Dans le contexte libanais, au regard des problématiques mentionnées dans la littérature grise concernant les questions urbaines, les informations telles que données démographiques, cadastre, plan de zonage qui devraient être accessibles dans les institutions de production, conformément à la loi en vigueur ne le sont malheureusement pas. Pour exemple, le dernier recensement exhaustif de la population remonte à 1932 lors du mandat. Le manque récurrent d’accessibilité aux données ainsi que les problèmes concernant leur fiabilité, nous ont mené à constituer notre propre base de données (morphologique et démographique) soumise à une méthodologie rigoureusement définie que nous allons vous présenter pour tenter de caractériser la périphérie est beyrouthine dont l’hétérogénéité nous a conduit à le choisir comme terrain d’étude. Le caractère hétéroclite de certains de ses fragments résultant de différents facteurs sociaux, économiques et politiques nous mènent à interroger la relation, voire l’impact que peut revêtir la forme urbaine sur la structuration socio-spatiale du site et nous a permis de faire une estimation de la population de l’aire étudiée proche des chiffres fournis officieusement. / In a Lebanese context, with problems mentioned in the grey literature concerning urban issues, information such as demographic data, cadastral plan, zoning plan which should be open access to production institutions, in accordance with the law. However it is unfortunately not. For example, the last comprehensive census of population dates to 1932 during the mandate. The recurrent lack of access to data as well as the problems concerning their reliability led us to build our own database (morphological and demographic) subject to a rigorously defined methodology which we will present to you to try to characterize Beirut eastern suburb, whose heterogeneity has led us to choose it as a field. The heterogeneous nature of some of its fragments resulting from various social, economic and political factors leads us to question the relationship, and even the impact, that the urban form may have on the socio-spatial structuring of the site and allowed us to make an estimate of the population of the study area close to the figures provided informally.

Nous nous proposons d’examiner comment les manifestations linguistiques du dialogisme et de la polyphonie observées sur un plan microstructural dans le théâtre vinavérien régissent, sur le plan macrostructural, la poétique dramatique de l’auteur. Celle-ci se focalise d’une part sur l’articulation entre l’espace privé des personnages et le champ politique agonistique et d’autre part, sur la place du personnage et de l’art dans le monde de l’entreprise et dans la société de consommation. En effet, l’esthétique théâtrale vinavérienne et l’ensemble des réflexions de l’auteur lui-même sur les fonctions de l’écriture dramatique aujourd’hui et sur ses rapports au réel nous semblent intimement liés au caractère dialogique du discours des personnages reposant sur les stéréotypes, les clichés, les sentences, les lieux communs et sur les différentes formes de l’hétérogénéité énonciative. Sur le plan polyphonique, l’agencement du dialogisme dans le dialogue vinavérien tire parti des techniques formelles du montage, de la choralité, de l’intertextualité et de la correspondance des arts, formes qui produisent des décharges ironiques et esthétiques porteuses de signifiances multiples préservant l’ouverture de l’œuvre. Pour circonscrire les aspects du dialogisme et de la polyphonie, nous faisons appel à des notions et concepts empruntés aussi bien aux branches de la linguistique [analyse du discours, énonciation et pragmatique] qu’à l’ancienne et à la nouvelle rhétorique. / The study examines how the linguistic forms of dialogism and polyphony observed in Vinaver’s plays, on a microstructural level, give rise to the dramatic poetic art of the author. This poetic art focuses on the one hand on the relationship between the private territory of the characters and the political field of the agôn, and on the other hand, on the place and role of individuals and of art itself in the world of enterprise and in consumer society. Indeed, the theatrical aesthetics of Vinaver and the reflections of the author concerning the functions of writing drama today, and its relationship to reality seem closely related to the dialogical aspects of the character’s discourse that vary within a wide range including the use of stereotypes, clichés, aphorisms, commonplaces and argumentative topoï as well as the different forms of reported discourse or enunciative heterogeneity. On the polyphonic level, the arrangement of dialogic manifestations in the dialogue of Vinaver’s plays leads to the use of various technical forms such as the montage, the choir, the intertextuality and the trans-artistic aesthetic, creating ironical and aesthetic effects that carry multiple significations while preserving an openness in the meaning of the work. In order to describe the aspects of dialogism and polyphony, we will use notions and concepts adopted from the branches of linguistics [discourse analysis, enunciation and linguistic pragmatics] as well as from Ancient and modern rhetoric.

