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Regionäre Metastasten verschlechtern die Prognose von Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom deutlich. So verringert sich die 5-Jahresüberlebensrate bei einer Metastasierung in die regionären Lymphknoten um etwa 50%. Die Daten von 672 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx der Jahre 2005 bis 2009 wurden retrospektiv ausgewertet. Bei 270 Patienten mit einem Primärtumor der Tonsille (n=82), des Oropharynx (excl. Tonsille) (n=70), des Hypopharynx (n=33), der Supraglottis (n=42) oder der Glottis (n=43) wurde eine ipsilaterale (n=47) oder bilaterale (n=223) Neck dissection im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt. Dabei wurden bei 61% der ipsilateralen und 49% der kontralateralen Neck dissections die Level en bloc reseziert und konnten im Falle einer Metastasierung nicht in die levelbezogene Auswertung eingeschlossen werden. Die Level, in welche die Tumoren bevorzugt metastasieren, wurden evaluiert und tumorspezifische Parameter (Tumorlokalisation, pT-Kategorie) auf ihren möglichen Einfluss auf die Parameter der Metastasierung (pN-Kategorie, Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) getestet. In allen untersuchten Tumorlokalisationen lagen die meisten Lymphknotenmetastasen im ipsi- und kontralateralen Level II. Bei Angabe der Sublevel lagen die Metastasen vor allem in Level IIA. Ipsilateral konnten Lymphknotenmetastasen in allen fünf Leveln und kontralateral in den Leveln II, III und V nachgewiesen werden. Verschiedene Metastasierungswege und Levelkombinationen der Lymphknotenmetastasen zeigen, dass die regionäre Metastasierung keinen starren Gesetzmäßigkeiten folgt. Die Metastasierungsrate und die Seitenlokalisation der Lymphknotenmetastasen unterschieden sich signifikant je nach Lokalisation des Primärtumors. Die Anzahl der ipsilateralen histopathologisch nachgewiesenen Lymphknoten zeigte eine statistisch signifikante Korrelation zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Eine zunehmende Metastasierung mit steigender pT Kategorie wurde bei den Glottistumoren nachgewiesen, nicht aber bei den Tumoren der anderen Lokalisationen. Die Ausdehnung des Primärtumors (pT-Kategorie) lässt keine Rückschlüsse auf die Parameter regionärer Metastasen (Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) zu.

Pathologische Veränderungen der Wirbelsäule können zur Verkleinerung der Foramina intervertebralia der Halswirbelsäule sowie zur Verkürzung der Abstände zwischen den Dornfortsätzen der Brustwirbelsäule führen. Eine Veränderung der Kopf-Hals-Haltung kann ebenfalls die Dimension der Foramina intervertebralia sowie die Abstände zwischen den Dornfortsätzen beeinflussen. Die Bestimmung des Einflusses der Kopf-Hals-Haltung auf die genannten Parameter bei der radiologischen Darstellung der Wirbelsäule war deshalb das Ziel der vorliegenden Arbeit. In drei unterschiedlichen Kopf-Hals-Haltungen wurde die Halswirbelsäule von 25 klinisch unauffälligen Pferden im laterolateralen Strahlengang dargestellt. Laterolaterale Röntgenaufnahmen der Brustwirbelsäule von 23 Pferden ohne klinische Anzeichen einer Erkrankung der Wirbelsäule wurden ebenfalls in drei verschiedenen Kopf-Hals-Haltungen angefertigt. Die Auswertung dieser Aufnahmen erfolgte mit Hilfe von neu entwickelten Messmethoden, die eine hohe Reproduzierbarkeit aufwiesen. Auf den Aufnahmen der Halswirbelsäule wurde die Länge der Wirbelkörper und die Dimension der Foramina intervertebralia bestimmt. Zusätzlich wurden die Winkel zwischen angrenzenden Halswirbeln ermittelt. Der Abstand zwischen benachbarten Dornfortsätzen sowie die Breite der Dornfortsätze wurden für die Auswertung der Aufnahmen der Brustwirbelsäule gemessen. Für eine exaktere Auswertung der Aufnahmen der Brustwirbelsäule wurde ein spezieller Bildfilter entwickelt, der durch eine bessere Detailerkennbarkeit zu einer genaueren Messung der Streckung führte. Sowohl für die Breite der Dornfortsätze als auch für die Länge der Wirbelkörper der Halswirbel konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Röntgenaufnahmen in den verschiedenen Kopf-Hals-Haltungen gefunden werden. Beide Strecken dienten zur Überprüfung des Versuchsaufbaus, um andere Ursachen für eine unterschiedliche Größe der Messstrecken auszuschließen. Die Foramina intervertebralia waren bei tiefer Kopf-Hals-Haltung signifikant größer als bei den anderen beiden Kopf-Hals-Haltungen (p < 0,05). Zwischen hoher und physiologischer Kopf-Hals-Haltung stellten sich nur die Foramina intervertebralia zwischen sechstem und siebten Halswirbel unterschiedlich groß dar (p < 0,05). Die Abstände zwischen angrenzenden Brustwirbeln waren vom achten bis zum vierzehnten Dornfortsatz in