Made available in DSpace on 2015-05-14T16:53:00Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-06-14Bitstream added on 2015-05-14T16:59:33Z : No. of bitstreams: 1 000726331.pdf: 2093167 bytes, checksum: e200ea6c10527089eb5a86d7ba3f724f (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A inflamação é caracterizada como uma resposta do organismo frente à uma agressão, a qual pode resultar em dor, edema e em alguns casos levar à disfunção do órgão ou tecido. Durante o processo inflamatório ocorre a liberação de citocinas, pequenas proteínas transcritas e traduzidas pelo metabolismo intrínseco celular, que realizam uma série de comunicações intra e intercelulares. Uma importante citocina é o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que atua na manutenção do quadro inflamatório em situações de inflamação crônica, sendo super expressa em diversas doenças inflamatórias. A terapia anti fator de necrose tumoral α (anti-TNF-α) tornou-se uma abordagem interessante no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, principalmente daqueles pacientes que não respondem ao tratamento convencional. Entre os fármacos utilizados no tratamento das doenças inflamatórias crônicas, encontram-se os glicocorticoides (GCs), anti-inflamatórios de natureza esteroide. Estes atuam no processo reacional de defesa do organismo minimizando o dano causado pelo agente infeccioso. Porém o uso prolongado de GCs está associado a diversos efeitos adversos, como osteoporose, síndrome metabólica, doenças cardiovasculares, catarata, entre outros, limitando o uso desses fármacos em terapias prolongadas. Dessa forma, nesse trabalho, buscou-se através da estratégia de hibridação molecular, a síntese de novos derivados anti-inflamatórios esteroides, com propriedades de modulação da citocina TNF-α, a fim de se alcançar um sinergismo de ação útil no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Nesse contexto, foram sintetizados e caracterizados seis compostos, série Lapdesf GL-FT, derivados dos glicocorticoides prednisolona (compostos I-III) e budesonida (compostos IV-VI), ligados ao grupamento ftalimida, responsável pela inibição da síntese de TNF-α. Os compostos ... / Inflammation is characterized as a organism response against an aggression, which can result in pain, edema and in some cases lead to organ or tissue dysfunction. During the inflammatory process are released of cytokines, small proteins transcribed and translated by intrinsic cellular metabolism, performing a variety of communication intra and intercellular. An important cytokine is tumor necrosis factor alpha (TNF-α), which acts in maintaining the inflammatory in situations of chronic inflammation, being over expressed in many inflammatory diseases. Therapy anti-tumor necrosis factor α (anti-TNF-α) has become an interesting approach in the treatment of chronic inflammatory diseases, especially those patients who do not respond to conventional treatment. Among the drugs used in the treatment of chronic inflammatory diseases are glucocorticoids (GCs), anti-inflammatory steroids. These act in the reactive process of organism defense minimizing the damage caused by the infectious agent. However, prolonged use of GCs is associated with various side effects such as osteoporosis, metabolic syndrome, cardiovascular disease, cataracts, among others, limiting the use of these drugs in prolonged therapies. Thus, in this work, we realized the viability of design and synthesis by molecular hybridization strategy of novel anti-inflammatory steroids with modulating properties of cytokine TNF-α in order to achieve a synergism of action useful in the treatment of diseases chronic inflammatory diseases. In this context, were synthesized and characterized six compounds Lapdesf series GL-FT derived from glucocorticoids prednisolone (compounds I-III) and budesonide (compounds IV-VI), connected to the phthalimide group responsible for inhibition of TNF-α. The obtained compounds were evaluated for anti-inflammatory activity in a model of paw edema and distal ulcerative colitis. Derivatives I and IV showed higher ...