La prévalence des parasites vectoriels peut être modulée par de nombreuses caractéristiques de l’environnement. De plus, les impacts négatifs de ces parasites sur les communautés animales peuvent être amplifiés par des perturbations environnementales qui sont, souvent, d’origine anthropique. À ce jour, les connaissances disponibles du rôle des perturbations anthropiques dans la distribution spatiale des parasites sont limitées. Dans ce contexte, ce projet tente d’évaluer le rôle de diverses variables environnementales, dont les conditions climatiques, la densité et la diversité des hôtes et les caractéristiques du paysage, dans la dynamique de la malaria aviaire (Plasmodium spp., Haemoproteus spp. et Leucocytozoon spp.) chez une population d’Hirondelle bicolore (Tachycineta bicolor) en déclin, nichant dans un paysage agricole. Une faible prévalence et une diversité parasitaire modérée ont été identifiées chez les adultes et les oisillons confirmant qu’une transmission parasitaire peut se produire durant la période de reproduction et ce, même à des latitudes aussi nordiques. Certaines variables environnementales, dont la proportion de zones anthropiques, de cultures extensives et de zones forestières, ainsi que la fluctuation journalière moyenne de la température, semblent être impliquées dans l’hétérogénéité spatiale de la prévalence de la malaria aviaire, et ce, différemment selon le genre parasitaire analysé. Chez les oisillons, les précipitations et l’identité du nichoir s’avèrent être les seules variables associées à la probabilité d’infection, suggérant l’implication de l’environnement à fine échelle. De plus, la variation interannuelle du statut d’infection pour certains individus semble montrer leur capacité à contrôler l’infection parasitaire. Cette étude suggère que les perturbations anthropiques du paysage peuvent moduler la distribution spatiale de la malaria aviaire chez l’Hirondelle bicolore. De plus, cette étude est une des seules en région tempérée qui a déterminé que des facteurs environnementaux puissent être à l’origine de l’hétérogénéité spatiale de la prévalence de ce parasite sanguin. Ces résultats serviront donc de comparaison pour les futures études de la malaria aviaire réalisées dans des milieux anthropisés et tempérés.

Les pays membres de l’UEMOA (Union Economique et Monétaire Ouest Africaine) ont décidé, en 1994, de coordonner leurs actions dans les secteurs de l’environnement et de l’énergie. En s’inspirant de la théorie des Zones Monétaires Optimales (ZMO), qui fonde la formation d’une union monétaire, la thèse examine l’homogénéité des pays en terme de croissance et environnement afin d’établir si les pays de l’union doivent adopter des politiques communes. La première partie étudie la relation croissance – environnement dans des cadres statique et dynamique. Ensuite la seconde partie analyse le lien de causalité entre les variables PIB – énergie - CO2 pour chaque pays, d’une part et la symétrie des chocs entre pays d’autre part. Les résultats montrent que la relation croissance-environnement est plutôt positive et que les chocs sont asymétriques. En définitive, la thèse conclut à une forte hétérogénéité des pays de la zone et qu’il est donc plus approprié pour le moment de mettre en place une stratégie en termes d’objectifs pour la croissance et la limitation de la pollution. / The member countries of the WAEMU (West African Economic and Monetary Union) decided in 1994 to coordinate their actions in the areas of environment and energy. Inspired by the theory of Optimal Monetary Area (OMA), which contemplates the formation of a monetary union, the thesis examines the homogeneity of the countries in terms of growth and environment in order to establish whether the WAEMU countries must adopt common policies. The first part examines the relationship between growth and environment in static and dynamic frameworks. Then the second part analyzes the causal relationship between the variables GDP - energy - CO2 for each country on the one hand and the symmetry of shocks between countries on the other. The results show that the growth - environment relationship is quite positive and that the shocks are asymmetric. Ultimately, the thesis concludes with a strong heterogeneity of the countries of the area and it is therefore more appropriate at this time to develop a strategy in terms of objectives for growth and limiting pollution.

