L’implantation valvulaire aortique percutanée (TAVI) a émergé comme une alternative à la chirurgie pour les patients avec sténose sévère et haut risque chirurgical. Cette technique s’étend à une population plus large (e.g. anatomie plus complexe, risque chirurgical plus bas), ainsi qu'au traitement Valve-in-Valve (ViV) des bioprothèses (BPs) chirurgicales défaillantes. Cependant, deux complications majeures en limitent la généralisation. En TAVI « classique », la présence de fuites péripothétiques a été associée à une mortalité augmentée. Les effets du surdimensionnement de la prothèse percutanée pour assurer son étanchéité, ou de la forme de l’anneau souvent non circulaire, sur la performance hémodynamique, sont mal connus. En ViV, la présence de hauts gradients est fréquente et associée à une mortalité augmentée. Les BPs de taille nominale ≤ 21 mm et le mode de dégénérescence par sténose, facteurs mis en cause dans la sténose résiduelle et associés à une mortalité augmentée, ne sont pas assez spécifiques et il n’existe actuellement aucune recommandation pour le traitement des petites BPs. Par ailleurs, le bénéfice hémodynamique réel du ViV par rapport aux statuts avant ViV n’a pas été étudié.L’objectif général de ce travail doctoral est de comprendre les interactions entre la prothèse percutanée et l’anneau aortique ou la BP à traiter, impliquées dans la performance hémodynamique, en particulier dans des conditions d’implantation complexes, afin d’étendre les indications du TAVI. En ViV, le défi est de préciser les facteurs associés à sa performance et son utilité hémodynamique et de proposer des stratégies d’implantation afin d’optimiser le succès de la procédure. / Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has emerged as an alternative to surgery for patients with severe aortic stenosis and high surgical risk. This technique is extending to a wider population (e.g. with more complex anatomy or lower surgical risk), as well as to patients with degenerated surgical bioprostheses (BPs). However, two major concerns remain limiting. Regarding “classical TAVI”, periprosthetic leaks have been associated with increased mortality. Oversizing is used to secure the device within the aortic annulus which is often non circular. The effects of oversizing and annulus shape on the hemodynamic performance are unknown. Regarding ViV implantations, elevated post-procedural gradients are common and have been associated with increased mortality. The principal factors associated with this residual stenosis as well as with increased risk of mortality, have been BPs label size ≤ 21 mm and mode of failure by stenosis. These factors are not specific enough and there is currently no recommendation for the treatment of small BPs. Besides, the actual hemodynamic benefit associated with ViV has not been evaluated (vs. pre ViV status).The general objective of this work is to understand the interactions between the transcatheter prosthesis and the aortic annulus or the BP to be treated, which impact the hemodynamic performance, especially in complex conditions of implantation, in order to extend the indications of TAVI. In the context of ViV, the objective is to specify the factors associated with the hemodynamic performance and utility of the treatment. The final aim is to provide strategies of implantation in order to optimize the success of the procedure.

L’incidence de l’ischémie critique est en augmentation depuis ces vingt dernières années. La revascularisation diminue le taux d’amputation. Les plaies ischémiques infectées avec l’exposition des tendons, des os ou des articulations, ne peuvent pas cicatriser avec la revascularisation et le débridement local. La chirurgie, associant un pontage veineux distal ou une recanalisation et un lambeau libre, permet de traiter les pertes de substances et présente un avantage hémodynamique en augmentant le débit du pontage grâce au lit vasculaire ajouté par le lambeau. Nous proposons une nouvelle technique chirurgicale basée sur l’utilisation d’une unité anatomique unique, le lambeau-pontage épiploïque (LPE). Il est composé d’un axe artériel, l’artère gastroépiploïque (AGE), qui procure le greffon, et du grand épiploon, utilisé comme lambeau irrigué par une ou plusieurs branches épiploïques. Le but de ce travail était d’analyser la faisabilité anatomique d’un LPE et de valider le scanner pour l’évaluation préopératoire de l’AGE. Nous avons également évalué les effets hémodynamiques de cette technique et analysé la première expérience clinique. 100 dissections anatomiques ont été réalisées afin de mesurer les diamètres et les longueurs de l’AGE droite et de ses branches, ainsi qu’une radiographie après injection de produit radio-opaque. Pour évaluer la faisabilité préopératoire, nous avons étudié 30 tomodensitométries. Nous avons également exploré les effets hémodynamiques dans le modèle porcin. Notre étude anatomique confirme la faisabilité d’un LPE. La longueur moyenne de l’AGE est de 24,5 cm. Le diamètre proximal moyen est de 3 mm et celui distal est de 1,5 mm. Les données de l’étude radiologique montrent que le scanner peut être utilisé pour le repérage préopératoire de l’AGE et la faisabilité d’un LPE. Les mesures hémodynamiques ont montré que, grâce au lambeau épiploïque, le débit sanguin du pontage augmente et que les résistances distales diminuent. Le LPE est une technique chirurgicale qui doit permettre de repousser les limites de sauvetage de membre dans les conditions de cette pathologie extrême, réalisant une revascularisation distale et une couverture simultanée des pertes de substances chez les patients atteints d’artériopathie. / The incidence of critical limb ischemia increases with the ageing of the population. Often, revascularization decreases the rate of amputation. In some cases, infected wounds with exposure of the tendons, bones or articulations will not heal only with revascularization and local debridement. Surgery combining a distal venous bypass or recanalisation and a free flap can treat those wounds, the vascular bed added by the flap improve the hemodynamic and increases the flow in the bypass. We proposed a new surgical method based on the use of a single anatomical unit, the epiploic flow-through flap (FTF), the gastroepiploic artery (GEA) as the vascular substitute and the greater omentum as the flap. The aim of this work was to analyze the anatomical feasibility of an epiploic BF, and to validate CT scan for preoperative assessment of the suitability of the GEA. We also aimed to evaluate the hemodynamic effects of this technique and to analyze the first clinical experience. 