Made available in DSpace on 2016-04-27T16:58:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Daniela Milaneze Rodrigues.pdf: 6569340 bytes, checksum: e50963d2dd92e9ebd4ba8aa9d8e06d24 (MD5) Previous issue date: 2008-11-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The aim of this research was to investigate the third year of high school students´ comprehension of the concept of variable. For its development, it was used a theoretical framework called 3UV model formulated by researchers Trigueros e Ursini (2001). The model involves a decomposition of the concept of variable in its three main uses in elementary algebra unknown, general number and related variables, that is, variables in functional relationship and the essential abilities to comprehend each of them to acquire the concept of variable. This theoretical framework was used as guideline in the design of a questionnaire with 22 items, in which the three uses of variable were used. The questions demanded the capabilities of symbolization, manipulation and interpretation from the students related to the three uses of variable, jointly with the mobilization of the abilities that the 3UV model suggests. According to data collected, through the questionnaire and the interviews, which were realized after the application of the first, it was noticed that the students didn t show difficulties to interpret, symbolize and manipulate the variable as unknown. On the other hand, the comprehension of the variable as a general number and as related variables showed gaps related directly to the lack of mobilization of some abilities of manipulation and interpretation present in the 3UV model as needed abilities to the comprehension of the concept. Thus, this investigation helped to point up the difficulties of the students to deal with problems related to concept of variable and to indicate the abilities that should be better worked, in the teaching process of the concept of variable, to provide its comprehension / A presente pesquisa teve como objetivo investigar a compreensão de alunos do terceiro ano do Ensino Médio a respeito do conceito de variável. Para o seu desenvolvimento, foi utilizada uma ferramenta teórico-metodológica denominada modelo 3UV, elaborada pelas pesquisadoras Trigueros e Ursini (2001). Tal modelo apresenta uma decomposição do conceito de variável em seus três principais usos em álgebra elementar - incógnita, número genérico e variáveis relacionadas, ou variáveis em relação funcional e as habilidades essenciais à compreensão de cada um deles para a aquisição do conceito de variável. Essa ferramenta serviu como guia na elaboração de um questionário contendo 22 itens, envolvendo o emprego dos três usos da variável. As questões formuladas exigiram as capacidades de simbolização, manipulação e interpretação dos alunos relativas à variável em seus três usos, juntamente com a mobilização das habilidades sugeridas no modelo 3UV. Com base nos dados coletados, por meio do questionário e das entrevistas realizadas após sua aplicação, observou-se que os estudantes não apresentaram dificuldades em interpretar, simbolizar e manipular a variável como incógnita. Por outro lado, a compreensão da variável como número genérico e em relação funcional demonstrou lacunas, as quais estão diretamente relacionadas à falta de explicitação de algumas das habilidades específicas de manipulação e de interpretação apresentadas no modelo 3UV como necessárias à compreensão do conceito. Dessa forma, tal investigação possibilitou o apontamento de dificuldades dos alunos ao lidar com problemas em que o conceito de variável fazia-se presente, indicando, para o desenvolvimento de futuras pesquisas, as habilidades que deveriam ser melhor exploradas no processo de ensino para favorecer sua compreensão

Dissertation submitted for obtain the degree of Doctor in Electrical and Computer Engineering, at the Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto

Os geradores de aplicação são ferramentas que recebem uma especificação de software, validam essa especificação e geram artefatos automaticamente. Os geradores de aplicação podem trazer benefícios em termos de produtividade por gerarem automaticamente artefatos de baixo nível com base em especificações de nível mais alto. Um dos problemas dos geradores de aplicação é o seu alto custo de desenvolvimento. Os geradores de aplicação configuráveis são adaptados para fornecer apoio em domínios específicos, ou seja, são considerados meta-geradores utilizados para obter geradores de aplicação específicos. Este trabalho delineia um processo de desenvolvimento com geradores confi- guráveis, define a arquitetura e as características de um gerador configurável e apresenta a ferramenta Captor, que é um gerador de aplicação configurável desenvolvido para facilitar a construção de geradores específicos. Três estudos de caso nos quais a Captor é configurada para domínios de aplicação específi- cos são apresentados: persistência de dados, gestão de recursos de negócios e bóias náuticas / Application generators are tools that receive as input a software specification, validate it and automatically generate artifacts based on it. Application generators can bring several benefits in terms of productivity, as they automatically generate low-level artifacts based on higher abstraction level specifications. A major concern of application generators is their high development cost. Con- figurable application generators are those generators that can be adapted to give support in specific domains, i.e., they are considered as meta-generators through which it is possible to obtain specific application generators. This work presents an approach for software development supported by configurable application generators. It defines the architecture and main features of a configurable application generator and presents Captor, which is a configurable application generator developed to ease the creation of specific generators. Three case studies were conducted to show the configuration of the Captor tool to different application domains: objects persistence, business resource management and floating weather stations.