Made available in DSpace on 2015-05-14T16:53:14Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-04-11Bitstream added on 2015-05-14T16:59:10Z : No. of bitstreams: 1 000828925.pdf: 3092843 bytes, checksum: 841b2729e04d815eca89c85905635f41 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Estudos têm sugerido que o excesso de glicocorticoides (GCs) durante períodos críticos do desenvolvimento pode alterar a função reprodutiva. Apesar da função essencial da próstata no sucesso reprodutivo e de sua alta susceptibilidade ao desenvolvimento de lesões com o avançar da idade, o impacto tardio de corticoterapias precoces sobre a homeostase da glândula ainda é desconhecido. No presente estudo, investigamos os efeitos da corticoterapia prenatal (PRE), durante a instalação da puberdade (PU), e sua associação (PRE+PU=REE), sobre a morfofisiologia da próstata senescente. Ratas Wistar prenhes receberam betametasona (0.1mg/kg/dia, i.m.), ou salina, nos dias gestacionais 12, 13, 18 e 19. Os descendentes machos receberam doses de betametasona (7mg/kg/dia, gavage), ou salina, do dia pós-natal 35 ao 50 (PND35-50). Na idade senil (PND300), todos os animais foram eutanasiados, amostras de sangue foram coletadas para dosagens hormonais, e a próstata ventral (VP) foi dissecada e processada para a análise morfológica, bem como para quantificação e localização de proteínas (AR, GR, PAR-4 e PCNA). Reduzidos níveis de testosterona e insulina foram observados no grupo PRE, enquanto apenas a insulina mostrou-se reduzida no grupo PU, e nenhuma redução adicional foi observada em REE. Uma tendência de aumento no índice apoptótico e incidência de ácinos com epitélio metaplásico foi detectada dentre os grupos. A quantificação de proteínas revelou menor expressão de AR no grupo PRE, maior expressão do marcador de proliferação celular (PCNA) no grupo REE, porém, diferença significativa alguma foi observada na expressão do marcador de morte celular por apoptose (PAR-4). A análise da reação imunoistoquímica para o GR indicou uma maior expressão do receptor em células epiteliais dos grupos que receberam betametasona. Com base nos resultados, sugerimos que a corticoterapia com betametasona durante o final da ... / Studies have suggested that glucocorticoids (GCs) excess during critical developmental time windows can alter reproductive parameters. Despite of the key function of the prostate in the reproductive success, and its high susceptibility to develop lesions in an age-dependent manner, the impact of early GCs excess on the gland homeostasis is still unknown. In the present study, we have investigated the effects of prenatal (PRE), peripubertal (PU) corticotherapy, and its combination (PRE+PU=REE), on aging prostate´s morphophysiology. Pregnant Wistar rats received betamethasone (0.1mg/kg/day, i.m.), or saline, on the gestational days 12, 13, 18 and 19. Male descendents received betamethasone (7mg/kg/day, gavage), or saline, from 35th to 50th postnatal day (PND35-50). Late in life (PND300), all animals were euthanized, blood samples were taken for hormones levels estimation, and the ventral prostate (VP) was excised and processed for morphology evaluation, and for proteins (AR, GR, PAR-4 and PCNA) quantification and localization as well. Lower testosterone and insulin levels were detected in group PRE, while only insulin serum levels was reduced in group PU, and no additional decrease was seen in REE. An increasing trend in the apoptosis index and metaplastic epithelium acini incidence was observed along the treated groups. The protein quantifications showed a decreased AR expression in PRE, higher proliferation marker (PCNA) expression in REE, and no significant difference in the expression of the apoptosis marker PAR-4 was detected among the groups. The immunolocalization of GR indicated a higher receptor expression in epithelial cells of treated groups, when compared to NE. Based on these results, we suggest that the corticotherapy with betamethasone during late pregnancy can program fetal prostate, resulting in altered androgen and glucocorticoids signaling permanently. Peripubertal corticotherapy deflagrated cell ... / FAPESP: 09/18468-3

Afecções do sistema respiratório estão entre as mais frequentes em equinos, sendo uma das principais causas de baixo desempenho em animais atletas. Dentre essas doenças pode-se citar as afecções inflamatórias das vias aéreas, que apresentam uma prevalência considerável e afetam a saúde e vida atlética do animal. Um dos principais meios de atuação terapêutica no tratamento dessas doenças é a administração de medicamentos corticoides, sendo a dexametasona um dos principais fármacos dessa classe utilizados na medicina equina. No tratamento de doenças semelhantes em humanos preconiza-se a administração dos fármacos por via inalatória, otimizando assim o seu efeito terapêutico e diminuindo os efeitos colaterais. Em equinos existem trabalhos que mostram a deposição pulmonar de medicamentos quando administrados por via inalatória, no entanto, não foram encontrados estudos nesse sentido utilizando a dexametasona. O objetivo desse estudo foi avaliar a deposição pulmonar de dexametasona quando administrada por via inalatória em equinos, bem como fatores que possam interferir no seu nível de deposição e a concentração plasmática do fármaco quando administrada por essa via. Para isso foram utilizados seis equinos que foram submetidos à inalação com dexametasona duas vezes, cada uma utilizando um veículo diferente (aquoso ou oleoso) na formulação do fármaco, e quatro animais foram utilizados para o grupo controle, sendo submetidos à inalação somente com o veículo. Após cada inalação foi realizado um lavado broncoalveolar (LAB) e coletas sanguíneas seriadas para quantificação da dexametasona. Após a inalação o fármaco foi identificado nas amostras de LAB dos animais nos grupos