tiefer Kopf-Hals-Haltung größer als in den beiden anderen Kopf-Hals-Haltungen (p < 0,05). Diese Abstände nahmen insgesamt von kranial nach kaudal ab (p < 0,05) ab. Der zwölfte Dornfortsatz diente dabei zur Identifizierung der anderen, da er sich signifikant von den schmaleren kranialen und den breiteren kaudalen Dornfortsätzen unterschied (p < 0,01). Die Kopf-Hals-Haltung während der radiologischen Untersuchung beeinflusst sowohl die Dimension der Foramina intervertebralia als auch den Abstand zwischen den Dornfortsätzen. Deshalb sollte diese bei der Auswertung radiologischer Aufnahmen immer berücksichtigt werden. Die Foramina intervertebralia stellten sich bei tiefer Kopf-Hals-Haltung am größten dar und können somit in dieser am besten beurteilt werden, jedoch kommt es zu einer Veränderung der Anordnung der Wirbel, so dass diese nur noch eingeschränkt beurteilt werden können. Eine tiefe Kopf-Hals-Haltung führt zur Vergrößerung der Abstände zwischen den Dornfortsätzen und kann somit die Beurteilung von Röntgenaufnahmen der Brustwirbelsäule, gerade im Rahmen einer Kaufuntersuchung, beeinflussen. Die Kopf-Hals-Haltung bei der Anfertigung von Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule sollte standardisiert werden, um durch verbesserte Vergleichbarkeit Manipulationen und Fehlinterpretationen einzuschränken.:1 Einleitung ................................................................................................................................. 1 2 Hypothesen .............................................................................................................................. 3 3 Eigene wissenschaftliche Orginalarbeiten ....................................................................... 4 3.1 Publikation 1: ................................................................................................................. 4 Die Bedeutung der Kopf-Hals-Haltung bei der röntgenologischen Darstellung der Foramina intervertebralia das Pferdehalses in der seitlichen Projektion ........................ 4 3.2 Publikation 2: ............................................................................................................... 25 Influence of head and neck position on radiographic measurement of distances between thoracic spinous processes in clinically sound horses .................................... 25 4 Diskussion .............................................................................................................................. 45 4.1 Ziele der Arbeit............................................................................................................. 45 4.2 Auswahl der Pferde ...................................................................................................... 45 4.3 Position der Pferde während der Untersuchungen ....................................................... 46 4.4 Röntgenologische Darstellung der Wirbelsäule der Pferde .......................................... 47 4.5 Auswertung der röntgenologischen Aufnahmen der Halswirbelsäule ......................... 49 4.6 Auswertung der röntgenologischen Aufnahmen der Brustwirbelsäule ........................ 51 4.7 Ergebnisse der Messungen der Halswirbelsäule .......................................................... 52 4.8 Ergebnisse der Messungen der Brustwirbelsäule ......................................................... 53 4.9 Klinische Relevanz für die röntgenologische Untersuchung des Halses ..................... 55 4.10 Klinische Relevanz für die röntgenologische Untersuchung des Rückens .................. 56 4.11 Abschließende Betrachtung .......................................................................................... 58 6 Zusammenfassung ............................................................................................................... 60 7 Summary ................................................................................................................................ 62 8 Literaturverzeichnis ............................................................................................................ 64 Danksagung ........................................................................................................................................ 