Este trabalho descreve a Klein, uma biblioteca genérica para álgebra linear em C++. A Klein facilita o uso de matrizes e vetores, permitindo que o usuário programe de modo similar ao Matlab. Com ela podemos, por exemplo, implementar um passo do método de Newton para a função f, através da expressão x = x - inv(jac(x)) * f(x), onde x é o vetor, jac a Jacobiana e inv a inversa. Além disso, por se tratar de uma biblioteca genérica, os tipos envolvidos nestas expressões podem ser escolhidos pelo programador. O trabalho também discute como a biblioteca é testada, tanto do ponto de vista de corretude quanto de desempenho. / We describe the Klein library, a generic libray for linear algebra in C++. It simplifies the use of vectors and matrices and let the user program as in Matlab. With Klein, one can for instance implement Newton\'s method as x = x - inv(jac(x)) * f(x), where x is a vector, jac is the Jacobian matrix, inv is the inverse operator and f(x) is the function of which we want to find zero. Moreover, Klein is generic in the sense that it allows the use of arbitrary types of scalars (float, double, intervals, rationals, etc). We also explain how it is tested, both for correctness and performance.

El propósito de esta investigación es descubrir lo que piensa el alumnado sueco en las clases de ELE (Español como Lengua Extranjera) sobre el lenguaje inclusivo en el mundo hispanohablante. El interés aquí se encuentra en descubrir las percepciones y las actitudes hacia el lenguaje inclusivo en esta área. En adición, queremos investigar cuáles variables influirán la frecuencia de uso del lenguaje inclusivo. La razón de este estudio es agregar datos a este nuevo campo dentro de los estudios lingüísticos, al igual que hallar cómo sienten les alumnes de Suecia sobre el tema viniendo de un país donde no existe un genérico masculino en la lengua y donde tratan de ser inclusivos a través de usar un pronombre neutro (hen). Les alumnes participando en este estudio estudian español en los niveles de 3 a 5 en diferentes Bachilleratos en el sur de Suecia y tienen entre 15 y 18 años. La mayoría de les alumnes identifican como mujeres, y esto se puede explicar en que la mayoría de les alumnes de una lengua moderna en el bachillerato sueco son mujeres (Statistikmyndigheten SCB, 2018). La investigación se hizo usando un método cuantitativo y para recibir los datos necesarios para la investigación mandamos una encuesta, hecho por el internet, a les profesores que a su vez la enseñaron a sus alumnes. La encuesta en sí está basada en varias preguntas, empezando con información básica sobre les alumnes y también una autocompletación de su conocimiento en español. Después preguntamos a les alumnes diferentes preguntas sobre la percepción del lenguaje inclusivo en el mundo hispanohablante, su actitud hacia ello, y finalmente, cuáles variables podrían influir la frecuencia de uso de un lenguaje inclusivo. En cuanto a los resultados, pudimos identificar algunos hallazgos importantes. Por ejemplo, hallamos que existe una correlación estadísticamente significativa entre algunas variables: género y actitud, competencia y actitud, y conocimiento y actitud. Aparte de eso, generalmente, nuestra hipótesis fue verificada en el sentido de que la percepción del alumnado sueco hacia el lenguaje inclusivo en el mundo hispanohablante es algo necesario en el mundo en que vivimos al igual que hay una actitud abierta hacia ello, significando que quieren que todes serán incluides cuando se dirige a una identidad desconocida. Con respecto a las variables que podrían influir el uso del lenguaje inclusivo y aumentarlo, son la generación, grado de aceptación y el impacto de las figuras públicas las que tiene mucha importancia. / The purpose of this investigation is to find out what the Swedish students in the SSL (Spanish as a foreign language) classes think about the inclusive language in the Spanish-speaking world. The interest here lies in finding out how they perceive the use of the inclusive language in said area, and also their attitude towards it. In addition to this, we wanted to investigate which variables would influence the frequency of use of the inclusive language. The reason for this study is to add data to a new area within the linguistic studies, as well as discover how Swedish students feel about the subject, coming from a country where there does not exist a generic masculine in the spoken language and they try to be inclusive by using a gender-neutral pronoun (hen). The students participating in this investigation study Spanish on the levels between 3 to 5 in different upper secondary schools in the south of Sweden and they are between the ages of 15 and 18. Most of the informants identify themselves as women, and this can be explained by the fact that the majority of students of a modern language in the Swedish upper secondary school are women (Statistikmyndigheten SCB, 2018). The investigation was made using a quantitative method and in order to receive the data necessary for the investigation we sent out a survey, made on the internet, to the teachers who in turn presented it to their students. The survey itself was based on numerous questions, beginning with some basic information about the students and also an autocompletion of their