100 anatomical dissections were performed in order to measure the diameters and the lengths of GEA and its branches. An extensive X-ray study was also carried out with injection of a radiopaque product. To evaluate preoperative feasibility of the omental FTF, we studied radiological properties of the GEA on 30 routine CT scans. Finally, we also explored the hemodynamic behavior of this artery and its related flap in porcine models. Our anatomical study confirms the feasibility of a FTF. The average available length of GEA is 245 mm. The average proximal diameter is 3 mm and the distal one is 1.5 mm. Data of radiological study show that CT scan can be used to indicate GEA suitability for an epiploic FTF. The hemodynamic measures showed that thanks to the flap, the blood flow increase in the bypass. Ultimately,we report our first clinical application of the omental FTF for distal lower limb revascularization combined to wound coverage, with successful outcome. Epiploic FTF is a surgical technique, which allows distal revascularization and a simultaneous cover of the limb extremity. This technique can be useful in patients requiring a distal revascularization associated with the coverage of large the wounds

Le cadre neuroconstructiviste du développement cognitif, en considérant la variabilité des contraintes qui agissent dès la conception et façonnent le développement, apparaît pertinent pour considérer l’influence des expériences sensorielles précoces sur le développement neurocomportemental des nouveau-nés prématurés. Ils évoluent dans un environnement particulier et ont une vulnérabilité aux troubles neurodéveloppementaux, auxquels des atypies du traitement tactile et temporel sont associées. L’objectif de ce travail de thèse est d’étudier les compétences tactiles et temporelles des nouveaux nés prématurés, et d’évaluer l’effet de l’environnement précoce sur ces perceptions. La perception tactile passive et la cognition ont été étudié auprès de 61 nouveau-nés prématurés (nés entre 32 et 34SA) à 35 semaines d’âge corrigé. Les réponses d’orientation manuelle lors de stimulations tactiles passives du membre supérieur ont été mesurées lors d'un paradigme d’habituation et de déshabituation (changement de localisation ou pause dans la séquence de stimulation). Les prématurés montrent une réponse d'orientation manuelle aux stimuli, qui diminue lors de la répétition, indépendamment de son emplacement sur le bras. L'habituation est retardée chez les sujets nés le plus tôt, à un petit poids et ayant vécu davantage d’expériences douloureuses. Enfin, les prématurés perçoivent les changements de localisation du stimulus et l'intervalle interstimulus, ce qui suggère un développement prénatal des capacités de traitement temporel. Ces capacités de traitement temporel et leur utilisation pour générer une prédiction sensorielle ont été évaluées au cours d’une seconde étude. 19 nouveau-nés prématurés (nés entre 31 et 32 SA) ont été soumis à une séquence tactile (régulière ou irrégulière) aux âges corrigés de 33 et 35 SA. Les variations de flux sanguin cérébral été mesurées. Aux deux âges corrigés, les stimuli tactiles sont associés à une réponse hémodynamique au sein du cortex somatosensoriel. À 33 semaines d’âge gestationnel corrigé les omissions dans la séquence sont associées à une augmentation du flux sanguin cérébral, qui indique que les prématurés forment des prédictions sensorielles, indépendamment du groupe expérimental. Ce travail de thèse permet de mieux caractériser les capacités de traitement tactile et temporel des nouveau-nés prématurés, qui manquent d’investigations récentes et approfondies. De plus, il apporte des arguments rationnels qui pourraient permettre de proposer des thérapies sensorielles à ces patients, basées sur leurs capacités de perception. / The neuroconstructivist theoretical framework of cognitive development, taking into account the variability of the constraints that act from the conception to shape development, is relevant to consider the early influence of sensory experiences on the neurobehavioral development of preterm neonates. They evolve in a particular environment and are vulnerable to neurodevelopmental disorders, to which atypical tactile and temporal processing are associated. The aim of the thesis is to study tactile and temporal abilities in preterm newborns and to evaluate the effect of the early environment on these perceptions. We included 61 preterm neonates (born between 32 and 34 weeks of gestational age (wGA)). At 35 weeks of corrected gestational age, we measured orienting responses (forearm, hand, and fingers movements) during vibrotactile stimulation of their hand and forearm, during a habituation and dishabituation paradigm, the dishabituation being either a location change or a pause in the stimulation sequence. Preterm newborns displayed a manual orienting response to vibrotactile stimuli which significantly decreased when the stimulus was repeated, regardless of the stimulated location on the limb. Habituation was delayed in subjects born at a younger gestational age, smaller birth weight, and having experienced more painful care procedures. Preterm neonates perceived changes in stimulus location and interstimulus time interval, suggesting a prenatal development of temporal processing capacities. These temporal processing abilities and their use to generate sensory prediction are being evaluated in a second study. 19 premature neonates (born between 31 and 32wGA) were presented with a tactile sequence (regular or irregular) at 33 and 35 weeks of corrected GA. Variations in cerebral blood flow were measured. At both corrected GA, tactile stimuli are associated with a hemodynamic response in the primary somatosensory cortex. At 33 weeks of corrected GA, omissions in the sequence are associated with an increase in cerebral blood flow, which indicates that premature neonates form sensory predictions, regardless of their experimental group. This thesis work allows to better characterize the tactile and temporal processing abilities in premature neonates, which lack recent and thorough investigation. In addition, it provides rational arguments that could help to propose sensory therapies to these patients, based on their perceptual abilities.