tratados. Não houve diferença significativa entre os veículos utilizados e houve diferença entre os animais agitados e os animais calmos, sendo que os primeiros apresentaram uma concentração significativamente maior de dexametasona no LAB. O fármaco não foi identificado no plasma dos animais. A dexametasona quando administrada via nebulização pneumática atinge a região de bronquíolos e alvéolos respiratórios em equinos, principalmente os de comportamento agitado, e não atinge níveis plasmáticos significativos / Disorders of the respiratory system are among the most frequent deseases in horses and one of the main causes of low performance in athletic animals. Inflammatory diseases of the airways should be mentioned due to its considerable prevalence and to affect the health and athletic life of the animal. One of the main ways of therapeutic action of these diseases is the administration of corticosteroid drugs, being dexamethasone one of the main drugs used in equine medicine. In the treatment of similar diseases in humans it is recommended the administration of drugs by inhalation, which optimizes its therapeutic effect and reduces side effects. In horses, there are studies that show the pulmonary deposition of drugs when administered by inhalation, however, there are no studies using dexamethasone. The aim of this study was to evaluate the pulmonary deposition of dexamethasone when administered by inhalation in horses, as well as factors that may interfere with their level of deposition and the plasma concentration of the drug when administered by inhalation. To that, it was used six horses that were submitted to inhalation of dexamethasone twice, each one using a different vehicle (aqueous or oily) in the drug formulation, and four animals were used as control group, being submmited to inhalation just with the vehicle. After each inhalation a bronchoalveolar lavage (BAL) and serial blood collections for quantification of dexamethasone were performed. After the inhalation, the drug was identified in BAL samples from the animals of the treated groups. There was no significant difference between the vehicles used and there was difference between the agitated animals and calm animals, and the first ones had a significantly higher concentration of dexamethasone in the BAL. The drug was not identified in the plasma of animals. Dexamethasone, when administered via nebulization air, reaches the bronchioles region and respiratory alveoli in horses, especially the agitated behavior ones, and it does not affects plasma levels

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A Periodontite à uma doenÃa infecto-inflamatÃria crÃnica que afeta as estruturas de suporte dos dentes. A osteoporose induzida por glicocorticoides (OIGC) à o efeito adverso principal do uso prolongado do fÃrmaco. A atorvastatina (ATV), um fÃrmaco hipolipemiante, tem se destacado por apresentar efeitos pleiotrÃpicos: anti-inflamatÃrio, antioxidante e anabÃlico Ãsseo. Diante disso, essa dissertaÃÃo tem como objetivo avaliar a influÃncia da osteoporose induzida por glicocorticoide na perda Ãssea alveolar em ratos com periodontite experimental (PE) e o efeito anti-inflamatÃrio, antirreabsortivo e antioxidante do tratamento com Atorvastatina. No estudo foram utilizados 48 ratos Wistar machos que foram divididos em grupos: NaÃve, PE, OIGC, OIGC+PE e ATV. Para induÃÃo da osteoporose induzida por glicocorticoide, os grupos OIGC, OIGC+PE e ATV receberam injeÃÃes intramusculares de 7 mg/kg de dexametasona (DEXA) 1x/semana por 5 semanas, e os grupos NaÃve e PE receberam injeÃÃes intramusculares de 0,5 ml de soluÃÃo salina (SAL). Em seguida, os grupos PE, OIGC+PE e ATV foram submetidos a PE induzida por ligadura em torno do 2o molar superior esquerdo. O grupo ATV recebeu 27 mg/kg de ATV 30 minutos antes da ligadura e diariamente por 11 dias, os demais (NaÃve, PE, OICG e OICG+PE), receberam 2 ml de SAL por via oral por 11 dias, quando entÃo foram eutanasiados. Os animais do grupo NaÃve nÃo receberam ligadura e foram utilizados como controle. A perda Ãssea alveolar (POA) foi determinada por exames macroscÃpicos, radiogrÃficos, micro-tomogrÃficos e microscÃpicos das hemimaxilas dos animais. Os fÃmures direitos dos ratos foram removidos para anÃlise radiogrÃfica e biomecÃnica. A atividade de mieloperoxidase (MPO) na gengiva, e os nÃveis gengivais de fator de necrose tumoral (TNF)-&#945;, interleucina (IL)-1&#946;, -6, -8, e -10, glutationa reduzida (GSH), superÃxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) foram analisados para investigar o estresse oxidativo e inflamaÃÃo. Para avaliar a influÃncia da via WNT/&#946;-catenina, a expressÃo imunohistoquimica de RANKL, OPG, WNT10b, DKK-1 e &#946;-catenina foram investigadas. O leucograma e os nÃveis sÃricos de transaminases, ureia, creatinina e fosfatase alcalina Ãssea (FAO) tambÃm foram realizadas. Os animais do grupo OICG+PE mostraram maior POA (p<0,05), maior reduÃÃo de FAO (p<0,05), da densidade radiogrÃfica da maxila e mÃdulo de Young no fÃmur (p<0,05) quando comparado ao grupo PE. O tratamento com ATV reduziu a POA considerando todos os parÃmetros analisados. A ATV reduziu a atividade de MPO, e os nÃveis de TNF-&#945;, IL-1&#946;, -6, e -8, enquanto aumentou os nÃveis gengivais de IL-10, GSH, SOD e CAT. ATV reduziu a expressÃo de RANKL e DKK-1, e aumentou OPG, WNT10b e &#946;-catenina. A administraÃÃo de ATV aumentou a atividade de FAO no 11o dia comparado a OICG+PE. Nenhuma diferenÃa foi vista nos nÃveis de transaminases, ureia e creatinina em qualquer dos grupos estudados. Assim podemos concluir que OICG piora a POA, inibe a atividade osteoblÃstica e altera a perda Ãssea sistÃmica em ratos com PE, e que a ATV previne a POA em ratos submetidos à OICG+PE, por meio de efeito antirreabsortivo, anti-inflamatÃrio e antioxidante, com participaÃÃo da via de sinalizaÃÃo WNT.