knowledge in Spanish. Afterwards we asked the students different questions concerning the perception of the inclusive language in the Spanish speaking world, their attitude towards it and, finally, which variables could influence the frequency of use of an inclusive language. As far as the results go, we could identify some important findings. For example, we found out there exists a statistically significant correlation between a few variables: gender and attitude, competence and attitude, and knowledge and attitude. Apart from that, generally speaking, our hypothesis was proved in the sense that the perception of the Swedish student towards the inclusive language in the Spanish speaking world is something necessary in the world we live in as well as that they have an open minded attitude towards it, meaning they want everyone to be included when addressing an unknown identity. Concerning the possible variables that could influence the use of the inclusive language and make it increase, the generation, degree of acceptance and the impact from public figures are of high importance.

Lamivudina (3TC) e zidovudina (ZDV) são inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa utilizados na terapêutica anti-HIV. Para avaliar a equivalência farmacêutica entre um medicamento teste contendo esta associação e o referência, foi desenvolvido um método para determinação cromatográfica simultânea de 3TC e ZDV em comprimidos. O método empregou coluna C8 Shim-pack®(150 x 4,6 mm, 5 µm), pré-coluna C18 Phenomenex® (50x4,6 mm 5um), água e metanol 60:40 (v:v) como fase móvel e detecção a 266nm. Este mostrou-se específico, com linearidade entre 45 a 5000 ng/mL, precisão demonstrada por CV% inferior a 5%, exatidão entre 90,0 e 110,0% com recuperação superior a 90% para ambos os fármacos. Os testes de dissolução apresentaram porcentagem de cedência média superior a 85% em 30 minutos. A biodisponibilidade relativa dos produtos Biovir® (referência) e Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (teste), foi avaliada por meio de um estudo quantitativo direto, cruzado e aberto. Para purificação das amostras biológicas contendo 3TC e ZDV foi realizada adição de acetato de amônio e dupla extração com acetato de etila. O método cromatográfico bioanalítico utilizou coluna C8 Shim-pack® (150 x 4,6 mm 5 µm) e pré-coluna C18 Phenomenex® (50 x 4,6 mm; 5 µm). Empregou-se sistema gradiente linear, combinando fase móvel A, tampão fosfato 0,01 M:acetonitrila (97:3 v/v) e fase móvel B, metanol, sob fluxo de 1,0 mL/min e detecção a 270 nm. Utilizou-se como padrão interno solução 10 µg/mL de estavudina. O método mostrou-se linear na faixa de concentração de 80 a 2500 ng/mL para 3TC e 80 a 5000 ng/mL para ZDV, com adequada precisão e exatidão intra-corridas e inter-corridas. As amostras plasmáticas mostraram-se estáveis a pelo menos três ciclos de congelamento e descongelamento e 48 horas à temperatura ambiente, após preparação. Os parâmetros farmacocinéticos calculados para 3TC foram: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-∞ de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Para ZDV os valores obtidos foram ASCo-t de 2341,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-∞ de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Os intervalos de confiança 90% para as relações entre os parâmetros Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ em escala logarítmica obtidos para ambos os fármacos após administração dos produtos referência e teste a 24 voluntários sadios, estiveram compreendidos entre os limites de 80 a 125% exceto pelo Cmax para ZDV. O coeficiente de variação intra-sujeito de 47% demonstrou a alta variabilidade da ZDV em relação ao Cmax. Estudos de permeabilidade indicaram que a ZDV tem alta permeabilidade e alta solubilidade (Classe I) e a 3TC apresenta moderada permeabilidade e alta solubilidade (Classe III) . A absorção destes não é afetada significativamente pelas glicoproteínas-P, o que não pode explicar a alta variabilidade in vivo da absorção de ZDV. / Lamivudine (3TC) and zidovudine (ZDV) are the nucleoside reverse transcriptase inhibitors, They are used in combinations of antiretroviral therapy. The switchability between one test product and reference could be proved if they are pharmaceutically equivalents and bioequivalents. This research beginning with development and validation of chromatographic method to 3TC and ZDV simultaneous determination in tablet. The HPLC system were used to assay and 266nm wavelength ultraviolet detector. Separation was performed using a C8 column (150 x 4,6 mm, 5 µm) Shim-pack®protected by a C18 column (50 x 4,6 mm, 5 µm) Phenomenex®. The mobile phase is composed of water and methanol 60:40 (v:v). This method was successfully applied to simultaneous determination to 3TC and ZDV without interference. It was validated over the range of 45 a 5000 ng/mL for both drugs with accurate from 90 to 110% and precision with variation lower than 5%. Extraction recoveries of the analytes were higher than 90%. The mean dissolution data about 3TC and ZDV were above than 85% in 30 minutes of dissolution test. The relative bioavailability between Biovir® (brand-name product) and Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (test product), was conducted for one direct