Au sein des unités de médecine d'urgence, l'état de choc est une condition courante et par le fait même, une cause majeure de mortalité en Amérique du nord. Il est donc essentiel d'en rechercher rapidement les causes. Dans cette recherche, l'évaluation clinique, l'examen des signes vitaux et les tests de laboratoire se révèlent souvent imprécis car ils ne permettent pas d'évaluer de façon optimale le statut hémodynamique des patients instables. Or, le risque d'une évaluation insuffisante de l’état hémodynamique conduit à l'instauration d'un traitement inapproprié dont la conséquence peut être fatale. Une simple surestimation du besoin de remplissage vasculaire peut entraîner des complications telles que l'œdème pulmonaire et inversement, la sous-estimation peut avoir pour conséquence une hypovolémie persistante avec une hypoperfusion ou un état de choc non reconnu susceptible de générer une insuffisance des organes cibles. Actuellement, pour évaluer le statut hémodynamique, les méthodes les plus utilisées sont la pression veineuse centrale (PVC), les cathéters de Swan-Ganz et l’échocardiographie transoesophagienne. Bien que déjà difficiles à réaliser à l’urgence, toutes ces méthodes sont invasives et conservent un potentiel élevé de morbidité. Il existe toutefois des méthodes alternatives valides qui permettent d'obtenir une estimation non invasive de la pression moyenne de l'oreillette droite, entre autre l’échographie sous-costale avec les mesures échographiques de la collapsibilité de la veine cave inférieure (VCI) et les mesures de Doppler échographiques sur la veine hépatique (VH). Il convient cependant de noter que la mesure de la collapsibilité de la VCI n’a pas réussi à devenir un standard d’évaluation de la volémie parce qu’elle reste sujette à plusieurs facteurs confondants.   La mesure du flot de la VH, quant à elle, semble être une option plus intéressante pour mieux évaluer la pression de remplissage de l’oreillette droite. En effet, l'échographie Doppler de la veine hépatique reste donc un instrument potentiellement prometteur qui peut bien refléter les pressions de l’OD et donc de la pression veineuse centrale. Il importe de souligner que pour le patient instable, chaque minute est précieuse et qu’un gain de temps inestimable contribue à éliminer les facteurs susceptibles de compromettre le pronostic vital. L’objectif principal de notre étude, étant la mesure du temps nécessaire pour l’acquisition d’images ; nous avons comparé la durée de l'acquisition d'images entre l'échographie de la VCI et le Doppler de la VH chez des sujets sains. Le temps moyen d'acquisition d'images de la VCI était de 89,1 secondes et de 117,8 pour la VH. La différence de la moyenne de temps était de 28,6 secondes (IC95% -73,2 · +15,8 ; t=1.33, 24 dl ; p=0.196). La différence de délai pour le temps d’acquisition d’images était inférieure à 30 secondes. En pratique, nous pensons que cette différence peut être considérée comme cliniquement acceptable pour une prise de décision rapide. En ce qui concerne le taux d’échec entre les deux techniques, nous n’avons pas trouvé de différence significative : 1 échec pour la VCI et 5 échecs pour la VH avec une différence de 13% (0.133), p=0.09 ; alors que le taux de réussite est le même, soit 25 pour chacune. L’évaluation de la veine hépatique par échographie était faisable, simple et rapide dans la majorité des volontaires sélectionnés dans notre étude. Mots-clés : échographie Doppler, veine cave inférieure, veines hépatiques, état de choc, statut hémodynamique. / Shock is a common condition and a major cause of death in emergency units. Clinical evaluation, vital signs and laboratory tests can lack specificity to identify the cause of shock and do not allow an optimal evaluation of the hemodynamic status of unstable patients. A poor evaluation of the hemodynamic state could lead to inappropriate treatment and the consequence may be fatal. Overestimation of the need for vascular filling can lead to complications such as pulmonary edema; while underestimation may give rise to persistent hypovolemia with hypoperfusion or unrecognized shock resulting in multi-organ failure. The current methods used to assess hemodynamic status are central venous pressure, Swan-Ganz catheters, and trans-esophageal echocardiography. Although already difficult to perform in the emergency department, all of these methods are invasive and retain a high potential for morbidity. However, there are valid alternative methods for obtaining a non-invasive estimate of the average pressure of the right atrium, including subxiphoid ultrasound with measurements of the inferior vena cava (IVC) collapsibility and ultrasound Doppler measurements of the hepatic veins (HV). However, the measurement of the collapsibility of the IVC is subject to several confounding factors and has failed to become a standard of care for evaluating patients’ volemic status. Measuring the flow of the hepatic vein, on the other hand, seems to be a more interesting option for better assessing the filling pressure of the right atrium. Indeed, the Doppler ultrasound of hepatic veins remains a potentially promising instrument that may well reflect the pressures of the right atrium and thus of the central venous pressure. It is important to emphasize that for the unstable patient, every minute is precious and that saving time contributes to eliminate factors likely to compromise the vital prognosis.   