Orientador: Eduardo Dias de Andrade / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-05T15:32:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_MarcosLucianoPimenta_D.pdf: 2249496 bytes, checksum: 2ae7b681e19a996795ba956770340378 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: A dor pós-operatória decorrente de procedimentos endodônticos ainda se constitui numa grande preocupação do cirurgião-dentista.O objetivo desta pesquisa foi avaliar os efeitos da betametasona na prevenção ou controle da dor pós-operatória, em duas situações distintas: na primeira etapa ('E IND. 1¿), a prevenção da dor decorrente de tratamentos endodônticos eletivos, em sujeitos previamente assintomáticos;na segunda fase ('E IND. 2¿), o controle da dor já estabelecida,no caso das urgências endodônticas. Foram selecionados 102 voluntários em bom estado de saúde geral para a 'E IND. 1¿ e 120 sujeitos para a 'E IND. 2¿, que receberam os seguintes tratamentos: injeção infiltrativa de uma solução de betametasona (0,05 mg/Kg de peso corporal) ou placebo (solução salina, num volume equivalente), administrada pela via submucosa, na face vestibular da região apical do dente envolvido, imediatamente após o final da intervenção, de forma aleatória e duplo-cega. A intensidade de dor foi avaliada por meio de escalas verbais descritivas, nos tempos de 4, 24 e 48 horas após o tratamento, por contato telefônico. Os dados foram tratados estatisticamente pelos testes Exato de Fischer, Mann-Whitney e Qui-quadrado ('alfa¿=5%), demonstrando que na primeira etapa, a intensidade de dor pós-operatória foi significativamente menor nos pacientes tratados com a betametasona, em relação ao placebo, nos 3 tempos de estudo (4 horas: p = 0,0007, 24 horas: p = 0,0022, 48 horas: p = 0,0126). Na segunda etapa, o controle da dor também foi mais eficaz no grupo tratado com a betametasonanos tempos de 4 horas (p = 0,0177) e 24 horas (p = 0,0012), se comparado ao placebo. Com base no conceito de que a dor decorrente da instrumentação em endodontia é, de forma geral, de maior intensidade nas primeiras 24 horas após o procedimento, conclui-se que a betametasona pode ser indicada como terapia adjuvante aos procedimentos clínicos de ordem local, tanto nos tratamentos eletivos quanto nas urgências endodônticas / Abstract: Posttreatment endodontic pain is still a significant problem in dentistry. The aim of this randomized double-blind study was to evaluate, in two stages, the effect of betamethasone on the control of postoperative pain in patients submitted to endodontic treatment. In the first stage, patients were asymptomatic, whereas in the second, pain was already present before the treatment. Volunteers (n=102), both genders, were submucosally injected with a single dose of a betamethasone solution (0.05 mg/body weight) or a sterile saline solution (placebo) after endodontic treatment completion. All volunteers received a vestibular injection periapically to the tooth treated. To assess pain intensity, verbal descriptive scales were given to all volunteers. Answers were given from their homes by telephone at 4, 24, and 48 hours afier endodontic treatment. The Chi-square, Mann-Whitney and Fischer's exact tests were used for statistical analysis. In the first stage, pain intensity was significantly lower for patients treated with betamethasone in the three periods tested (4 hours: p=0.0007;24 hours: p=0.0022; 48 hours: p=0.0126), when compared to placebo. In the second stage, pain was also better controlled by betamethasone at periods of 4 hours (p=0.0177) and 24 hours (p=0.0012) for patients treated with betamethasone, when compared to placebo. In conclusion, once the pain caused by endodontic instrumentation is in general more intense at the first 24 hours after treatment, betamethasone might be used as an adjuvant therapy to pain control in endodontic procedures / Doutorado / Farmacologia, Anestesiologia e Terapeutica / Doutor em Odontologia

Orientador: Alba Regina Monteiro Souza Brito / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T10:22:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dunder_RicardoJose_M.pdf: 1595307 bytes, checksum: 5bbe63a096df01d64237468f549cd829 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A dor é definida como uma sensação complexa e indefinida envolvendo múltiplos fatores como estilo de vida, ambiente. Muitas vezes a dor é produto de um processo inflamatório. As inflamações são uma resposta do sistema imune a diferentes estímulos, microorganismos, danos teciduais, estímulos miogênicos ou até traumas cirúrgicos que liberam mediadores endógenos. Ao receber o estímulo, diferentes enzimas como fosfolipases e ciclooxigenases originam mediadores inflamatórios (prostaglandinas, citocinas, leucotrienos) dando continuidade à cascata inflamatória muitas vezes de maneira exacerbada, que é caracterizada pelos cinco sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, tumor, dor e perda de função. Para o tratamento das inflamações as drogas de primeira escolha são os antiinflamatórios não esteroidais (DAINES), que atuam na inibição