71 / Pathological changes of the spine can lead to reduction of the intervertebral foramina dimensions in the cervical spine and to shortening of the distances between the spinous processes in the thoracic spine. However, alteration of the head and neck position influences the dimensions of the intervertebral foramina as well as the distances between the spinous processes. Determining the influence of the head and neck position on these parameters during radiological examination of the equine spine was the aim of this study. In three different head and neck positions lateral-lateral views of the cervical spine in 25 clinically sound horses were radiographically obtained. Lateral-lateral radiographs of the thoracic spine from 23 horses lacking clinical signs of spine diseases were taken in three different head and neck positions. Evaluation of the radiographs was carried out with newly developed measurement techniques providing high reproducibility. On the radiographs of the cervical spine the length of the vertebral bodies and the dimension of the intervertebral foramina were measured. Additionally, the angles between adjacent cervical vertebrae were determined. The distances between adjacent spinous processes and the width of the spinous processes were measured for evaluating the radiographs of the thoracic spines. For a more accurate evaluation of the thoracic spine radiographs a purpose-built image filter was developed, which provided more accurate measurement of the distances through better detail recognition. No significant differences were found for the width of the spinous processes of the thoracic vertebrae and the length of vertebral bodies of the cervical vertebrae between the radiographs taken in the three different head and neck positions. Both these distances were used to verify the experimental set-up to rule out other causes for differences in the measured distances. The intervertebral foramina were significantly wider in the low head and neck position than in the other two head and neck positions (p < 0.05). Between the high and the free head and neck position only the intervertebral foramina of the sixth and seventh cervical vertebrae showed different dimensions (p< 0.05). The distances between the adjacent thoracic vertebrae from the eighth to the fourteenth spinous processes were wider in the low head and neck position compared to the other two head and neck positions (p < 0.05). Altogether, these distances decreased from cranial to caudal (p < 0.05). The twelfth spinous process served for numerical identification of the other spinous processes due to its significant difference in width to the narrower cranial and broader caudal spinous processes (p < 0.05). The head and neck position during radiographic examination influences the dimensions of the intervertebral foramina as well as the distances between the spinous processes. Therefore, it should always be considered when evaluating radiographs. In the low head and neck position the intervertebral foramina turned out to be the widest and could be best assessed. However, this resulted in changes to the alignment of the vertebrae and therefore a limited assessment. A low head and neck position leads to an increase in the distances between the spinous processes and could influence the evaluation of radiographs especially if these are taken as part of a pre-purchase examination. During the radiographic examination of the spine the head and neck position should be standardised in order to reduce manipulation and misinterpretation through better comparability of such radiographs.:1 Einleitung ................................................................................................................................. 1 2 Hypothesen .............................................................................................................................. 3 3 Eigene wissenschaftliche Orginalarbeiten ....................................................................... 4 3.1 Publikation 1: ................................................................................................................. 4 Die Bedeutung der Kopf-Hals-Haltung bei der röntgenologischen Darstellung der Foramina intervertebralia das Pferdehalses in der seitlichen Projektion ........................ 4 3.2 Publikation 2: ............................................................................................................... 25 Influence of head and neck position on radiographic measurement of distances between thoracic spinous processes in clinically sound horses .................................... 25 4 Diskussion .............................................................................................................................. 45 4.1 Ziele der Arbeit............................................................................................................. 45 4.2 Auswahl der Pferde ...................................................................................................... 45 4.3 Position der Pferde während der Untersuchungen ....................................................... 46 4.4 Röntgenologische Darstellung der Wirbelsäule der Pferde .......................................... 