The main objective of our study is to measure the time it takes to acquire images. We compared the duration of image acquisition between IVC ultrasound and HV Doppler in healthy volunteers. The average image acquisition time for the IVC and HV was 89.1 and 117.8 seconds respectively. The difference in mean time was 28.6 seconds (95% CI -73.2 · + 15.8, t = 1.33, 24 dL, p = 0.196). The difference for image acquisition time was less than 30 seconds. In practice, we believe that this difference can be considered clinically acceptable for rapid decision-making. Regarding the failure rate between the two techniques, we did not find any significant difference: 1 failure for IVC and 5 failures for HV with a difference of 13% (0.133), p = 0.09; while the success rate is the same, 25 for each. The evaluation of the hepatic vein by ultrasonography was feasible, simple and fast in the majority of volunteers selected in our study. Key words: Doppler ultrasonography, inferior vena cava, hepatic veins, shock, hemodynamic status

Chaque année, environ 1 à 1,25 million d’individus subiront une chirurgie cardiaque. [1] Environ 36 000 chirurgies cardiaques sont effectuées au Canada et 8000 procédures au Québec (http://www.ccs.ca). Le vieillissement de la population aura pour conséquence que la chirurgie cardiaque sera offerte à des patients de plus en plus à risque de complications, principalement en raison d’une co-morbidité plus importante, d’un risque de maladie coronarienne plus élevée, [2] d’une réserve physiologique réduite et par conséquent un risque plus élevé de mortalité à la suite d’une chirurgie cardiaque. L’une des complications significatives à la suite d’une chirurgie cardiaque est le sevrage difficile de la circulation extracorporelle. Ce dernier inclut la période au début du sevrage de la circulation extracorporelle et s’étend jusqu’au départ du patient de la salle d’opération. Lorsque le sevrage de la circulation extracorporelle est associé à une défaillance ventriculaire droite, la mortalité sera de 44 % à 86 %. [3-7] Par conséquent le diagnostic, l’identification des facteurs de risque, la compréhension du mécanisme, la prévention et le traitement du sevrage difficile de la circulation extracorporelle seront d’une importance majeure dans la sélection et la prise en charge des patients devant subir une chirurgie cardiaque. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) le sevrage difficile de la circulation extracorporelle est un facteur indépendant de mortalité et de morbidité, 2) le mécanisme du sevrage difficile de la circulation extracorporelle peut être approché d’une façon systématique, 3) la milrinone administrée par inhalation représente une alternative préventive et thérapeutique chez le patient à risque d’un sevrage difficile de la circulation extracorporelle après la chirurgie cardiaque. / Every year, 1 million to 1.25 million patients worldwide undergo cardiac surgery. [1] Up to 36,000 cardiac surgeries are performed each year in Canada and close to 8000 in Quebec (http://www.ccs.ca). Because of the aging of the population, cardiac surgery will increasingly be offered to patients at a higher risk of complications. Indeed, elderly patients have increased co-morbidities, and aging is also a significant risk factor in the prevalence of coronary artery disease. [2] The consequence is a reduced physiologic reserve, hence an increased risk of mortality. These issues will have a significant impact on future healthcare costs, because our population undergoing cardiac surgery will be older and more likely to develop postoperative complications. One of the most dreaded complications in cardiac surgery is difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB). The definition of difficult separation from CPB includes the time period from when CPB is initiated and until the patient leaves the operating room. When separation from CPB is associated with right ventricular failure, the mortality rate will range from 44% to 86%. [3-7] Therefore the diagnosis, the preoperative prediction, the mechanism, prevention and treatment of difficult separation from CPB will be crucial in order to improve the selection and care of patients and to prevent complications for this high-risk patient population. The hypotheses of this thesis are the following: 1) difficult separation from CPB is an independent factor of morbidity and mortality, 2) the mechanism of difficult separation from CPB can be understood through a systematic approach, 3) inhaled milrinone is a preventive and therapeutic approach in the patient at risk for difficult weaning from CPB after cardiac surgery.