da ciclooxigenase (COX-2), contudo, o uso das DAINES pode provocar o advento de úlceras pépticas, ou até mesmo falência renal e problemas cardíacos no caso dos inibidores seletivos da COX. Em inflamações crônicas utilizam-se os Glicocorticóides (GC), que são potentes antiinflamatórios, mas provocam efeitos colaterais sistêmicos como hipoglicemia, ação no sistema nervoso central e uma deficiência no sistema imune. A utilização de princípios ativos vegetais é uma alternativa para o controle das inflamações, entre elas destacam-se plantas da família Agavaceae, principalmente do gênero Agave, com destaque para Agave sisalana rica em saponinas esteroidais. As saponinas são uma classe de metabólitos secundários que apresentam diferentes funções terapêuticas, de grande interesse comercial e farmacológico. Esses compostos apresentam um núcleo esteroidal envolto por cadeias de açúcares denominado aglicona ou sapogenina. A partir das folhas da Agave sisalana obteve-se a fração hexânica de Agave sisalana (FHAS), que teve seu potencial terapêutico avaliado em diferentes testes de inflamação, algesia e toxicidade. A FHAS apresentou uma redução significativa (p<0,05) edema nos modelos agudos de inflamação; edema de orelha por Xilol e edema de pata induzido por carragenina. A FHAS também apresentou diminuições significativas no modelo crônico de inflamação Granuloma cotton pellet, que avalia a infiltração celular. Os valores obtidos no cotton pellet foram corroborados pelo modelo de pleurisia, em que também houve redução do infiltrado celular. A FHAS demonstrou um potencial antinociceptivo nos modelos de analgesia, porém com uma ação bem menor do que os fármacos padrão, o que indica que o mecanismo de ação parece não envolver atuação com receptores opióides em modelos de analgesia. Com relação à toxicidade a FHAS não apresentou aumento significativo (p<0,05) de proteínas plasmáticas. Na avaliação do peso animais nenhuma das doses da FHAS apresentou efeito significativo sobre a evolução ponderal de peso dos animais, como foi o caso do controle positivo GC, o que indica ausência de efeitos colaterais graves, semelhantes aos GC. Através da análise dos dados, indicam que ação antiinflamatória e analgésica encontrada deve-se a presença das sapogeninas esteroidais na FHAS, principalmente a hecogenina. Devido a esses resultados, novas avaliações serão feitas para elucidar o mecanismo de ação antiinflamatório apresenta ação semelhante aos GC, trazendo assim perspectivas de uso medicinal da Agave sisalana. / Abstract: Pain is defined as complex and vague sensation that involves several factors such as life style and environment. Many times pain is a result of an inflammatory process. The inflammation an imune system response to different kind of stimulus, microorganisms, tissue injuries, miogenic stimulus or even cirurgic traumas, which release several endogens mediators. Receiving the stimulus, diferents enzymes as phospholipase and ciclogenasis, lead to inflammatory mediators (prostaglandins, citocins and leukotrienes) which continuity the inflammatory cascade, many times in an exarcebate manner, described by the five cardinals signs: Heat, redness, swelling, pain and loss of function. Inflammation Treatment the first choice in medicine are non steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDS) that acts in inhibition of COX-2. However, the use of NSAIDS can bring peptic ulcers or kidney failure and cardiac problems in selective COX inhibitors. Chronic inflammation uses Glucocorticoids therapy that are powerfull drugs, but they provoque systemics side effects: as hypoglicemy, nervous system activity and immune system depression. The use of active compounds present in plants is a way to inflammatory controll, among them there are plants of Agavaceae family mainly Agave genus, such as Agave sisalana which is rich in steroidals saponins. Saponins are a secundary metabolic class that present several therapeutic functions, with a large comercial and pharmacological interest. These compounds present steroidal nucleus involved by sugar chains called algycone or sapogenins. From the Agave sisalana was taken Agave sisalana hexanic fraction (FHAS) that had its therapeutic potential evaluated in differents inflammatory, algesic and toxicity tests. FHAS showed significative responses for acute inflammatory models with antiedematogenic activity as xylene ear edema and carrageenan hind paw edema. FHAS also presents significative results chronic models like granuloma cotton pellet, which evaluate cell infiltration. The values gotten on cotton pellet were confirmed with pleurisy model, where there were reduction of cellular infiltrate. FHAS showed antinociceptive potential in algesic tests, with a smaller action than standard medicine, which indicates that the action mechanisms does not acts on opioid receptors in analgesic models. In connection to toxicity, FHAS does not present increase of plasmatics proteins, and animal weight evaluation none of FHAS doses showed significative effects considering weight up of animals. In case of positive control GC that indicates absence of side effects such GC. Throughout data analyses, the antiinflammatory and analgesic action founded is tempted by sapogenins presence on FHAS. These results need new evaluation to explain the antiinflammatory action mechanisms bringing new perspectives of Agave sisalana medical use. / Mestrado / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