quantitative, open and crossover study. The serial plasma sample of 3TC and ZDV collected after oral administration of brand-name product and test product, were analyzed using a validated high-performance liquid chromatography assay with UV detection in wavelength of 270 nm. The double liquid-liquid extraction was realized with additions of amonio acetat. A CLC-C8 (M) column (150 x 4,6 mm 5 µm) Shim-pack®and C18 column (50 x 4,6mm 5 µm) Phenomenex®, was eluted with two mobile phase in a linear gradient system at a flow-rate of 1 mL/min. The mobile phase A was composed by 0,01 M phosphate bufer:acetonitrile (97:3 v/v) and mobile phase B composed by methanol. A methanolic solution containing 10 µ g/mL of stavudine was used as internai standard. The method was linear over the range of 80 a 2500 ng/mL for 3TC and 80 a 5000 ng/mL for ZDV. It was shown adequate intra-day accuracy; inter-day accuracy and precision. The sample have been stable in three cycle of freezing and thawing and 48 hours in room temperature after thawing, purified and with mobile phase. The pharmacokinetic parameter estimates for 3TC, were: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-C/) de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectively for brand-name product and test product. The obtained values for ZDV were: ASCo-t de 2341 ,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-if.l de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h respectively for for brand-name product and test product. The 90% confidence intervals for Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ for log¬transformed results for 3TC and ZDV after oral administration of brand-name product and test product to 24 health volunteers was between 80 to 125% except for Cmax of ZDV. The high variability of Cmax this was displayed by intra-individual coefficient of variation of 47%. Permeability results suggest that ZDV has a high permeability and high solubility (Class I) and Lamivudine presents moderate permeability and high solubility. (Class III). These results assume that P-gp do not affect significantly lamivudine and zidovudine absorption and can not explain the high variability of zidovudine absorption.

Made available in DSpace on 2016-04-27T16:58:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rosania Maria da Silva.pdf: 1668777 bytes, checksum: 69484135dcc7276b463fc0748a8ce902 (MD5) Previous issue date: 2009-05-22 / Secretaria da Educação do Estado de São Paulo / This report refers to a case study that aimed to check the understanding and usage of the variable for students of eighth grade, in questions that involving their symbolization, interpretation and manipulation. Thus, we used a tool called the theoretical and methodological the three uses of variable model (3UV), presented by Trigueros and Ursini (2001). This model relates the skills necessary to understanding the three main uses of the variable in school algebra: unknown number, general number and variables in functional relationship. As a methodological tool it was used to design a questionnaire to identify the meanings and uses of the variable by seventeen students of a public school in the city of São Paulo. Besides the application of the questionnaire, which was attended by an observer, were used in audio recordings and semi-structured interviews as tools for collecting information. The set of data was analyzed taking as references the Model 3UV and aspects that, according Caraça (1954) summarize the concept of variable: the symbolic and substantial. The results show the difficulty of symbolization, especially when it should be variable of roles in general number or functional relationship. The interpretation, these students, when questioned, citing the variable as a representative of any values, but not always referring to all that it represents, but also its coefficient. In procedures for manipulation, indicating a lack of interpretation of the variable in algebraic sentences, showing the predominance of the use of algorithms for the resolution and lack of understanding of the solutions obtained, even when used correctly. The results also show that the symbolic and substantive issues stand out, separately, depending on what the question requires / Este relatório se refere a um estudo de caso que teve por objetivo verificar a compreensão e os usos da variável por alunos de oitava série, em questões que envolvem sua simbolização, interpretação e manipulação. Para tal, foi utilizada uma ferramenta teórico-metodológica denominada Modelo dos três usos da variável (3UV), apresentada por Trigueros e Ursini (2001). Tal modelo relaciona as habilidades necessárias ao entendimento dos três principais usos da variável na álgebra escolar: incógnita, número genérico e variáveis em relação funcional. Como ferramenta metodológica foi utilizado na elaboração de um questionário para identificar os significados e usos da variável por dezessete alunos de uma escola da rede estadual da grande São Paulo. Além da aplicação do questionário, que contou com a presença de um observador, foram utilizadas gravações em áudio e entrevistas semi-estruturadas como instrumentos de coleta de informações. O conjunto de dados obtido foi analisado tomando como referências o Modelo 3UV e os aspectos que, segundo