La placentation humaine est de type hémomonochoriale, le sang maternel est directement en contact avec le syncytiotrophoblaste. Les flux sanguins maternels, dans la chambre intervilleuse, exercent des forces mécaniques de cisaillement (shear stress) sur la surface microvillositaire du syncytiotrophoblaste. Les effets physiologiques du shear stress exercé par les flux sanguins sur l’endothélium vasculaire artériel et veineux ont fait l’objet de nombreux travaux scientifiques. En revanche, les effets biologiques du shear stress sur le syncytiotrophoblaste humain n’ont jamais été explorés. L’objectif de ce travail était premièrement d’évaluer les valeurs du shear stress exercé in vivo sur le syncytiotrophoblaste humain au cours des grossesses normales, puis de mettre au point un modèle de culture primaire dynamique afin de reproduire les conditions physiologique et d’étudier in vitro la réponse biologique du syncytiotrophoblaste au shear stress. En dépit d’un débit sanguin maternel intraplacentaire important, estimé entre 400 et 600 mL.min-1, le shear stress moyen exercée par le syncytiotrophoblaste est estimée entre 0.5±0.2 et 2.3±1.1 dyn.cm-2. Nos résultats montrent cependant que l’intensité du shear stress est très hétérogène tant à l’échelle de la chambre intervilleuse que de la villosité terminale. Nous avons développé un modèle de culture cellulaire dynamique en condition de flux adapté au syncytiotrophoblaste humain. Ce modèle permet d’appliquer un shear stress égal et constant sur toutes les cellules cultivées et reproductible à chaque culture primaire. Aux gammes de shear stress étudiées (1 dyn.cm-2), nous n’avons pas mis en évidence de diminution de la viabilité cellulaire ni de déclenchement des processus précoces d’apoptose en conditions dynamiques comparativement aux conditions statiques. Deux types de chambre de perfusion permettent d’étudier des réponses cellulaires au shear stress à court et long terme selon des temps d’exposition allant de 5 minutes à 24 heures. Ce modèle expérimental a permis de montrer que le syncytiotrophoblaste humain en culture primaire est mécanosensible. La réponse cellulaire à des niveaux de shear stress de 1 dyn.cm-2 est multiple selon les temps d’exposition et le niveau d’intégration étudié. Après 45 minutes de shear stress les taux d’AMP cyclique intracellulaires sont augmentés ce qui a pour effet d’activer la voie de signalisation intracellulaire PKA-CREB. Cette augmentation d’AMP cyclique est secondaire à la synthèse et la libération de prostaglandine E2 qui, par une boucle de régulation autocrine stimule l’adenylate cyclase. L’augmentation de la synthèse/libération de PGE2 est dépendante de l’augmentation rapide du calcium intracellulaire sous shear stress. L’exposition au shear stress de 24 heures stimule l’expression et la sécrétion du PlGF, un facteur de croissance indispensable à l’angiogenèse placentaire et pour l’adaptation maternelle à la grossesse sur le plan vasculaire. Nos travaux montrent que l’augmentation de l’AMPc intracellulaire et l’activation de la PKA contribuent à la phosphorylation de CREB, facteur de transcription régulant l’expression du PlGF. / Human placentation is hemomonochorial, maternal blood circulates in direct contact with the syncytiotrophoblast. In the intervillous space, the maternal blood exerts frictional mechanical forces (shear stress) on the microvillous surface of the syncytiotrophoblast. Flowing blood constantly exerts a shear stress, on the endothelial cells lining blood vessel walls, and the endothelial cells respond to shear stress by changing their morphology, function, and gene expression. The effects of shear stress on the human syncytiotrophoblast and its biological functions have never been studied. The objectives of this study were (1) to determine in silico the physiological values of shear stress exerted on human syncytiotrophoblast during normal pregnancies, (2) to develop a model reproducing in vitro the shear stress on human syncytiotrophoblast and (3) to study in vitro the biological response of human syncytiotrophoblast to shear stress. The 2D numerical simulations showed that the shear stress applied to the syncytiotrophoblast is highly heterogeneous in the intervillous space. In spite of high intraplacental maternal blood flow rates (400-600mL.min-1), the estimated average values of shear stress are relatively low (0.5±0.2 to 2.3±1.1 dyn.cm-2). To study the shear stress-induced cellular responses during exposure times ranging from 5 minutes to 24 hours we have developed two dynamic cell culture models adapted to the human syncytiotrophoblast. We found no evidence of decreased cell viability or early processes of apoptosis in dynamic conditions (1 dyn.cm-2, 24h) compared to static conditions. Shear stress (1 dyn.cm-2) triggers intracellular calcium flux, which increases the synthesis and release of PGE2. The enhanced intracellular cAMP in FSS conditions was blocked by COX1/COX2 inhibitors, suggesting that the increase in PGE2 production could activate the cAMP/PKA pathway in an autocrine/paracrine fashion. FSS activates the cAMP/PKA pathway leading to upregulation of PlGF in human STB. Shear stress-induced phosphorylation of CREB and upregulation of PlGF were prevented by inhibition of PKA with H89 (3 μM). The syncytiotrophoblast of the human placenta is a mechanosenstive tissue.