O uso crônico de altas doses de glicocorticoides (GC) aumenta tecidos adiposos (TA) centrais. Essa pesquisa visou verificar os efeitos do uso contínuo de GC em doses mais baixas sobre diferentes TAs. Ratos Wistar machos com 10 semanas de vida foram divididos em 2 grupos: controle (CON) e cortisol (CORT) e foram implantados com minibomba osmótica, pela qual o grupo CORT recebeu 0,6 mg/kg/d de cortisol e o grupo CON recebeu salina, por 6 semanas. Os resultados mostram um aumento da gordura subcutânea (SC) abdominal dos animais CORT, acompanhada de: aumento da atividade máxima das enzimas ATP-citrato-liase e glicose-6-fosfato desidrogenase; redução da expressão da enzima AMPK; aumento da expressão da enzima 11&#946;HSD1 e das triglicérides circulantes. Esses dados sugerem que a intervenção aumentou a SC abdominal devido maior atividade de enzimas lipogênicas e de um possível aumento da captação de lipídeos séricos por esse tecido, o que pode ter resultado do aumento da concentração local de GC provocado pela expressão aumentada da 11&#946;HSD1. / Chronic use of high doses of glucocorticoids (GC) increases central adipose tissue (AT). This research aimed to verify the effects of continuous use of lower doses of GC on different TAs. Male Wistar rats, 10 weeks old, were divided into 2 groups: control (CON) and Cortisol (CORT), and were implanted with osmotic minipump, whereby CORT group received 0.6 mg/kg/d of cortisol and CON group received saline, for 6 weeks. The results show an increase in abdominal subcutaneous fat (SC) of CORT animals accompanied by: increased maximum activity of ATP citrate lyase and glucose 6-phosphate dehydrogenase enzymes; reduced expression of AMPK enzyme; increased expression of 11&#946;HSD1 enzyme and circulating triglycerides. These data suggest that the intervention increased abdominal SC due to increased activity of lipogenic enzymes and a possible increase in the uptake of serum lipids through this tissue, which may have resulted from increased local GC concentration caused by increased expression of 11&#946;HSD1.

Orientadores: Antonio Carlos Boschiero, Alex Rafacho / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-24T03:03:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Protzek_AndreOtavioPeres_D.pdf: 8312725 bytes, checksum: 2126056342598338000e5d9925e59082 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Os glicocorticoides (GC) são amplamente utilizados devido aos seus efeitos anti-inflamatórios. Porém, o tratamento com GC pode induzir efeitos deletérios sobre a homeostase glicêmica como a resistência à insulina (RI), intolerância à glicose e, dependendo do tempo e dose, pode levar a instalação do Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Neste sentido, ratos têm sido vastamente utilizados como modelo animal para elucidar as compensações pancreáticas envolvidas na hiperinsulinemia induzida por GC e, poucos estudos enfocando os efeitos do tratamento com GC foram realizados em camundongos. Além disso, não é completamente elucidado se a hiperinsulinemia compensatória induzida pelo tratamento com GC esta associada com alteração do clearance de insulina. Assim, nossos objetivos foram avaliar se: as compensações do pâncreas endócrino em resposta ao tratamento com GC são similares entre camundongos e ratos e, identificar possíveis mecanismos que as expliquem; e se a hiperinsulinemia compensatória induzida pelo tratamento com GC em camundongos e ratos esta associada com alterações do clearance de insulina e a expressão da proteína insuling degrading enzyme (IDE) no fígado. Para isto, camundongos Swiss e ratos Wistar machos foram tratados com o glicocorticoide sintético dexametasona (1 mg/kg p.c.; 5 dias consecutivos). O tratamento com GC induziu RI, hiperinsulinemia e dislipidemia em ambas as espécies, embora mais pronunciado em ratos, que também apresentaram intolerância à glicose e hiperglicemia no jejum. Ambas as espécies tratadas com GC apresentaram incremento da secreção de insulina ex vivo estimulada com glicose, massa e proliferação de células ?, que foram associados com aumento da sinalização da via Ir-?