Caraça (1954) sintetizam o conceito de variável: o simbólico e o substancial. Os resultados mostram a dificuldade de simbolização, principalmente quando deve ser por variáveis nos papéis de número genérico ou em relacionamento funcional. Quanto à interpretação, esses alunos, quando questionados, citam a variável como representante de quaisquer valores, porém, nem sempre se referindo ao conjunto que ela representa, mas também ao seu coeficiente. Em procedimentos de manipulação, indicam a falta de interpretação da variável nas sentenças algébricas, mostrando o predomínio do uso de algoritmos para a resolução e a falta de entendimento das soluções obtidas, mesmo quando foram utilizados corretamente. Os resultados também apontam que os aspectos simbólico e substancial se destacam, separadamente, dependendo do que requer a questão

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:51:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3044.pdf: 1933766 bytes, checksum: d12f091d9a1ceec485e31ecb005d3874 (MD5) Previous issue date: 2010-02-26 / Financiadora de Estudos e Projetos / The aim of this research is to examine the extension of changes on technological strategies of a group of Brazilian pharmaceutical companies, which we believe were induced by transformations in the institutional environment, occurred during the 1990s. We support that important institutional changes, as Patent‟s and Generic‟s Laws, have induced transformations on market insertion and competitive position of this companies and also have stimulated research and development efforts in Brazil. The research was based on the technology strategy and pharmaceutical industry literature and also on interviews with a group of Brazilian pharmaceutical companies, which are among the top companies in the pharmaceutical national rank and which, through a preview academic study, give us signals of growing efforts in technology activities and of inflections in their technological strategies. The research confirmed that the studied companies passed through a significant intensification of their technology efforts, but they are still above the global level and without big impact. In fact, the Brazilian pharmaceutical companies developed new drugs, as the Helleva of Cristália and the Acheflan of Aché. Besides that, almost all the studied companies are involved with innovative projects. However, the number of patents is still very low, what reflects the reduced capacity of patentable innovations. Indeed, a considerable share of their technology efforts is directed towards products which are not patentable, as generic drugs. Hence, most of the Brazilian pharmaceutical companies focus on brands and other commercial assets as an appropriability mechanism. / Esta dissertação tem como objetivo avaliar a extensão das mudanças nas estratégias tecnológicas de um grupo de empresas farmacêuticas de capital nacional ensejadas por alterações no ambiente institucional ocorridas na década de 1990. Supunha-se que mudanças institucionais importantes, como as leis de Patentes e do Medicamento Genérico, teriam induzido transformações na inserção de mercado e na posição competitiva dessas empresas e desencadeado um processo de intensificação do esforço de pesquisa e desenvolvimento de tecnologia farmacêutica no país, com o aumento dos recursos destinados a P&D, a montagem de novas estruturas organizacionais orientadas a esse fim e a formação de esquemas de cooperação com agentes externos às empresas. Do ponto de vista metodológico, esta pesquisa, embora precedida de uma revisão abrangente da literatura pertinente, caracteriza-se como um estudo de multicasos. As empresas que compõem a amostra pesquisada foram definidas a partir do cruzamento de dois critérios: (i) são todas empresas de porte relevante, situadas entre as maiores no ranking nacional do setor; e (ii) o exame prévio das referências setoriais em estudos acadêmicos e na imprensa sugeria serem casos particularmente reveladores de intensificação do esforço tecnológico e de inflexões em suas estratégias tecnológicas. A pesquisa confirmou que as empresas estudadas passaram por uma significativa intensificação do esforço tecnológico, o que não impede que, relativamente ao padrão de concorrência vigente em escala internacional, esses esforços continuem a ser, em média, modestos e sem grande impacto. Há, de fato, iniciativas importantes de desenvolvimento de novos produtos, como o Helleva da Cristália e o Acheflan do Aché, e de competências de síntese de fármacos da mesma Cristália e da Biolab. Deve-se pesar também o fato de praticamente todas as empresas investigadas estarem envolvidas em projetos inovadores e a orientação tecnológica de algumas transações de aquisição de ativos. No entanto, é ainda muito baixo o número de patentes, o que, em empresas já capacitadas no âmbito da defesa da propriedade intelectual, reflete em última análise a baixa capacidade de gerar inovações patenteáveis. Com efeito, boa parte do esforço tecnológico é direcionado a objetivos que, por definição, não são patenteáveis, como o desenvolvimento de genéricos e similares. Logo, é coerente não só a primazia de inovações que só o são para a empresa, mas também a preferência pelas marcas e outros ativos comerciais como mecanismo de apropriação.

