-PT) ont été épitaxiés avec succès sous forme de monocristaux sur silicium et SOI (silicon-on-insulator) par procédé sol-gel. En effet, des études récentes ont montré que les films piézoélectriques monocristallins semblent posséder des propriétés supérieures à celles des films polycristallins, permettant ainsi une augmentation de la performance des dispositifs MEMS. Le premier objectif de cette thèse était de réaliser l'épitaxie de film monocristallin de matériaux piézoélectriques sur silicium. L'utilisation d’une couche tampon d'oxyde de gadolinium (Gd2O3) ou de titanate de strontium (SrTiO3 ou STO) déposés par la technique d’épitaxie par jets moléculaires (EJM) a été explorée en détail pour favoriser l’épitaxie du PZT et PMN-PT sur silicium. Sur le système Gd2O3/Si(111), l’étude par diffraction des rayons X (XRD) de la croissance du film PZT montre que le film est polyphasé avec la présence de la phase parasite pyrochlore non ferroélectrique. Cependant, le film PZT déposé sur le système STO/Si(001) est parfaitement épitaxié sous forme d’un film monocristallin. Afin de mesurer ses propriétés électriques, une couche de ruthenate de strontium conducteur SrRuO3 (SRO) déposée par ablation laser pulsé (PLD) a été utilisée comme l'électrode inférieure à cause de son excellente conductibilité et de sa structure cristalline pérovskite similaire à celle du PZT. Les caractérisations électriques sur des condensateurs Ru/PZT/SRO démontrent de très bonnes propriétés ferroélectriques avec présence de cycles d'hystérésis. Par ailleurs, le matériau relaxeur PMN-PT a aussi été épitaxié sur STO/Si comme l’a confirmé la diffraction des rayons X ainsi que la microscopie électronique en transmission (TEM). Ce film monocristallin est de la phase de perovskite sans présence de pyrochlore. En outre, une étude en transmission du rayonnement infrarouge au synchrotron a prouvé une transition de phase diffuse sur une large gamme de température, comme attendue dans le cas d’un relaxeur. L'autre intérêt d'avoir des films PZT monocristallins déposés sur silicium et SOI est de pouvoir utiliser les méthodes de structuration du silicium bien standardisées maintenant pour fabriquer les dispositifs MEMS. La mise au point d’un procédé de micro-structuration en salle blanche a permis de réaliser des cantilevers et des membranes afin de caractériser mécaniquement les couches piézoélectriques. Des déplacements par l'application d'une tension électrique ont ainsi pu être détectés par interférométrie. Finalement, cette caractérisation par interférométrie a été combinée avec une modélisation basée sur la méthode des éléments finis. Dans le futur, il sera nécessaire d’optimiser le procédé de microfabrication du dispositif MEMS afin d’en améliorer les performances électromécaniques. Enfin, des caractérisations au niveau du dispositif MEMS lui-même devront être développées en vue de leur utilisation dans de futures applications. / Recently, piezoelectric materials, like lead titanate zirconate Pb(ZrxTi1-x)O3 (PZT), zinc oxide ZnO, and the solid solution Pb(Mg1/3Nb2/3)O3-PbTiO3 (PMN-PT), increasingly receive intensive studies because of their innovative applications in the microelectromechanical systems (MEMS). In order to integrate them on silicon substrate, several preliminaries must be taken into considerations, e.g. buffer layer, bottom electrode. In this thesis, piezoelectric films (PZT and PMN-PT) have been successfully epitaxially grown on silicon and SOI (silicon-on-insulator) in the form of single crystal by sol-gel process. In fact, recent studies show that single crystalline films seem to possess the superior properties than that of polycrystalline films, leading to an increase of the performance of MEMS devices. The first objective of this thesis was to realize the epitaxial growth of single crystalline film of piezoelectric materials on silicon. The use of a buffer layer of gadolinium oxide(Gd2O3) or strontium titanate (SrTiO3 or STO) deposited by molecular beam epitaxy (MBE) has been studied in detail to integrate epitaxial PZT and PMN-PT films on silicon. For Gd2O3/Si(111) system, the study of X-ray diffraction (XRD) on the growth of PZT film shows that the film is polycrystalline with coexistence of the nonferroelectric parasite phase, i.e. pyrochlore phase. On the other hand, the PZT film deposited on STO/Si(001) substrate is successfully epitaxially grown in the form of single crystalline film. In order to measure the electrical properties, a layer of strontium ruthenate (SrRuO3 or SRO) deposited by pulsed laser deposition (PLD) has been employed for bottom electrode due to its excellent conductivity and perovskite crystalline structure similar to that of PZT. The electrical characterization on Ru/PZT/SRO capacitors demonstrates good ferroelectric properties with the presence of hysteresis loop. Besides, the relaxor ferroelectric PMN-PT has been also epitaxially grown on STO/Si and confirmed by XRD and transmission electrical microscopy (TEM). This single crystalline film has the perovskite phase without the appearance of pyrochlore. Moreover, the study of infrared transmission using synchrotron radiation has proven a diffused phase transition over a large range of temperature, indicating a typical relaxor ferroelectric material. The other interesting in the single crystalline PZT films deposited on silicon and SOI is to employ them in the application of MEMS devices, where the standard silicon techniques are used. The microfabrication process performed in the cleanroom has permitted to realize cantilevers and membranes in order to mechanically characterize the piezoelectric layers. Mechanical deflection under the application of an electric voltage could be detected by interferometry. Eventually, this characterization by interferometry has been studied using the modeling based on finite element method and analytic method. In the future, it will be necessary to optimize the microfabrication process of MEMS devices based on single crystalline piezoelectric films in order to ameliorate the electromechanical performance. Finally, the characterizations at MEMS device level must be developed for their utilization in the future applications.

Introduktion: Uppskattningsvis 40% av alla magnetresonanstomografiska (MRT) undersökningar som görs i Europa och USA utförs med gadoliniumbaserade kontrastmedel. Under det senaste decenniet har det i flera studier uppmärksammats att ansamling av gadolinium sker i olika strukturer i hjärnan. Patienter med multipel skleros följs regelbundet upp med MRT undersökningar och MRT med kontrastförstärkning är den vanligaste metoden för att urskilja nytillkomna patologiska förändringar. Utveckling inom teknologi och metoder inom artificiell intelligens har visat att det finns anledning att kartlägga om röntgensjuksköterskans arbete med undersökningar och läkemedel som administreras till patienter kan förändras så att det förebygger ansamling av gadolinium. Syfte: Syftet med denna litteraturöversikt var att kartlägga ansamlingen av gadoliniumkontrastmedel hos patienter med multipel skleros och hur artificiell intelligens kan tillämpas vid MRT för att minska användning av gadoliniumkontrast. Metod: Allmän litteraturöversikt där vetenskapliga artiklar av kvantitativ studiedesign har sökts fram genom databaserna CINAHL och PubMed. Resultat: Både makrocykliska och linjära gadoliniumbaserade kontrastmedel ansamlas i de basala ganglierna. Genom tillämpning av AI och CAD går det att framställa bilder med fullgod bildkvalitet och samtidigt reducera mängden kontrastmedel som administreras till patienten. Slutsats: Det behövs mer forskning om gadoliniumansamling för att nya rutiner och metoder ska kunna implementeras. Ansamling av gadolinium visar att det finns skäl att fortsätta utveckla nya metoder för uppföljning av sjukdomsförloppet hos MS-patienter. När det gäller AI inom medicinsk bilddiagnostik och magnetresonanstomografi finns många utvecklingsmöjligheter som kan bidra till minskning av gadoliniumbaserad kontrast i framtiden. Fortsatt forskning inom deep learning och CAD kan i framtiden utvecklas så att röntgensjuksköterskan får en mer självbestämmande funktion i bildframställning vid MRT, men även ett mer självständigt arbete i hanteringen av farmaka. Dessutom kan denna utveckling bidra till att röntgensjuksköterskans multidiciplinära samverkan med radiologer stärks och bidrar till en positiv utveckling med kortare granskningstider, bättre hantering av patienter, optimerade undersökningar, minskning av undersökningstider och kortare vårdköer. / Introduction: Approximately 40% of all magnetic resonance imaging (MRI) scans performed in Europe and the United States are performed with gadolinium based contrast agents. Over the past decade, several studies have shown a gadolinium deposition in various structures in the brain. Patients with multiple sclerosis are regularly followed up with MRI with contrast enhancement is the most common method for distinguishing new pathological changes. Developments in technology and methods in artificial intelligence have shown that there is reason to map out whether the radiographers work with examinations and drugs administered to patients can be changed so that