La Tomographie Optique Diffuse (TOD) est désormais une modalité d’imagerie médicale fonctionnelle reconnue. L’une des applications les plus répandues de cette technique est celle de l’imagerie fonctionnelle cérébrale chez l’Homme. En effet, cette technique présente de nombreux avantages, notamment grâce à la richesse des contrastes optiques accessibles. Néanmoins, certains verrous subsistent et freinent le développement de son utilisation, spécialement pour des applications chez l’Homme adulte en clinique ou dans des conditions particulières comme lors du suivi de l’activité sportive. En effet, le signal optique mesuré contient des informations venant de différentes profondeurs de la tête, et donc de différents types de tissus comme la peau ou le cerveau. Or, la réponse d’intérêt étant celle du cerveau, la réponse de la peau peut dégrader l’information recherchée. Dans ce contexte, ces travaux portent sur le développement d’un nouvel instrument de TOD permettant d’acquérir les dimensions spatiale, spectrale et de temps de vol du photon de façon simultanée, et ce à haute fréquence d’acquisition. Au cours de cette thèse, l’instrument a été développé et caractérisé sur fantôme optique. Ensuite, il a été validé in-vivo chez l’Homme adulte, notamment en détectant l’activité du cortex préfrontal en réponse à une tâche de calcul simple. Les informations multidimensionnelles acquises par notre système ont permis d’améliorer la séparation des contributions des différents tissus (Peau/Cerveau). Elles ont également permis de différencier la signature de la réponse physiologique de ces tissus, notamment en permettant de détecter les variations de concentration en Cytochrome-c-oxydase. Parallèlement à ce développement instrumental, des simulations Monte-Carlo de la propagation de la lumière dans un modèle anatomique de tête ont été effectuées. Ces simulations ont permis de mieux comprendre la propagation de la lumière dans les tissus en fonction de la longueur d’onde et de valider la pertinence de cette approche multidimensionnelle. Les perspectives de ces travaux de thèse se dirigent vers l’utilisation de cet instrument pour le suivi de la réponse du cerveau chez l’Homme adulte lors de différentes sollicitations comme des stimulations de TDCS, ou en réponse à une activité sportive. / The Diffuse Optical Tomography (DOT) is now a relevant tool for the functional medical imaging. One of the most widespread application of this technic is the imaging of the human brain function. Indeed, this technic has numerous advantages, especially the richness of the optical contrast accessible. Nevertheless, some drawbacks are curbing the use of the technic, especially for applications on adults in clinics or in particular environment like in the monitoring of sports activity. Indeed, the measured signal contains information coming from different depths of the head, so it contains different tissues types like skin and brain. Yet, the response of interest is the one of the brain, and the one of the skin is blurring it. In this context, this work is about the development of a new instrument of DOT capable of acquiring spatial and spectral information, as well as the arrival time of photons simultaneously and at a high acquisition speed. During the PhD thesis the instrument has been developed and characterised on optical phantoms. Then, it has been validated in-vivo on adults, especially by detecting the cortical activation of the prefrontal cortex, in response to a simple calculation task. Multidimensional information acquired by our system allowed us to better distinguish between superficial and deep layers. It also allowed us to distinguish between the physiological signature of those tissues, and especially to detect the variations of concentration in Cytochrom-c-oxydase. Concurrently to this experimental work, Monte-Carlo simulation of light propagation in a model off a human head has been done. Those simulations allowed us to better understand the light propagation in tissues as function as their wavelength, and to validate the relevance of our multidimensional approach. Perspectives of this work is to use the developed instrument to monitor the brain’s response of the Human adult to several solicitations like tDCS stimulation, or sports activity.

L'objectif de ce travail est de contribuer à la modélisation globale du système veineux jambier entrepris par les Laboratoires Innothera, en étudiant deux de ces aspects singuliers. La première partie porte sur les confluences. A l'aide d'une étude numérique validée expérimentalement nous proposons deux modèles permettant, d'une part de prédire la perte de charge singulière d'une confluence en fonction de sa géométrie et de son régime d'écoulement et, d'autre part, de prendre en compte les effets non newtoniens du sang en introduisant une viscosité dont la valeur dépend du débit. La seconde partie porte sur le remplissage et la vidange d'un tuyau souple. A l'aide d'un banc hydrodynamique nous avons développé une méthode de mesure de loi d'état de ces tuyaux et un modèle rendant compte de la cinématique de leur paroi. Enfin, nous avons réalisé la validation d'un code de simulation numérique permettant de résoudre le problème de l'écoulement d'un fluide dans une conduite déformable.