47 4.5 Auswertung der röntgenologischen Aufnahmen der Halswirbelsäule ......................... 49 4.6 Auswertung der röntgenologischen Aufnahmen der Brustwirbelsäule ........................ 51 4.7 Ergebnisse der Messungen der Halswirbelsäule .......................................................... 52 4.8 Ergebnisse der Messungen der Brustwirbelsäule ......................................................... 53 4.9 Klinische Relevanz für die röntgenologische Untersuchung des Halses ..................... 55 4.10 Klinische Relevanz für die röntgenologische Untersuchung des Rückens .................. 56 4.11 Abschließende Betrachtung .......................................................................................... 58 6 Zusammenfassung ............................................................................................................... 60 7 Summary ................................................................................................................................ 62 8 Literaturverzeichnis ............................................................................................................ 64 Danksagung ........................................................................................................................................ 71

Ziel der Habilarbeit war die molekulargenetische und -zytogenetische Charakterisierung von Kopf-Hals-Karzinomen, um das biologische Verhalten dieser Tumoren besser einschätzen zu können als mit Hilfe der bekannten klinisch-pathologischen Tumorklassifikation. Dazu wurden 100 primäre Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches, 27 Fälle syn- oder metachroner Metastasen und 10 Fälle von Zweitkarzinomen mit Hilfe der Comparativen Genomischen Hybridisierung (CGH) analysiert. Alle untersuchten Tumoren stammten von Patienten, die primär im Zeitraum zwischen 1994 und 1998 in der HNO-Klinik der Charité operiert wurden. Die Auswertung der analysierten Tumoren brachte die nachfolgenden wesentlichen Ergebnisse: Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches sind durch Deletionen der Chromosomen 3p, 4p/q, 5q, 6q, 8p, 9p, 11p/q, 13q, 18q und 21q sowie DNA-Gewinne im Bereich von 1p, 3q, 5p, 8q, 9q, 11q13, 16p, 17q, 19, 20q und 22q. Gut differenzierte Tumoren sind durch Deletionen auf Chromosom 3p und 9p kombiniert mit einem DNA-Gewinn auf 3q gekennzeichnet. Die schlecht differenzierten Malignome zeigen zusätzlich die Deletionen von Chromosom 4, 5q, 8p, 11, 13q, 18q sowie 21q und die DNA-Gewinne von 8q, 11q13 sowie 20q.Der metastatische Phänotyp ist bei Kopf-Hals-Karzinomen durch Deletionen im Bereich der Chromosomen 10q und 11 charakterisiert.Als wichtigstes Ergebnis konnten zwei unabhängige genetische Prognosemarker für Kopf-Hals-Karzinome charakterisiert werden - die 11q13- und 3q-Amplifikation. In der multivariaten Cox-Regression zeigte sich, daß der Einfluß beider Parameter, besonders aber der 11q13-Amplifikation für die Einschätzung des rezidiv- und metastasenfreien sowie des Gesamtüberlebens der Patienten größer ist als der aller klinisch-pathologischen Parameter, insbesondere der TNM-Klassifikation. / Comparative Genomic Hybridization (CGH) was performed on 100 primary head and neck squamous cell carcinomas, 27 cases of lymph node metastases and 10 second primaries. The main results are summarized as follows: The entity of head and neck squamous cell carcinomas is characterized by a pattern of chromosomal alterations involving deletions chromosomes 3p, 4p/q, 5q, 6q, 8p, 9p, 11p/q, 13q, 18q and 21q combined with overrepresentations of chromosomes 1p, 3q, 5p, 8q, 9q, 11q13, 16p, 17q, 19, 20q and 22q.Well differentiated carcinomas (G1) carry deletions on chromosomes 3p and 9p together with the overrepresentation of 3q indicating early tumor development. Accordingly, the undifferentiated tumors (G3) were charaterized by addtional deletions on chromosomes 4, 5q, 8p, 11, 13q, 18q, 21q and overrepresentations on 8q, 11q13 and 20q suggesting that these changes are preferentially associated with tumor progression.The metastatic phenotype of head and neck suqamous cell carcinomas is significantly associated with deletions of chromosomes 10q and 11.The overall survival time as well as the recurrence free survival time were significantly lower in patients who's tumors showed amplifications of the chromosomal region 11q13 and/or overrepresentations of chromosome 3q (tested for significance by the log rank test p=0.0008 / p=0.0299). Multivariate analysis (Cox's proportional hazards model) revealed both chromosomal alterations as most important independent prognostic factors in HNSCC prior to the established TNM staging system.