/AKT/mTOR e redução da via AMPK/ACC/AS160 em ilhotas isoladas. O clearance de insulina reduziu em camundongos e ratos tratados com GC, o que foi associado com redução da expressão de IDE no fígado. Desta forma, nossos resultados indicam que camundongos são menos sensíveis aos efeitos deletérios do tratamento com GC sobre a homeostase glicêmica, quando comparado com ratos. Ainda, camundongos e ratos apresentam compensações pancreáticas semelhantes (incremento da função e massa de células ?) em resposta ao tratamento com GC, que foi associado com aumento da sinalização da via canônica de insulina e redução da via não canônica em ilhotas isoladas. Além disso, a redução do clearance de insulina foi, ao menos em parte, devido a redução da expressão de IDE no fígado, o que contribuiu para a hiperinsulinemia compensatória em ambas as espécies tratadas com GC. Em conclusão, estes resultados corroboram a hipótese de que fármacos que inibam a expressão ou atividade da IDE no fígado podem ser uma intervenção anti-diabetogênica que auxilie na manutenção da homeostase glicêmica sem sobrecarregar as células ? / Abstract: Glucocorticoids (GCs) are widely used as anti-inflammatory agent, but they may induce adverse metabolic effects such as insulin resistance (IR), glucose intolerance, and occasionally, diabetes mellitus type 2. Healthy rats have been used as animal models to elucidate the islet compensatory mechanisms involved in these metabolic disturbances, and only a few studies, which have focused on the in vivo effects of GCs, have been conducted in mice models. Yet, whether the reduced insulin clearance also contributes to the compensatory hyperinsulinemia in GC-treated rodents is not fully understood. Here, we aimed to elucidate whether mice and rats share the pancreatic compensations that result in response to dexamethasone (DEX) treatment and also to identify the possible mechanisms that can explain its effects. Yet, we investigated whether the hyperinsulinemia induced by GC treatment in mice and rats is associated with altered hepatic insulin degrading enzyme (IDE) expression and insulin clearance. For this, male Swiss mice and Wistar rats were treated with the synthetic GC dexamethasone (1 mg/kg b.w.; 5 days). DEX treatment induced IR, hyperinsulinemia and dyslipidemia in both species (there was a higher magnitude in rats), but treatment had a greater effect in rats that had glucose intolerance and increased basal blood glucose compared to the control group. Ex vivo insulin secretion at different glucose concentrations was higher in both groups of DEX-treated rodents compared to their controls. Mice and rats showed a significant increase in ?-cell mass due to increased ?-cell proliferation, which was associated with upregulation of the Ir-?/AKT/mTOR and downregulation of AMPK/ACC/AS160 signaling. Insulin clearance reduced in GC-treated mice and rats, which were associated with reduced hepatic IDE expression. Thus, mice are less vulnerable than rats to the deleterious effect of GCs on glucose homeostasis. In addition, rats and mice share common islet compensations (increased ?-cell function and mass) in response to GC treatment, which were associated with increased canonical and decreased non-canonical insulin signaling. Farther, the reduced insulin clearance in GC-treated rodents was, at least in part, due to reduced hepatic IDE expression, which contributed to the compensatory hyperinsulinemia. These findings corroborate the idea that pharmacological interventions that inhibit hepatic IDE may be an alternative anti-diabetic agent that helps to maintain glucose homeostasis due to hyperinsulinemia instead of hypoglycemic agent, which increase the overload in the ?-cells and may lead to ?-cell failure and DM2 / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

Orientador: Patrícia Aline Boer, José Antonio Rocha Gontijo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T01:38:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Torres_DanieleBraz_M.pdf: 2361680 bytes, checksum: 01b222ffefbed9d072457072fb33ccfd (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Em países desenvolvidos e em desenvolvimento a desnutrição materno-infantil tem repercussões evidentes sobre a saúde de populações. Isto se deve a alterações no desenvolvimento ontogênico, vinculada à manifestação programada de alterações no desenvolvimento morfológico e funcional de órgãos e sistemas. A programação fetal por desnutrição ou restrição protéica, leva à exposição fetal aumentada aos glicocorticóides maternos e altera a função pós-natal do eixo hipocampo-hipotálamo-pituitária-adrenal podendo ocasionar, no adulto, exposição aumentada cronicamente a glicocorticóides (GC) ou exacerbação na resposta ao estresse. O núcleo da estria terminal (BNST) está localizado em uma posição chave para regular a resposta ao estresse e tem sido implicado no comportamento de ansiedade. Evidências sugerem que esta região cerebral é altamente plástica em termos da morfologia e química neuronal frente a estímulos deletérios...Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digitaL / Abstract: In developed and developing countries maternal and child malnutrition has obvious repercussions on the population health f. This is due to changes in ontogenetic development, linked to the manifestation of programmed changes in morphological and functional development of organs and systems. The fetal programming by malnutrition or protein deficiency leads to increased fetal exposure to maternal glucocorticoids and alters the function of postnatal hippocampal-hypothalamic-pituitary-adrenal axis that may result in chronically increased exposure to glucocorticoids (GC) or exacerbated stress response in adults. The BNST is located in a key position to regulate stress response and has been implicated in anxiety behavior. Evidence suggests that this brain region is highly plastic and responsive to deleterious stimuli in terms of neuronal morphology...Note: The complete abstract is available with the full electronic document / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Fisiopatologia Médica