Made available in DSpace on 2015-05-15T11:46:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1908357 bytes, checksum: 3762912e093a6400855708f530b6cd4d (MD5) Previous issue date: 2013-05-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / We study the geometry of surfaces immersed in R4 through the singularities of their families of height functions. Inflection points on the surfaces are shown to be umbilic points from their families of height functions. Furthermore, we see that inflection points of imaginary type are isolated points of the curve --1(0). As a consequence we prove that any dive generic convexly embedded S2 in R4 has inflexion points. / Neste trabalho estudamos a geometria das superfícies em R4 através da variedade canal e das singularidades das famílias de funções altura das superfícies. Provaremos que os pontos de inflexão das superfície são os pontos umbílicos das famílias de funções altura. Além disso, veremos que pontos de inflexão do tipo imaginário serão pontos isolados da curva --1(0). Como uma consequência deste estudo provaremos que qualquer mergulho genérico convexo de S2 em R4 tem pelo menos um ponto de inflexão.

Lamivudina (3TC) e zidovudina (ZDV) são inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa utilizados na terapêutica anti-HIV. Para avaliar a equivalência farmacêutica entre um medicamento teste contendo esta associação e o referência, foi desenvolvido um método para determinação cromatográfica simultânea de 3TC e ZDV em comprimidos. O método empregou coluna C8 Shim-pack®(150 x 4,6 mm, 5 µm), pré-coluna C18 Phenomenex® (50x4,6 mm 5um), água e metanol 60:40 (v:v) como fase móvel e detecção a 266nm. Este mostrou-se específico, com linearidade entre 45 a 5000 ng/mL, precisão demonstrada por CV% inferior a 5%, exatidão entre 90,0 e 110,0% com recuperação superior a 90% para ambos os fármacos. Os testes de dissolução apresentaram porcentagem de cedência média superior a 85% em 30 minutos. A biodisponibilidade relativa dos produtos Biovir® (referência) e Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (teste), foi avaliada por meio de um estudo quantitativo direto, cruzado e aberto. Para purificação das amostras biológicas contendo 3TC e ZDV foi realizada adição de acetato de amônio e dupla extração com acetato de etila. O método cromatográfico bioanalítico utilizou coluna C8 Shim-pack® (150 x 4,6 mm 5 µm) e pré-coluna C18 Phenomenex® (50 x 4,6 mm; 5 µm). Empregou-se sistema gradiente linear, combinando fase móvel A, tampão fosfato 0,01 M:acetonitrila (97:3 v/v) e fase móvel B, metanol, sob fluxo de 1,0 mL/min e detecção a 270 nm. Utilizou-se como padrão interno solução 10 µg/mL de estavudina. O método mostrou-se linear na faixa de concentração de 80 a 2500 ng/mL para 3TC e 80 a 5000 ng/mL para ZDV, com adequada precisão e exatidão intra-corridas e inter-corridas. As amostras plasmáticas mostraram-se estáveis a pelo menos três ciclos de congelamento e descongelamento e 48 horas à temperatura ambiente, após preparação. Os parâmetros farmacocinéticos calculados para 3TC foram: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-∞ de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Para ZDV os valores obtidos foram ASCo-t de 2341,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-∞ de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h, respectivamente, para os produtos referência e teste. Os intervalos de confiança 90% para as relações entre os parâmetros Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ em escala logarítmica obtidos para ambos os fármacos após administração dos produtos referência e teste a 24 voluntários sadios, estiveram compreendidos entre os limites de 80 a 125% exceto pelo Cmax para ZDV. O coeficiente de variação intra-sujeito de 47% demonstrou a alta variabilidade da ZDV em relação