Les cancers de l’ovaire constituent la cinquième cause de cancer chez la femme et la principale cause de décès pour cancer gynécologique. Ce mauvais pronostique est lié à un diagnostic tardif de la maladie et à l’acquisition de la résistance au sel de platine. L’individualisation thérapeutique est nécessaire compte tenu de l’évolution très clinique hétérogène malgré une histologie et un stade similaire. Les facteurs pronostiques classiques comme l’âge, le stade FIGO, le type histologique, le grade et le résultat chirurgical, ne sont pas suffisants pour prédire la réponse thérapeutique et le pronostique. Cette hétérogénéité clinique est probablement expliqué par l’existence des formes biologiques différentes. La réponse clinique initiale à la chimiothérapie chez la plupart des patientes suivi d’une récidive dans plus de la moitié des cas suggère l’existence d’une subpopulation des cellules qui développe des mécanismes de résistance et survivent. Le TGCA a retrouvé des mutations au niveau de TP53 dans plus de 95% des patientes avec un cancer séreux de l’ovaire à haut grade. Ils ont trouvé une prévalence élevé de mutations somatiques mais peu récurrentes, avec un nombre important des variations du nombre de copies. La recombinaison homologue est défectueuse dans la moitié des tumeurs analysées et les voies de signalisation NOTCH et FOXM1 sont également impliqués. La mutation TP53 et les défets de réparation d’ADN provoquent une instabilité génétique et favorisent une diversité génétique. Il y a des données dans la littérature sur l’hétérogénéité existante entre différentes localisations des cancers de l’ovaire en fonction du moment de la maladie chez la même patiente et chez des patientes différentes avec la même histologie. Nous avons centré notre étude sur la caractérisation de l´expression génique des métastases péritonéales sur une série de patientes avec un cancer sereux de haut grade de l’ovaire en carcinose péritonéale. Nous avons montré des profils géniques différents entre les localisations péritonéales et la tumeur primitive. Nous avons mis en évidence que les gènes présentant des variations d’expression génique les plus marquées au niveau du péritoine codaient pour des protéines impliquées dans les voies de signalisation des principales cytokines intervenant dans l’oncogenèse dont la voie JAK/STAT. Ces voies de signalisation sont probablement impliquées dans la réponse des tumeurs à leur microenvironnement au niveau du péritoine (J Translational medicine 2012). Nous avons réalisé une deuxième étude pour combiner le séquençage génomique et transcriptomique au niveau des prelevements multi-site des patientes avec un cancer de haut grade de l´ovaire afin d’évaluer s’il existe des différences d’expression allélique. 43 gènes montrent des variants alléliques communs à tous les patients. La majorité des gènes presentent une expresión preferentielle par site mais les voies de sigalisation sont similaires pour les localisations peritoneales et pour les tumeurs primitives. Ces produits codent des protéines impliquées dans les voies de signalisation impliquées dans l’adhésion, la migration cellulaire, la réparation de l’ADN ou la croissance cellulaire et peuvent être des cibles thérapeutiques éventuelles (PLOS Genetics under final review). / Ovarian cancer is the fifth most common cause of cancer in women and the leading cause of death in gynaecological cancer. This low survival rate is due to the frequent diagnosis of epithelial ovarian cancer at an advanced stage, and to intrinsic and acquired resistance to platinum-based chemotherapy. Individualisation of treatment is necessary since EOC is a heterogeneous disease. Patients with morphologically similar, advanced-stage tumours display a broad range of clinical outcomes. Prognostic features, including patient’s age, performance status, FIGO stage, histological tumour grade and subtype, and initial surgery results, are insufficient to capture the important individual variations in response to chemotherapy and survival. This heterogeneous outcome suggests the existence of biologically different forms. The Cancer Genome Atlas (TCGA) found that TP53 mutations are present in more than 95% of HGSOC. They found a high prevalence of somatic mutations, but there is a low prevalence of recur¬rent mutations; and there are large-scale copy number aberrations. Initial analyses also suggest that homologous recombination is defective in about half of the tumours analysed, and that NOTCH and FOXM1 signalling are involved in ovarian cancer pathogenesis. However, TP53 mutation and frequent germline and somatic DNA repair defects lead to genetic instability with the potential to generate genetic diversity. Indeed, genetic heterogeneity by different mutational profiles throughout time among different tumor localisations within the same patient, and between patients have been reported.We have focused our research on the charecterisation of peritoneal gene expression profiles compared to primary ovarian lesions. High-density gene expression arrays demonstrate significant different gene expression profiles compared to theirs matched ovarian primary tumors. Differentially expressed genes are enriched in specific pathways, including cell adhésion, cytokine signaling and specifically JAK-STAT pathway. Underlying copy number variation significantly affect gene expression, and patients with copy number alterations displayed greater gene expression différences between their peritoneal and matched primary ovarian lesions (J Translational medicine 2012). In a second study, we performed a combined genome and transcriptome analysis form multi-site samples form ovarian cancer patients to identify preferentially expressed alleles. 43 genes shared across all patients presented significant allele variants. Patients clustered together but every sample and site clustered independently at the variant level. Most genes seemed site-specific but there were similar pathways in the primary and metastatic sites. Preferentially expressed alleles could act as cancer drivers and therefore they can constitute a new therapeutic target (PLOS Genetics under final review).

L'intensification de l'agriculture a amélioré de façon considérable la production alimentaire ces dernières cinquante années mais elle s'est accompagnée d'un impact croissant sur l'environnement. En particulier, la modernisation de l'agriculture a impliqué une simplification de la structure des paysages agricoles rendant nos agro-ecosystèmes plus sensibles au risque épidémique. L'utilisation de la diversité génétique des cultures est une solution prometteuse pour réduire le risque d'occurrence et de propagation des maladies des cultures. Elle nécessite cependant une gestion collective des espaces agricoles. En conséquences, l'échelle d'étude ne doit plus se focaliser sur la parcelle mais sur le paysage. Dans cette thèse, nous nous interessons aux processus se déroulant à l'échelle du paysage et au rôle de la diversité des plantes cultivées pour le contrôle des épidémies. Nous avons identifié trois questions: comment les populations pathogènes se propagent-elles dans un paysage d'hôtes hétérogène ? Comment les différents génotypes composant la population pathogène entrent-ils en compétition au sein d'une population hôte diversifiée ? et, à plus long terme, comment les populations pathogènes évoluent-elles en réponse à la structure des populations hôtes ? Chacune de ces questions a été approfondie grâce à l'analyse de données obtenues en condition de production mais aussi par des approches théoriques. Nous avons montré que la composition et la structure spatiale des populations hôtes influence fortement la population pathogène. Cependant, les recommandations que peut fournir ce travail pour gérer la diversité génétique dépendent de l'objectif visé. / Agriculture intensification has improved food production impressively in the past 50 years but this came with an increasing impact on the environment. In particular, modern agriculture has led to the simplification of the environmental structure over vast areas. As a consequence, agro-ecosystems are particularly susceptible to epidemics. The increase of crop genetic diversity is a promising way for reducing the risk of occurrence and development of diseases in crops but the technical and organisational conditions required to manage the genetic resources at this scale have not been established yet. This will require shifting the scale of crop protection investigations from the field to the agricultural landscape. In this PhD thesis we focus on landscape-scale processes and on the potential role of functional diversity in cultivated landscapes to better control plant diseases. We identified three questions: how does a pathogen population spread over a heterogeneous host landscape? How do pathogen genotypes compete in a diversified host population? And, in a longer term, how do pathogen populations evolve in response to host landscape structure? Each of these questions is investigated through the analysis of real data and the development of theoretical approaches. We demonstrate that the composition and the spatial structure of the host landscape greatly influence the pathogen population dynamics and evolution. The recommendations that this work could provide in order to practically manage the genetic resources will depend on the desired aim and will request further collaborative work withthe professional operators.

Cette thèse porte sur la modélisation probabiliste de l’hétérogénéité des populations humaines et de son impact sur la longévité. Depuis quelques années, de nombreuses études montrent une augmentation alarmante des inégalités de mortalité géographiques et socioéconomiques. Ce changement de paradigme pose des problèmes que les modèles démographiques traditionnels ne peuvent résoudre, et dont la formalisation exige une observation fine des données dans un contexte pluridisciplinaire. Avec comme fil conducteur les modèles de dynamique de population, cette thèse propose d’illustrer cette complexité selon différents points de vue: Le premier propose de montrer le lien entre hétérogénéité et non-linéarité en présence de changements de composition de la population. Le processus appelé Birth Death Swap est défini par une équation dirigée par une mesure de Poisson à l’aide d’un résultat de comparaison trajectoriel. Quand les swaps sont plus rapides que les évènements démographiques, un résultat de moyennisation est établi par convergence stable et comparaison. En particulier, la population agrégée tend vers une dynamique non-linéaire. Nous étudions ensuite empiriquement l’impact de l’hétérogénéité sur la mortalité agrégée, en s’appuyant sur des données de population anglaise structurée par âge et circonstances socioéconomiques. Nous montrons par des simulations numériques comment l’hétérogénéité peut compenser la réduction d’une cause de mortalité. Le dernier point de vue est une revue interdisciplinaire sur les déterminants de la longévité, accompagnée d’une réflexion sur l’évolution des outils pour l’analyser et des nouveaux enjeux de modélisation face à ce changement de paradigme. / This thesis deals with the probabilistic modeling of heterogeneity in human populations and of its impact on longevity. Over the past few years, numerous studies have shown a significant increase in geographical and socioeconomic inequalities in mortality. New issues have emerged from this paradigm shift that traditional demographic models are not able solve, and whose formalization requires a careful analysis of the data, in a multidisciplinary environment. Using the framework of population dynamics, this thesis aims at illustrating this complexity according to different points of view: We explore the link between heterogeneity and non-linearity in the presence of composition changes in the population, from a mathematical modeling viewpoint. The population dynamics, called Birth Death Swap, is built as the solution of a stochastic equation driven by a Poisson measure, using a more general pathwise comparison result. When swaps occur at a faster rate than demographic events, an averaging result is obtained by stable convergence and comparison. In particular, the aggregated population converges towards a nonlinear dynamic. In the second part, the impact of heterogeneity on aggregate mortality is studied from an empirical viewpoint, using English population data structured by age and socioeconomic circumstances. Based on numerical simulations, we show how a cause of death reduction could be compensated in presence of heterogeneity. The last point of view is an interdisciplinary survey on the determinants of longevity, accompanied by an analysis on the evolution of tools to analyze it and on new modeling issues in the face of this paradigm shift.

La conscience des troubles a un impact important sur la vie quotidienne des personnesatteintes de démence et de leurs proches. Bien qu’il s’agisse d’un élément problématique dans leparcours de soin, un consensus autour des facteurs responsables et de la variation de saprésentation n’a pas pu être établi. Cette thèse cherche à identifier les caractéristiques et lesmécanismes de la conscience des troubles en lien avec la symptomatologie démentielle : lestroubles cognitifs, affectifs et d’autonomie. L’anosognosie est évaluée spécifiquement grâce à laméthode des écarts entre des mesures issues d’auto-évaluations (prédictions de performances etestimations personnelles) et celles issues d’hétéro-évaluations (tests objectifs et proches-aidants).Une première étude avait pour objectif d’expliciter la nature de l’anosognosie cognitive et savariabilité selon le stade de la maladie d’Alzheimer. L’anosognosie pour le fonctionnementcognitif global ainsi que pour tous les processus évalués au travers de la Dementia Rating Scale(DRS) augmente avec la sévérité de la démence. A contrario, l’anosognosie des troubles mnésiquesne suit pas la dégradation cognitive, créant un clivage avec la conscience des troubles des autresprocessus cognitifs. Ces résultats confirment l’hétérogénéité de l’anosognosie et sa variabilitéselon le stade de la maladie. Des outils objectivant des processus plus purs permettraient despécifier les liens entre troubles cognitifs et anosognosie ce que nous avons réalisé dans unedeuxième étude. Des facteurs cognitifs (tests neuropsychologiques) et non cognitifs (anxiété,indépendance fonctionnelle) sont corrélés significativement à tous les scores d’anosognosiecognitive. Chaque score d’anosognosie est prédit par un ensemble de variables qui lui estspécifique : trois scores par un modèle de régression purement cognitif et un score incluant desfacteurs cognitifs et non cognitifs. Nos résultats mettent en évidence le rôle majeur d’un déficitdysexécutif et l’implication de variables non cognitives, confirmant le caractère multifactoriel del’anosognosie. Enfin, une troisième étude investiguait l’anosognosie concernant la perte d’indépendancefonctionnelle via l’échelle ADL. L’intensité de l’anosognosie était significativement comparableentre les groupes vivant à domicile et en EHPAD. La sévérité des troubles cognitifs n’expliquepas directement la présence de cette forme d’anosognosie. De plus, les sous-dimensions del’échelle ADL sont affectées différemment par l’anosognosie, certaines étant préservées etd’autres non. Ces résultats soutiennent l’idée que l’anosognosie est un phénomène à la foismultidimensionnel qui existe hors de la sphère cognitive, et hétérogène qui varie d’une sousdimensionà une autre.Ces travaux vont dans le sens d’une hétérogénéité de l’anosognosie et ce quels que soientl’objet de conscience ou les stades de la démence considérés. L’influence de variables cognitiveset non cognitives suggère une étude plus systématique de leurs rôles respectifs et la nécessitéd’étudier l’anosognosie dans une perspective exhaustive. La conception en tant que phénomènede la conscience de soi en neurologie sera questionnée, puis préférée à celle de symptôme, autravers d’une nouvelle modélisation. Envisager l’anosognosie comme un déficit d’une partie duSelf offre des pistes de remédiation grâce aux éléments non altérés du Self mais également lapossibilité de considérer chaque personne comme un être conscient et en capacité d’agir face à sa maladie. / Awareness of deficits has a significant impact on the daily lives of people with dementia andtheir relatives. While it represents a problematic element in patients’ care path,there is still noconsensus as to its etiological factors and the variability in its presentation. This thesis aims toidentify the cognitive, affective and autonomic mechanisms associated with disorder awarenessimpairment in dementia. This thesis seeks to identify the characteristics and disorder awarenessmechanisms related to the dementia symptomatology: cognitive, affective and autonomicdisorders. Anosognosia is evaluated using the discrepancies method between measurements takenfrom self-assessment (performance predictions and personal estimates) and hetero-evaluationsscales (objective and caregiver tests).A first study aimed to explain the nature of cognitive anosognosia and its variability accordingto Alzheimer's disease stage. Anosognosia for overall cognitive functioning as well as for allprocesses evaluated through the Dementia Rating Scale (DRS) increases with the severity ofdementia. Conversely, anosognosia of memory disorders did not follow cognitive degradation,creating a cleavage with the anosognosia of other cognitive processes. These results confirm theheterogeneity of anosognosia and its variability according to the stage of the disease.The links between cognitive disorders and