Orientadoesr: Patrícia Aline Boer, José Antônio Rocha Contijo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T03:17:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_AgnesdaSilvaLopes_M.pdf: 2796027 bytes, checksum: 870f793968de3a84abd8d4b40ecd4034 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Estudos têm demonstrado que a deficiência de nutrientes durante a gravidez ou nos primeiros anos de vida pós-natal resultam em anormalidades estruturais no hipocampo da prole, bem como comprometimento cognitivo em animais com 16 semanas de vida. Na tentativa de analisar se a restrição protéica gestacional pode induzir a déficits de aprendizagem e perda de memória associada a alterações estruturais no hipocampo, realizou-se teste de water maze (MWM) e uma análise detalhada morfométrica da citoarquitetura dendrítica do hipocampo de ratos machos adultos. Além disso, analisamos no hipocampo dorsal e ventral a expressão e localização de receptores de mineralocorticóides (MR) e glicocorticóides (GR), angiotensina II receptor tipo 1 (AT1) e receptores específicos de serotonina (5HT1A e 5HT2A). No MWM não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos LP e NP, em qualquer um dos parâmetros analisados no teste de memória espacial, sugerindo que tais funções de hipocampo não foram alteradas com a restrição proteica gestacional. No entanto, através da aplicação da técnica de Gogi-Cox realizamos a reconstrução dendrítica nos neurônios do hipocampo dorsal. Nossos resultados demonstram que a restrição proteica gestacional leva a uma diminuição do comprimento dos dendritos basais e no número de intersecções dos dendritos apicais de CA3. A citoarquitetura de CA1 e do giro denteado não foi alterada. O presente estudo revelou uma clara dissociação entre a resposta do teste comportamental e alterações de neurônios do hipocampo, como conseqüência da programação fetal. Encontramos diferentes padrões de expressão dos receptores analisados no hipocampo dorsal e ventral o que sugere que redução na expressão de GR e 5HT1A paralelamente a maior expressão de 5HT2A estão envolvidos no comportamento ansioso e que a significativa diminuição na expressão de AT1 pode ter um efeito protetor. Essas alterações neuroquímicas podem ter consequências importantes para comportamento de ansiedade e depressão. Nosso estudo não é capaz de responder se as alterações encontradas estão relacionadas com subdesenvolvimento no útero ou resulta de uma adaptação pós-natal para a fisiologia programada na vida adulta. Outros estudos devem ser feitos para responder essas questões / Abstract: Studies have demonstrated that maternal nutritional restriction during pregnancy or in early postnatal life results in hippocampus cognitive impairment and structural abnormalities in the 16-wk-old offspring. In an attempt to analyze whether gestational protein restriction might induce learning and memory impairment associated with structural changes in the hippocampus we carried out MWM test and a detailed morphometric analysis of dendritic cytoarchitecture of the hippocampus from male adult rats. In addition, we analyzed the dorsal and ventral hippocampal expression and localization of mineralo- (MR) and glucocorticoid (GR), type 1 angiotensina II receptor (AT1) and serotonin specific receptors (5HT1A and 5HT2A). By MWM we did not found significant differences between LP and NP groups, in any of the parameters analyzed, suggesting that such functions of hippocampus were not altered by gestational protein restriction. However, by applying 3-dimensional analysis of dendrites from the dorsal hippocampus, this study demonstrates that gestational protein restriction leads to decreases in total basal dendritic length and inapical intersections of CA3 pyramidal neurons. The dendritic architecture of CA1 and dentate gyros was unchanged. The current study revealed a clear dissociation between behavioral test response and hippocampal neuron changes as consequence of fetal programming. We found different patterns of dorsal and ventral expression of analyzed receptors and we suggests that reduced GR and 5HT1A and enhanced 5HT2A expression are involved in anxious behavior and that AT1 down regulation may has a protective effect. These neurochemical alterations may have important consequences for anxiety- and depressive-like behavior. Our study is not able to answer the question whether these alterations are related to in uteri underdevelopment or results from a postnatal adaptation to programmed physiology in adult life. Further time-course studies should be done to answer this question / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica