Os carcinomas de cabeça e pescoço (CECPs) compreendem um grupo de tumores que atingem vários sítios do trato aerodigestivo superior, incluindo cavidade oral, orofaringe, hipofaringe e laringe. Esses carcinomas são clinicamente heterogeneous e resultam de modificações cumulativas em genes que regulam proliferação, migração celular e apoptose. São estimados aproximadamente 500.000 novos casos de CECP anualmente no mundo. No Brasil, cerca de 14.000 novos casos são esperados em 2010, somente para cavidade oral. As taxas de morbidade e mortalidade e as limitações das estratégias terapêuticas enfatizam a necessidade de um melhor entendimento dos padrões moleculares envolvidos na iniciação e na progressão desses tumores, e de abordagens preventivas e terapêuticas efetivas. Infelizmente, apesar da intensa pesquisa nessa área, poucos marcadores moleculares são conhecidos que exibam sensibilidade e especificidade para diagnóstico e prognóstico de CECP. Em um estudo prévio, nós avaliamos dados de três bibliotecas SAGE de carcinoma de laringe com a finalidade de identificar eventos associados ao desenvolvimento e à agressividade de CECP. Utilizando abordagens estatísticas e de Bioinformática, nós identificamos 60 genes com expressão elevada ou reduzida em tumores metastáticos versus não-metastáticos e em ambos os grupos versus tecidos normais. O objetivo do presente estudo foi avaliar a expressão de quatro genes desta lista, os das queratinas 6A (KRT6A) e 19 (KRT19), da mesotelina (MSLN) e da calicreína 8 (KLK8), em um conjunto de 63 carcinomas primários de cabeça e pescoço e suas margens cirúrgicas e em quarto linhagens celulares (Hep-2, FaDu, SCC9 e UM-SSC-38) por RT-PCR em tempo real. Como amostra de referência para as linhagens, foram utilizados queratinócitos orais humanos normais, cultivados sobre uma camada de sustentação de fibroblastos irradiados. Todos os genes exibiram níveis de transcritos reduzidos ou ausentes nas linhagens celulares, exceto MSLN, que mostrou um padrão irregular de expressão. Em tumores primários, os genes KRT19 e MSLN apresentaram expressão diminuída em laringe, o mesmo sendo observado para o gene KLK8 em tumores de língua metastático. Além disso, foi detectada expressão elevada de MSLN e KLK8 em tumores não metastáticos de soalho de boca e expressão reduzida de KRT19 em tumores de soalho de boca e língua metastáticos. Os resultados levantam questões sobre o papel desses genes em processos biológicos associados com a tumorigênese de cabeça e pescoço e sobre sua participação no fenótipo neoplásico. / Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) encompass a group of tumors that affect a variety of sites in the upper aero-digestive tract, including oral cavity, oropharynx, hypopharynx and larynx. These carcinomas are clinically heterogeneous and result from cumulative changes in genes that regulate cell proliferation, migration and death. It is estimated that approximately 500,000 new cases of HNSCC are diagnosed worldwide each year. In Brazil, about 14,000 new cases are expected in the year 2010, only in oral cavity. The morbidity and mortality rates and the limitations of therapeutic strategies emphasize the need for a better understanding of the molecular pathways involved in the initiation and progression of these tumors and for effective preventive and therapeutic approaches. Unfortunately, despite intense research, few molecular markers are known to exhibit sensitivity and specificity for the diagnosis or prognosis of HNSCC. In a previous study, we evaluated data from three SAGE libraries of larynx carcinoma in order to identify events associated with the development and aggressiveness of HNSCCs. Using statistical and bioinformatic tools, we identified sixty top-up and 60 top-downregulated genes in metastatic versus non-metastatic tumors and in both these tumors versus normal tissues. The objective of the present study was to evaluate the expression of four genes from this list, keratin 6A (KRT6A), keratin 19 (KRT19), mesothelin (MSLN) and kallikrein 8 (KLK8), in a set of 63 primary carcinomas of head and neck and their surgical margins and in four cell lines (Hep-2, FaDu, SCC9 and UM-SSC-38) by real time RT-PCR. As a reference sample for cell lines, we used normal human oral keratinocytes grown on irradiated fibroblast feeder layer. All genes exhibited no or decreased levels of transcripts in the cell lines, except MSLN, which displayed an irregular pattern of expression. In primary tumors, KRT19 and MSLN genes were downregulated in larynx, and KLK8 in metastatic tongue tumors. In addition, MSLN and KLK8 were upregulated in non-metastatic floor of the mouth tumors and KRT19 was down regulated in metastatic floor of the mouth and tongue tumors. The results open questions about the role of these genes on biological processes related to head and neck tumorigenesis and on neoplastic phenotype.