ao Cmax. Estudos de permeabilidade indicaram que a ZDV tem alta permeabilidade e alta solubilidade (Classe I) e a 3TC apresenta moderada permeabilidade e alta solubilidade (Classe III) . A absorção destes não é afetada significativamente pelas glicoproteínas-P, o que não pode explicar a alta variabilidade in vivo da absorção de ZDV. / Lamivudine (3TC) and zidovudine (ZDV) are the nucleoside reverse transcriptase inhibitors, They are used in combinations of antiretroviral therapy. The switchability between one test product and reference could be proved if they are pharmaceutically equivalents and bioequivalents. This research beginning with development and validation of chromatographic method to 3TC and ZDV simultaneous determination in tablet. The HPLC system were used to assay and 266nm wavelength ultraviolet detector. Separation was performed using a C8 column (150 x 4,6 mm, 5 µm) Shim-pack®protected by a C18 column (50 x 4,6 mm, 5 µm) Phenomenex®. The mobile phase is composed of water and methanol 60:40 (v:v). This method was successfully applied to simultaneous determination to 3TC and ZDV without interference. It was validated over the range of 45 a 5000 ng/mL for both drugs with accurate from 90 to 110% and precision with variation lower than 5%. Extraction recoveries of the analytes were higher than 90%. The mean dissolution data about 3TC and ZDV were above than 85% in 30 minutes of dissolution test. The relative bioavailability between Biovir® (brand-name product) and Lamivudina + Zidovudina 150 + 300 mg (test product), was conducted for one direct quantitative, open and crossover study. The serial plasma sample of 3TC and ZDV collected after oral administration of brand-name product and test product, were analyzed using a validated high-performance liquid chromatography assay with UV detection in wavelength of 270 nm. The double liquid-liquid extraction was realized with additions of amonio acetat. A CLC-C8 (M) column (150 x 4,6 mm 5 µm) Shim-pack®and C18 column (50 x 4,6mm 5 µm) Phenomenex®, was eluted with two mobile phase in a linear gradient system at a flow-rate of 1 mL/min. The mobile phase A was composed by 0,01 M phosphate bufer:acetonitrile (97:3 v/v) and mobile phase B composed by methanol. A methanolic solution containing 10 µ g/mL of stavudine was used as internai standard. The method was linear over the range of 80 a 2500 ng/mL for 3TC and 80 a 5000 ng/mL for ZDV. It was shown adequate intra-day accuracy; inter-day accuracy and precision. The sample have been stable in three cycle of freezing and thawing and 48 hours in room temperature after thawing, purified and with mobile phase. The pharmacokinetic parameter estimates for 3TC, were: ASCo-t de 4936,10 ng.h/mL e 4760,07 ng.h/mL, ASCo-C/) de 5305,76 ng.h/mL e 5069,16 ng.h/mL; Cmax de 1526,33 ng/mL e 1585,61 ng/mL e tmax 1,04 h e 0,97 h, respectively for brand-name product and test product. The obtained values for ZDV were: ASCo-t de 2341 ,32 ng.h/mL e 2538,17 ng.h/mL, ASCo-if.l de 2561,68 ng.h/mL e 2770,21 ng.h/mL e Cmax de 2406,56 ng/mL e 2652,80 ng/mL e tmax 0,60 h e 0,55 h respectively for for brand-name product and test product. The 90% confidence intervals for Cmax, ASCo-t e ASCo-∞ for log¬transformed results for 3TC and ZDV after oral administration of brand-name product and test product to 24 health volunteers was between 80 to 125% except for Cmax of ZDV. The high variability of Cmax this was displayed by intra-individual coefficient of variation of 47%. Permeability results suggest that ZDV has a high permeability and high solubility (Class I) and Lamivudine presents moderate permeability and high solubility. (Class III). These results assume that P-gp do not affect significantly lamivudine and zidovudine absorption and can not explain the high variability of zidovudine absorption.