La polyneuropathie sensitivomotrice héréditaire (PNSMH) est une maladie rare qui entraîne un ralentissement du développement moteur et mental, une déficience sensitivomotrice et des syndromes neuropsychiatriques, et qui s’accompagne souvent d’une agénésie du corps calleux. Par ailleurs, plusieurs évaluations rapportent une petite stature ou une masse corporelle anormalement basse chez les patients. La PNSMH est causée par des mutations perte de fonction du cotransporteur K⁺-Cl⁻ de type 3 (KCC3). Des évaluations cliniques détaillées et la caractérisation de souris inactivées pour Kcc3 (Kcc3ᴷᴼ) ont permis d’établir qu’un défaut d’export K⁺-Cl⁻ cause les atteintes neurologiques anatomiques et fonctionnelles dans la maladie. Chez les souris Kcc3ᴷᴼ, des manifestations extraneurologiques ont également été relevées : masse corporelle réduite, pression artérielle (PA) élevée, polydipsie et polyurie. Puisque la physiopathologie des désordres extraneurologiques découlant de la perte de fonction de KCC3 reste incomplètement décrite, mes travaux avaient pour objectif d’en comprendre les mécanismes sous-jacents en utilisant un modèle Kcc3ᴷᴼ. Une caractérisation initiale de notre lignée de souris Kcc3ᴷᴼ constitutive et systémique a montré des anomalies vasculaires et cardiaques accompagnant une élévation de PA diastolique. Cette lignée affichait également une polydipsie et une polyurie isoosmotique, de même qu’une réduction de masse corporelle et d’adiposité sans réduction d’apport alimentaire. Une caractérisation métabolique détaillée de notre modèle a ensuite permis de révéler des réductions de masse grasse et de masse maigre. Cette minceur résulte sûrement en partie des augmentations d’activité locomotrice et de dépense énergétique mesurées. Une nette amélioration de la tolérance au glucose a aussi été trouvée, ainsi que des concentrations réduites de triacylglycérols plasmatiques. Enfin, nous avons noté que notre modèle est résistant à l’obésité induite par une diète hyperlipidique et affiche une élévation concomitante de l’expression d’enzymes lipogéniques et lipolytiques dans le gras viscéral, engendrant potentiellement une dissipation calorique. En revisitant la fonction cardiovasculaire dans notre modèle par des méthodes de pointe, nous n’avons pas observé de changement de PA ni de différence de réactivité artériolaire en conditions basales, mais nous avons noté une élévation de distensibilité artériolaire passive. Chez notre modèle, nous n’avons pas non plus remarqué de sensibilité particulière de la PA au sel alimentaire, mais une excrétion urinaire fortement accrue de solutés sous diète hypersodée ainsi qu’une préférence marquée pour le sel. Ces observations sont compatibles avec un défaut de réabsorption hydrosodée par le rein pouvant d’ailleurs prévenir les élévations de PA. En somme, nos travaux ont permis de mieux comprendre les atteintes cardiométaboliques qui accompagnent le tableau neurologique d’un modèle murin de PNSMH. Nous avons notamment relevé des bénéfices inattendus dans le métabolisme glucidique et lipidique suivant l’inactivation de Kcc3. Nous soupçonnons également que l’absence de KCC3 dans le rein engendre une fuite ionique urinaire s’accentuant sous diète hypersodée et pouvant influencer la PA en limitant l’expansion volémique. Nos observations d’anomalies pléiotropiques liées à l’inactivation de Kcc3 font de ce gène une nouvelle cible pharmacologique potentielle et justifient la nécessité d’étudier l’anatomophysiologie cardiométabolique des patients atteints de PNSMH de façon plus approfondie. / Hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN) is a rare disease that leads to delayed motor and mental development, loss of sensory and motor function and neuropsychiatric syndromes, and that is often accompanied by partial or complete agenesis of the corpus callosum. Additionally, several cases of short stature or low body weight have been reported in patients. HMSN is caused by loss-of-function mutations in K⁺-Cl⁻ cotransporter type 3 (KCC3). Detailed clinical reports and characterizations of mice inactivated for Kcc3 (Kcc3ᴷᴼ) have allowed to establish that defective K⁺-Cl⁻ export causes the anatomical and functional neurologic impairments in the disease. In Kcc3ᴷᴼ mice, extra-neurological abnormalities have also been noted: lower body weight, high blood pressure (BP), polydipsia and polyuria. Because the pathophysiology of extra-neurological traits arising from KCC3 loss of function remains incompletely described, my work aimed at understanding the mechanisms at play using a Kcc3ᴷᴼ model. An initial characterization of a constitutive and systemic Kcc3ᴷᴼ mouse line showed vascular and cardiac abnormalities along with a rise in diastolic BP. This model also showed polydipsia and iso-osmolar polyuria along with reduced body weight and adiposity but no decrease in food intake. A detailed metabolic characterization of our model further revealed reductions in fat and lean body masses. This leanness results certainly in part from increased locomotor activity and energy expenditure as measured. A