O câncer de cabeça e pescoço (CCP) abrange cerca de 10% dos tumores malignos, sendo uma doença cujo tratamento é agressivo em suas diferentes abordagens. Tanto a doença quanto os tratamentos podem gerar impactos na qualidade de vida (QV) dos pacientes de forma temporária ou definitiva. O objetivo deste estudo foi verificar mudanças na percepção de QV e nas condições de saúde bucal de um grupo de pacientes de CCP tratados em um hospital de Porto Alegre, em relação ao período pré-tratamento após 30 meses decorridos de seu tratamento oncológico. Outro objetivo foi identificar diferenças entre os participantes sobreviventes e falecidos quanto às medidas registradas na linha de base. Na linha de base, foram entrevistados e examinados 46 pacientes com tumores primários em regiões de cabeça e pescoço e que ainda não haviam iniciado o tratamento oncológico. No acompanhamento, foram constatados 23 óbitos e 04 perdas entre os integrantes do grupo inicial, conseguindo-se entrevistar e examinar 19 sobreviventes. Foram utilizados os questionários de QV geral abreviado da Organização Mundial de Saúde (WHO Quality of Life Bref – WHOQOL Bref) e o de QV relacionado à saúde específico para pacientes de CCP da European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC Quality of Life Questionnaire Head &Neck 35 – EORTC H&N 35), e os índices de dentes cariados, perdidos e obturados (CPO-D), e de Uso e Necessidade de Prótese. Ainda, foram registradas informações de autopercepção de saúde bucal, acesso e satisfação dos sobreviventes em relação ao atendimento odontológico. Para a análise estatística, as medidas iniciais e finais foram comparadas utilizando-se os testes qui-quadrado, Exato de Fisher, T de Student e Mann-Whitney. Na linha de base, foram encontradas diferenças significativas entre os pacientes sobreviventes e falecidos em relação ao estadiamento tumoral, tipo de tratamento, disfagia, domínio físico do questionário de QV WHOQOL Bref, escore geral do questionário de qualidade de vida relacionado à saúde EORTC H&N35 e seus itens dor, deglutição e comer em público. De forma geral, após uma média de 32 meses de acompanhamento, os sobreviventes apontaram impactos físicos relacionados ao câncer e seu tratamento, contudo, sua percepção de QV não sofreu alteração significativa no acompanhamento de longo prazo. Em relação às condições de saúde bucal, houve elevação do escore médio do CPO-D e do uso de próteses dentárias. Os pacientes sentiram necessidades de atendimento odontológico em razão de dor e reabilitação protética no período pós-tratamento oncológico e, com exceção de quatro casos, não receberam acompanhamento odontológico sistematicamente organizado com relação ao CCP. Os achados deste estudo acompanham as recomendações da literatura para incluir, rotineiramente, a avaliação de QV pelos serviços oncológicos, como uma ferramenta que potencializa a qualificação deste cuidado posto que permite aprofundar a compreensão dos pacientes e de suas necessidades. / Head and neck cancers, which represent approximately 10% of all malignancies, usually have an aggressive treatment, irrespective of the therapeutic approach. Both the disease and its treatment may impact temporarily or definitively on quality of life. The objective of this study was to verify changes in the perception of quality of life and in the oral health of patients with head and neck cancer in a hospital of the city of Porto Alegre, immediately before and at least 30 months after the cancer treatment. Additional objective was to evaluate the differences between survivors and deaths in respect to baseline measures. Baseline evaluation comprised interviews carried out with 46 patients diagnosed with primary head and neck tumors before the start of the oncologic treatment. The follow up study was carried out with 19 survivors, while 23 participants died during the follow up and the 4 remaining were not located. Quality of life was assessed using WHOQOL Bref and EORTC H&N 35 questionnaires, while oral health examinations included DMFT and dental prostheses assessments following the WHO criteria. Information in respect to self-perceived oral health, access to and satisfaction with oral health services were also collected. Baseline and follow up measures were compared using Chi-square, Fisher’s exact, Student’s t and Mann-Whitney tests. Baseline results revealed significant differences between survivors and deaths in respect to tumor stage, type of treatment, dysphagia, physical domain WHOQOL Bref scores, EORTC H&N 35 full scores and pain, swallowing and eating in public items. Overall, survivors reported physical impacts related to the disease and its treatment. However, the perception of quality of life was not significantly changed during follow up. In respect to oral health, there was an increase in the mean DMFT and in the use of dental prostheses between the baseline and the follow up after 30 months. Participants of the follow up reported the need of dental treatment due to pain and dental prosthetic rehabilitation after the completion of the cancer treatment. With the exception of four participants, cancer patients who took part of the study did not receive systematic oral care. The findings of this study are in accordance with the previous recommendations of the inclusion of quality of life evaluations routinely by oncologic services in order to provide a tool to potentiate the quality of care and to improve the understanding of the cancer patients and their needs.

O câncer representa um importante problema de saúde pública no mundo, devido ao aumento da sua prevalência, além do grande impacto individual, institucional e social. Assim, merece uma abordagem ampliada, integral e interdisciplinar, a fim de minimizar as seqüelas decorrentes da doença ou do seu tratamento, visando à cura com manutenção da qualidade de vida (QV). Dessa forma, este trabalho teve como objetivos descrever o perfil sócio-demográfico e de saúde bucal de pacientes com câncer de cabeça e pescoço assistidos no HNSC, Porto Alegre – RS e, verificar o impacto na QV destes de um protocolo de cuidados odontológicos sistemático, antes, durante e depois da terapia oncológica. O estudo, delineado como um Ensaio Clínico Randomizado, teve a participação de 46 sujeitos com diagnóstico de neoplasia primária de cabeça e pescoço, captados por conveniência, consecutivamente e distribuídos aleatoriamente em dois grupos. No grupo controle, os pacientes foram examinados e orientados sobre os possíveis efeitos do tratamento oncológico e encaminhados aos serviços de atenção básica de referência para atendimento odontológico. No grupo intervenção, os pacientes foram examinados e orientados, sobre os possíveis efeitos do tratamento oncológico. Os sujeitos incluídos neste grupo receberam um protocolo de cuidados odontológicos na instituição, com acompanhamento profissional sistemático antes, durante e depois da terapia oncológica. Também foram fornecidas, aos cuidadores e pacientes, em ambos os grupos, orientações sobre os possíveis efeitos secundários da terapia oncológica e de ações para minimizar estes problemas. Os dados coletados referem-se a condições sócio-demográficas e de saúde bucal e também de avaliação da QV através de dois questionários - EORTC (específico para pacientes com câncer de cabeça e pescoço) e WHOQOL (avaliação geral da QV), aplicados em dois momentos distintos: antes e quinze dias depois da terapia oncológica concluída. Os resultados mostraram uma maior prevalência do câncer de cabeça e pescoço em homens, de baixo nível educacional e sócio-econômico, com pobre condição oral e média de idade de 54,2 anos. O diagnóstico histopatológico mais freqüente foi o carcinoma epidermóide, sendo as localizações preferenciais a língua e orofaringe. Mais de 60% dos diagnósticos foram realizados nas fases avançadas (III e IV – TMN) e os principais tratamentos realizados a cirurgia e a radioterapia. Apesar das características basais serem desfavoráveis, o grupo intervenção apresentou melhora na avaliação geral de QV e manutenção da específica após o tratamento oncológico, enquanto que o grupo controle mostrou piora em ambos, porém não houve diferença significativa entre os grupos. Entretanto, a variação das medidas (delta) no grupo intervenção, quando comparadas as características basais e finais, mostra uma projeção que tendencia uma melhoria significativa ao longo do tempo. Verifica-se também uma redução de candidíase (p<0,05) e mucosite no grupo intervenção. Conclui-se que os pacientes assistidos no Serviço de Oncologia do HNSC apresentaram o perfil típico dos tumores de localização de cabeça e pescoço no país, com maior prevalência de homens, tabagistas, de baixo nível sócio-econômico e educacional e pobre saúde oral. O protocolo de cuidados odontológicos desenvolvido foi capaz de reduzir danos decorrentes da terapia oncológica, além de poder contribuir para uma melhoria da QV ao longo do tempo aos pacientes com câncer de cabeça e pescoço. / Cancer represents a major public health problem all over the world due to the increase in its prevalence, besides its great individual institutional, and social impact. Thus, it deserves a wide, integral, and interdisciplinary approach in order to minimize the sequelae resulting from the disease or its treatment, and aiming to the healing with maintenance of the quality of life (QoL). This way, this study aimed to describe the social-demographic and oral health profile of head and neck cancer patients treated in Hospital Nossa Senhora da Conceição (HNSC), Porto Alegre, Brazil, and to check the impact of a systematic dental care guideline on the QoL before, during, and after the oncological therapy. The study, designed as a Randomized Clinical Trial, had the participation of 46 subjects with diagnosis of head and neck primary neoplasy, captured by convenience, consecutively, and randomly distributed in two groups. In the control group, patients were examined and advised about the possible effects of the oncological treatment and referred to the basic health care services for dental care. In the test