anosognosia were then quantified in a secondstudy. Cognitive (neuropsychological tests) and non-cognitive factors (anxiety, functionalindependence) turned out to be significantly correlated with all cognitive anosognosia scores.Each anosognosia score was predicted by a specific set of variables: three scores by a purelycognitive regression model and one score by cognitive and non-cognitive factors. Our resultshighlight the major role of dysexecutive deficits and the involvement of non-cognitive variables,confirming anosognosia’s multifactorial character. Finally, a third study investigated anosognosia for the loss of functional independence usingthe ADL scale. The intensity of anosognosia was significantly comparable between the groupsliving at home and in nursing homes. The severity of cognitive disorders did not directly explainthe presence of this form of anosognosia. Additionally, the ADL scale's sub-dimensions weredifferentially affected by anosognosia, some being preserved while others were not. These resultssupport the idea that anosognosia is a multidimensional and heterogeneous phenomenon thatexists outside of the cognitive sphere, and which varies from one subdimension to another.This work suggests that anosognosia is a heterogeneous construct irrespective of the object ofconsciousness or stages of dementia. The influence of cognitive and non-cognitive variablespoints to the need for a more systematic study of their respective roles and the need to studyanosognosia from comprehensive perspective. Anosognosia as self-awareness’ phenomenon inneurology is discussed and a new modelling strategy is proposed to assess its advantages over asymptom-based framework. Considering anosognosia as a deficit of parts of the Self points topossible remedial paths through the unimpaired elements of the Self but also to the possibility ofconsidering each person as a conscious being capable of acting in the face of his disease.

La douleur est désagréable. Étant donné que la douleur est l'exemple paradigmatique d'une expérience désagréable, mon but est de clarifier ce qui caractérise la douleur et le caractère désagréable. J’essaie notamment de comprendre ce que peut signifier qu’une douleur soit désagréable et ainsi d’élucider la structure des expériences désagréables. Ce faisant, j’aborde plusieurs aspects problématiques de la relation entre la douleur et le caractère désagréable des expériences. Je fournis également une compréhension générale de ce que signifie pour une expérience non nécessairement douloureuse d’être désagréable. Cette thèse s’organise en sept chapitres correspondant à trois problématiques principales : i) qu’est-ce qui constitue le caractère désagréable de la douleur ? (Chapitres 1 & 2), ii) comment rendre compte de la grande diversité phénoménale du caractère désagréable des expériences ? (Chapitres 3 & 4), et iii) dans quels cas la douleur n’est-elle pas désagréable ? (Chapitres 5 & 6). Dans le dernier chapitre (Chapitre 7), j'offre une réponse générale aux trois problématiques principales en proposant ma propre théorie sur le caractère désagréable de la douleur. D’après cette théorie, une expérience désagréable est une expérience ressentie, le caractère désagréable est défini comme une propriété phénoménale des états mentaux, et cette propriété doit être comprise en utilisant la distinction déterminable-déterminant. Mon travail fournit ainsi une compréhension détaillée de la nature de la douleur et du caractère désagréable. / Pain is unpleasant. Given that pain is the paradigmatic example of an unpleasant experience, I aim to shed light on what pain and unpleasantness are by trying to understand what it means for a pain to be unpleasant, what the structure of unpleasantness is, and by tackling several problematic aspects of the relation between pain and unpleasantness. By doing this, I will also provide a general account of what it means for an experience that might not be a pain to be unpleasant.The thesis is organised into seven chapters and divided by three main themes: i) what the unpleasantness of pain consists in, ii) how we can account for the great phenomenal diversity among experiences of unpleasantness, and iii) which cases suggest that there could be pains that are not unpleasant. Broadly, the first two chapters deal with the first theme, the third and fourth chapter with the second theme, and the fifth and sixth chapter focus on the third theme. In the final chapter I offer a conclusion of the three main themes by providing my own view on the unpleasantness of pain. According to this account, an unpleasant experience is something felt, it is a phenomenal property of mental states, and this property should be understood using the determinable-determinate distinction. By doing all of this, this thesis will provide a detailed understanding of the nature of pain and unpleasantness.