marked improvement in glucose tolerance was also found in addition to lower plasmatic triglyceride concentrations. Lastly, we also demonstrated that our model is resistant to high-fat-diet-induced obesity and shows concomitant increase in expression of both lipogenic and lipolytic enzymes in visceral fat, thereby potentially generating caloric dissipation. When revisiting the cardiovascular function of our model with cutting-edge methods, we measured normal BP and arteriolar reactivity in baseline conditions. However, we noted an increase in passive arteriolar distensibility. In our model, we did not notice sensitivity of BP to dietary salt but found a marked increase in urinary solute excretion under high-salt diet and a strong preference for salt. These observations are consistent with a defect in hydromineral reabsorption by the nephron that may prevent BP from rising. In short, our work allowed to better understand the cardiometabolic characteristics that accompany the neurologic portrait of an HMSN mouse model. In particular, we noted unexpected benefits in carbohydrate and lipid metabolism upon Kcc3 inactivation. We also suspect that KCC3 ablation in the kidney leads to urinary hydromineral wasting that can be more salient under dietary salt loading and can influence BP by blunting extracellular volume expansion. The pleiotropic abnormalities arising from Kcc3 inactivation identify this gene as a new potential pharmacological target and argue for improving efforts at describing the cardiometabolic features of patients with HMSN.

Introduction : L’évaluation hémodynamique des patients critiques est difficile et l'estimation du débit cardiaque par le clinicien est peu fiable. La chaleur des extrémités est utilisée pour évaluer la perfusion périphérique mais reste très subjective. Un gradient thermique élevé entre la température centrale et la température périphérique a été corrélé à une augmentation des résistances vasculaires systémiques et une diminution du débit cardiaque. L'objectif de cette étude est d'évaluer la relation entre le gradient thermique, obtenu par thermographie infra-rouge (TIR), et le ratio d'extraction d'oxygène (O2ER) chez les enfants de 0 à 18 ans ayant eu une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle. Méthode : Étude observationnelle prospective portant sur les enfants en post opératoire de chirurgie cardiaque avec une circulation extracorporelle. Le gradient thermique entre la température centrale (cantus interne de l’oeil) et périphérique (hallux) obtenue par TIR a été comparé à l’O2ER concomitant dans les 24 premières heures post opératoires. Résultats : 41 patients ont été inclus. Une corrélation faible a été retrouvée entre le gradient thermique et l’O2ER (r = 0.25 p = 0.016). Cette corrélation augmentait pour des niveaux d’O2ER plus élevés. La spectroscopie par proche infra-rouge (NIRS) cérébrale avait aussi une corrélation significative avec le gradient thermique (r = -28 p=0.001). Seul l’âge influençait significativement le gradient thermique. Les agents vasopresseurs et vasodilatateurs n’exerçaient aucune influence. Conclusion : Une corrélation significative mais faible a été retrouvée entre le gradient thermique par thermographie infrarouge et l’O2ER après une chirurgie cardiaque pédiatrique. Une caméra thermique plus sensible et l’acquisition de mesures plus précises du gradient thermique à partir d’un plus grand effectif pourraient améliorer nos résultats. / Introduction: Hemodynamic assessment of critical patients is challenging, and clinician estimation of cardiac output is unreliable. Extremity heat is used to assess peripheral perfusion but remains highly subjective. A high thermal gradient between core and the peripheral temperature has been correlated with increased systemic vascular resistance and decreased cardiac output. The objective of this study was to evaluate the relationship between the thermal gradient obtained by infrared thermography (IRT) and the oxygen extraction ratio (O2ER) in children aged 0 to 18 years, after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Method: Prospective observational study of children undergoing postoperative cardiac surgery with cardio-pulmonary bypass. The thermal gradient between the central (inner eye cantus) and peripheral (hallux) temperatures obtained by IRT was compared with concomitant O2ER in the first 24 hours postoperatively. Results: 41 patients were included. A weak correlation was found between the thermal gradient and O2ER (r = 0.25 p = 0.016). This correlation increased for higher O2ER levels. Cerebral near infrared spectroscopy (NIRS) also correlated significantly with thermal gradient (r = -28 p=0.001). Only age significantly influenced the thermal gradient. Vasopressor and vasodilator agents had no influence. Conclusion: A significant but weak correlation was observed between thermal gradient by IRT and O2ER after pediatric cardiac surgery. A more sensitive thermal camera and acquiring of more accurate thermal gradient measurements from a larger population could improve our results.