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The clinical introduction of proton therapy requires an extensive analysis of its benefits compared to conventional radiotherapy and a detailed analysis of possible uncertainties which might have serious consequences for patient treatment. In the first part of the presented thesis, the expected toxicities were evaluated for a treatment of head and neck cancer patients using a biologically adapted dose escalation schedule with photon and proton therapy. The feasibility of the dose escalation schedule could be demonstrated for both photon and proton therapy, since only a small increase in toxicity risk occurred for most toxicities. However, the expected toxicity risks were in most cases smaller with proton therapy. Furthermore, a higher benefit was found for patients with primary tumour locations in the upper head and neck area, who thus might be preferably referred to proton therapy. In the second part of this thesis, an extensive analysis of the impact of tumour motion in lung cancer treatment with active-scanning proton therapy was conducted. It could be shown, that dose degradations were small for tumour motion amplitudes below 5 mm. Parameters like the target volume concept, the optimisation approach, changes in the motion pattern and application sequence times had additional impact on the dose degradation. However, their magnitude was patient specific. Since not all parameters can be assessed before treatment, e.g. the motion pattern during treatment, prospective estimations should be supplemented by retrospective analyses. / Die Einführung der Protonentherapie in die klinische Praxis erfordert umfassende Analysen ihrer Vor- und Nachteile im Vergleich zur konventionellen Photonentherapie sowie detaillierte Untersuchungen der Auswirkungen von Unsicherheiten in der Therapieapplikation. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden die zu erwartenden Nebenwirkungen bei der Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren mit einem biologisch-adaptierten Fraktionierungsschema inklusive Dosiseskalation mit Photonen- und Protonentherapie evaluiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Dosiseskalation sowohl mit Photonen- als auch Protonentherapie angewandt werden kann, da die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen in den meisten Fällen kaum erhöht wurde. Weiterhin wurden die Nebenwirkungswahrscheinlichkeiten mit der Protonentherapie im Vergleich zur Photonentherapie reduziert. Dies war vor allem für Patienten mit Tumoren im oberen Kopf-Hals-Bereich der Fall. Diese könnten daher bevorzugt zur Protonentherapie überwiesen werden. Darüber hinaus wurde im zweiten Teil der Arbeit eine umfassende Analyse des Einflusses der Tumorbewegung auf die Dosisverteilung bei Behandlung von Lungentumoren mit aktiver Protonenstrahlformierung durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass Dosisdegradierungen bei Bewegungsamplituden unter 5mm gering sind. Parameter wie das Zielvolumenkonzept, Veränderungen des Bewegungsmusters oder der Applikationszeiten nehmen zusätzlich Einfluss auf die Dosisdegradierung, allerdings in unterschiedlichem Maß für individuelle Patienten. Da nicht alle Parameter vor Behandlung bekannt sein können, sollten prospektive Dosisabschätzungen durch retrospektive Analysen ergänzt werden.