Le carcinome à cellules claires du rein (ccRCC) est une tumeur très hétérogène. Le taux de métastase est de l’ordre de 50% et les métastases des ccRCC sont peu fréquemment opérées. L’objectif de la thèse est d’une part d’analyser les facteurs prédictifs de métastases dans la tumeur primitive, et d’autre part de comparer le phénotype des tumeurs primitives et de leurs métastases dans le ccRCC par différentes approches histopathologiques et génomiques. Parmi les facteurs prédictifs de métastases, la nouvelle classification OMS/ISUP remplace l’ancienne classification de Fuhrman. L’intérêt pronostique de la nécrose tumorale est également mis en évidence. Une tumeur avec un grade donné associée à la présence de nécrose a un pronostic qui se rapproche d’une tumeur de grade plus élevé sans nécrose. Le pourcentage des cellules de grade 4 pourrait également contribuer à la stratification pronostique des patients. Une différence de survie avec un pronostic défavorable est observée pour les tumeurs dont le pourcentage des cellules de grade 4 est plus élevé (>50% vs. <10%). Au niveau moléculaire le statut du gène VHL, gène suppresseur de tumeur inactivé par un « double hit », est impliqué dans le pronostic des patients. Les ccRCC sans aucune altération de VHL sont des tumeurs plus agressives, qu’il convient d’isoler. Il existe une similarité morphologique et immunohistochimique entre les métastases et la composante de plus haut grade des tumeurs primitives correspondantes. Le profil chromosomique des métastases n’est pas totalement superposable à celui des tumeurs primitives. Il existe anomalies cytogénétiques récurrentes dans des métastases de ccRCC à des sites différents (+2p, +3q, +5, +8q, +12, +20). L’hétérogénéité tumorale retrouvée au niveau des tumeurs primitives est également retrouvée au niveau des métastases sous forme d’hétérogénéité inter- et intra-métastatique. L’analyse combinée des profils génomiques et transcriptomiques de 14 échantillons prélevés au sein d’un ccRCC primitif et de ses métastases ont permis d’identifier trois classes de clones tumoraux distincts, ne suivant aucune logique géographique. Enfin il semble exister un phénomène de multi-colonisation, qui implique non pas un, mais plusieurs clones tumoraux qui pourraient agir conjointement dans le processus métastatique. / Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is a heterogeneous tumor. The metastatic rate is 50% and metastases are only rarely surgically excised. The objective of this thesis was to analyze the predictive factors of metastasis in the primary tumor on one hand; and to compare primary and metastatic phenotypes on the other hand. We combined different histopathological and genomic approaches. Considering prognostic factors, the new WHO/ISUP classification replaces the previous Fuhrman grade. The interest of tumor necrosis is also highlighted. A tumor of a certain grade with necrosis has a prognosis that is close to a tumor of higher grade without necrosis. The percentage of grade 4 cells could additionally help in stratifying patients. A significant difference in survival is observed between tumors with more than 50% grade 4 cells and tumors with less than 10%. At a molecular level, the VHL gene status (tumor suppressor gene inactivated by a double hit) could be implicated in the prognosis of patients. ccRCCs with no alteration of the gene are more aggressive tumors that need to be identified. There exists a morphological and immunohistochemical similarity between metastases and the high-grade component in corresponding primary tumors. Moreover, the chromosomal profile of metastases differs from those of the corresponding primary tumors. Recurrent cytogenetic events are observed in different metastatic sites (+2p, +3q, +5, +8q, +12, +20). The tumor heterogeneity phenomenon in primary tumors is also observed in metastases with inter- and intra- metastatic heterogeneity. The combined analysis of transcriptomic and genomic analyses of 14 specimens extracted from a single ccRCC and its metastases divided samples into three classes of sub-clones with no spatial link. We observe a multi-colonization process that implies not only one but several tumor clones that could cooperate in the metastatic process.