group, patients were examined and advised about the possible effects of oncological treatment. The subjects included in this group received a dental care guideline in the institution, with a systematic professional follow-up before, during, and after the oncological therapy. Also, both caretakers and patients from each group received guidance about the possible secondary effects of the oncological therapy and the actions to minimize these problems. Collected data refer to the social-demographic and oral health status, as well as the evaluation of QoL by means of two questionnaires - EORTC (specific for head and neck cancer patients), and WHOQOL (general evaluation of QoL). These were administered in two distinct moments: before the onset and fifteen days after the conclusion of the oncological therapy. Results showed a higher prevalence of head and neck cancer in men, with low educational and social-economic level, with a poor oral condition, and an average age of 54.2 years. The most frequent histopathological diagnosis was epidermoidis carcinoma, being the preferential sites the tongue and the oropharynx. More than 60% of the diagnosis was done in the advanced phases (III e IV – TMN), and the main treatments performed were surgery and radiotherapy. In spite of the unfavorable baseline characteristics, the test group showed an improvement in the general evaluation of QoL, and maintenance of the specific QoL after the oncological treatment. The control group showed a worsening in both of them, although there was no significant difference between the groups. However, the range of the measures (delta) in the test group, when compared to the baseline and final characteristics, shows a projection tending to a significant improvement along time. A decrease in candidiasis (p<0,05) and muccositis was also shown in the test group. It is concluded that the patients treated in the Oncology Service of HNSC have shown a profile that is typical of the head and neck tumors in the country, with higher prevalence in men, smokers, low social-economic and educational level, and poor oral health. The dental care guideline that was developed was able to decrease harm resulting from the oncological therapy, as well as to contribute for an improvement of QoL along the time for the patients with head and neck cancer.

O tratamento do câncer de cabeça e pescoço acarreta consequências ao sistema estomatognático, à alimentação e à condição nutricional, porém pouco se sabe sobre a evolução dos pacientes em relação a tais aspectos após o término do tratamento antineoplásico. O presente estudo teve como objetivo verificar a relação entre a função de deglutição, o estado nutricional e o fluxo salivar em indivíduos após o tratamento do câncer de cabeça e pescoço. Foram incluídos no estudo 17 pacientes (14 homens e 03 mulheres) com média de 53 anos. A deglutição foi avaliada por meio dos exames de videofluoroscopia e eletromiografia de superfície (EMGs) dos músculos masseteres, orbicular da boca e supra-hioideos, o estado nutricional através da antropometria (IMC, CMB e %GC), a avaliação dietética com o recordatório alimentar de 24 horas e o fluxo salivar foi avaliado com estímulo mecânico. A análise dos exames demonstrou que 66,7% dos pacientes apresentaram deglutição com limitações funcionais, na escala de resíduos 58,3%, 66,7% e 58,3% com média de uma linha bário na estrutura para as consistências pudim, mel e liquida, respectivamente, enquanto a penetração laríngea esteve presente para 8,3% durante a deglutição de líquido. Na EMGs o tempo de atividade muscular durante a deglutição de pudim foi acima dos valores de normalidade, os valores da amplitude da atividade elétrica foram muito semelhantes para os músculos estudados, o que não é esperado em indivíduos sem alterações funcionais na deglutição. A avaliação antropométrica indicou que 41,2% estavam em eutrofia, segundo o IMC. As avaliações do tecido muscular e adiposo indicaram eutrofia em 52,9% e 41,2%, respectivamente. Na avaliação dietética foi verificado que 64,7% tinham seu consumo de energia acima do ideal, mas com ingestão de carboidratos, proteínas e lipídeos dentro da normalidade, sendo que 53,4% dos pacientes consumiam micronutrientes abaixo de suas necessidades. O exame de Fluxo Salivar com estímulo mecânico mostrou que 82,3% estavam com produção de saliva muito abaixo do adequado. Houve correlação significante entre a reserva de tecido muscular e o tempo da atividade muscular durante a deglutição, bem como entre o consumo de Sódio e Cálcio com a amplitude da atividade elétrica muscular para os músculos