the accumulation of gadolinium is prevented. Aim: The purpose of this literature review was to examine the accumulation of gadolinium contrast agents in patients with multiple sclerosis of gadolinium contrast agents in patients with multiple sclerosis and how artificial intelligence can be applied in MRI to reduce the use of gadolinium based contrast agents. Methods: General literature review where scientific articles of a quantitative nature have been searched through the databases CINAHL and PubMed. Results: Both macrocyclic and linear gadolinium based contrast agents are retained in the basal ganglia. With artificial intelligence and CAD, it is possible to obtain data with good quality and at the same time reduce the amount of gadolinium based contrasts to patients. Conclusions: More research on gadolinium accumulation is needed for new routines and methods to be implemented. Accumulation of gadolinium shows that there is reason to continue to develop new methods for monitoring the course of the disease in MS patients. Concerning AI in medical imaging and magnetic resonance imaging, there are many development opportunities that can contribute to the reduction of gadolinium contrast in the future. Continued research in deep learning and CAD can be developed in the future so that the X-ray nurse has a more self-determining function in image production in MRI, but also a more independent work in the management of pharmacies. In addition, this development can contribute to the X - ray nurse's multidisciplinary collaboration with radiologists is strengthened and contributes to a positive development in shorter examination times, better management of patients, optimized examinations, reduction of examination times and shorter care queues.

Call number: LD2668 .T4 1985 J365 / Master of Science

Ce travail est consacré au développement par voie sol-gel de fluorures ALnF4 (A=Li, Na et Ln= Y, Gd) et de composites SiO2/LiGdF4 activés par les ions Eu3+. Le passage par un état sol a permis d'élaborer des poudres et des films de ces matériaux luminescents. L'emploi de précurseurs moléculaires induit une répartition homogène des ions dopants dans les matrices évitant la formation d'agrégats. Plusieurs techniques expérimentales (DRX, IR et Raman, EXAFS, RMN, RPE, MEB et MET) ont été utilisées pour caractériser les propriétés structurales et morphologiques. Elles ont permis de définir les paramètres de synthèse et les traitements thermiques appropriés à l'obtention de phases pures. Les propriétés optiques des poudres ont été étudiées après excitation dans l'UV pour souligner l'efficacité du procédé sol-gel à produire des matériaux optiques de qualité et sous excitation VUV afin d'évaluer leurs capacités à être utilisés comme luminophores quantiques

Magnetic resonance imaging (MRI) of the liver is an important non-invasive tool for diagnosing liver disease. A key application is dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI). With the use of the hepatocyte specific contrast agent (CA) Gd-EOB-DTPA it is now possible to evaluate the liver function. Beyond traditional qualitative evaluation of the DCE-MRI images, parametric quantitative techniques are on the rise which yields more objective evaluations. Systems biology is a gradually expanding field using mathematical modeling to gain deeper mechanistic understanding in complex biological systems. The aim of this thesis to combine these two fields in order to derive a physiologically accurate minimal whole body model that can be used to quantitatively evaluate liver function using clinical DCE-MRI examinations.  The work is based on two previously published sources of data using Gd-EOB-DTPA in healthy humans; i) a region of interest analysis of the liver using DCE-MRI ii) a pre-clinical evaluation of the contrast agent using blood sampling.  The modeling framework consists of a system of ordinary differential equations for the contrast agent dynamics and non-linear models for conversion of contrast agent concentrations to relaxivity values in the DCE-MRI image volumes. Using a χ2-test I have shown that the model, with high probability, can fit the experimental data for doses up to twenty times the clinically used one, using the same parameters for all doses. The results also show that some of the parameters governing the hepatocyte flux of CA can be numerically identifiable. Future applications with the model might be as a basis for regional liver function assessment. This can lead to disease diagnosis and progression evaluation for physicians as well as support for surgeons planning liver resection.

Ordered mesoporous materials have attracted much attention recently for use in a wide range of applications. The oxidising materials, ceria (CeO₂) and CGO (Ce₀.₉Gd₀.₁O[subscript(2-δ)]) have both been synthesised with ordered mesopores, but a method for the simple fabrication of these materials in high yields with crystalline pore walls has not yet been reported in the literature. This thesis details the development of the vacuum impregnation method for the synthesis of ordered mesoporous materials with emphasis on ceria and CGO. Using the vacuum impregnation method both materials were successfully prepared. The materials exhibited the porous single crystal morphology in high yields, with unusual crystallographic features. Nitrogen physisorption, transmission electron microscopy (TEM), TEM tomography and temperature programmed studies were employed. Temperature programmed studies showed the materials to be catalytically active at lower temperatures than traditionally-prepared ceria. Photovoltaic studies showed that the materials exhibited efficient exciton quenching. The observation of nanowire extrusion during the synthetic procedure assisted in the postulation of a mechanism for product formation in the vacuum impregnation method. The vacuum impregnation method was subsequently shown to be applicable to the synthesis of other materials, with encouraging results presented for ordered mesoporous carbon and Zr₀.₈₄Y₀.₁₆O[subscript(2-δ)]. The syntheses of ordered mesoporous La₀.₈₅Sr₀.₁₅GaO[subscript(3-δ)] and La₀.₇₆Sr₀.₁₉CoO[subscript(3-δ)] were unsuccessful.

Dissolution of the UO2 matrix is one of the potential routes for radionuclide release in a future deep geological repository for spent nuclear fuel. This doctoral thesis focuses on interfacial reactions of relevance in radiation-induced dissolution of UO2 and is divided in two parts: In the first part, we sought to explore the effects of solid phase composition: The impact of surface stoichiometry on the reactivity of UO2 towards aqueous radiolytic oxidants was studied. H2O2 reacts substantially faster with stoichiometric UO2 than with hyperstoichiometric UO2. In addition, the release of uranium from stoichiometric UO2 is lower than from hyperstoichiometric UO2. The behavior of stoichiometric powder changes with exposure to H2O2, approaching the behavior of hyperstoichiometric UO2 with the number of consecutive H2O2 additions. The impact of Gd-doping on the oxidative dissolution of UO2 in an aqueous system was investigated. A significant decrease in uranium dissolution and higher stability towards H2O2 for (U,Gd)O2 pellets compared to standard UO2 was found. In the second part, we sought to look at the effect of external factors: The surface reactivity of H2 and O2 was studied to understand the overall oxide surface reactivity of aqueous molecular radiolysis products. The results showed that hydrogen-abstracting radicals and H2O2 are formed in these systems. Identical experiments performed in aqueous systems containing UO2 powder showed that the simultaneous presence of H2 and O2 enhances the oxidative dissolution of UO2 compared to a system not containing H2. The effect of groundwater components such as bentonite and sulfide on the oxidative dissolution of UO2 was also explored. The presence of bentonite and sulfide in water could either delay or prevent in part the release of uranium to the environment. The Pd catalyzed H2 effect is more powerful than the sulfide effect. The poisoning of Pd catalyst is not observed under the conditions studied. / <p>QC 20170421</p>