masseteres e orbicular da boca, nas consistências líquida e mel, respectivamente. Não foi encontrada correlação entre os dados das avaliações de deglutição e do fluxo salivar. Portanto, para os participantes da presente pesquisa foi verificada relação entre a deglutição e o estado nutricional, mostrando que a ingestão adequada de proteínas e dos micronutrientes sódio e cálcio influencia a atividade muscular durante a deglutição nos sobreviventes do câncer de cabeça e pescoço. / The treatment of head and neck cancer leads to consequences in the stomatognatic system, nourishment and nutritional condition. However, little is known concerning these factors in relation to the evolution of patients after the antineoplastic treatment is finished. The current study aimed to verify the connection among deglutition function, nutritional status and salivary flow in patients after treatment for head and neck cancer. The study has included 17 patients (14 men and 03 women), 53 years old average. The deglutition was evaluated through videofluoroscopy tests and surface electromyography on masseter muscles, orbicularis of the mouth and supra hyoids. The nutritional status was assessed through anthropometry (ICM, CMB and %GC) and diet evaluation by using a 24-hour food inventory, and the salivary flow was evaluated through mechanical stimuli. The analyses indicated that 66.7% of patients presented deglutition with functional limitations, with a waste scale of 58.3%, 66.7% and 58.3% with average of barium line in the structure to pudding, honey and liquid consistency, respectively, while laryngeal penetration reached 8.3% during liquid deglutition. For the surface electromyography, during flan deglutition, the time of muscle activity was above normal values. The values obtained from the electrical activity ampleness were similar to the studied muscles, which is not prospective in patients who do not have functional changes in deglutition. The anthropometric evaluation showed 41.2% of patients had eutrophy, according to ICM. The evaluation of muscle and adipose tissue showed eutrophy in 52.9% and 41.2%, respectively. The diet evaluation indicated that 64.7% had their energy consumption above the levels considered ideal, however, carbohydrates, proteins and lipids ingestion were normal, considering that 53.4% of patients ingested fewer micronutrients than necessary. The salivary flow test using mechanical stimulus showed that 82.3% had saliva production far below adequate. There was a significant correlation between muscle tissue reserve and time of muscle activity during deglutition, as well as Sodium and Calcium consumption with amplitude of muscular electrical activity for masseter muscles and orbicularis of the mouth, for liquid and honey consistency, respectively. No correlation between data of deglutition evaluations and salivary flow was found. Therefore, the relation between deglutition and nutritional status was established in the study, pointing that the adequate ingestion of proteins, sodium and calcium micronutrients affects muscle activities during deglutition in patients who survived head and neck cancer.

Introdução: O câncer de cabeça e pescoço vem aumentando sua incidência, sendo o quinto tipo de câncer mais comum e a sexta causa de morte por câncer no mundo, portanto é causa importante de morbimortalidade da população. O entendimento dos fatores de risco como tabagismo, etilismo e infecção pelo papilomavirus (HPV) é de fundamental importância, tanto para ações de prevenção e controle da doença, bem como avaliação de fatores prognósticos e terapêuticos. Objetivos: O presente estudo visa analisar as características clínicas, buscar o principal sítio anatômico tumoral e avaliar os fatores prognósticos entre os pacientes tabagistas ou não, e portadores ou não do HPV, que foram tratados cirurgicamente. Casuística e Métodos: Foram analisadas as variáveis clínicas e prognósticas dos grupos de pacientes tabagistas, não tabagistas, HPV negativo e HPV positivo. A amplificação do DNA viral, detecção e genotipagem do HPV se deu através da extração do DNA total a partir de blocos parafinados. Resultados: A amostra total foi composta por 399 pacientes, sendo que 266 eram tabagistas, 33 não tabagistas, e desses últimos, cinco eram HPV positivo. Houve diferença estatística em relação sexo, sendo que para o tabagista o predomínio foi do sexo masculino e para o HPV positivo foi o feminino. O paciente tabagista apresentou-se mais jovem (média 57,9 anos) que o não tabagista (média 64,1 anos). O sítio anatômico mais comum para os tabagistas foi a laringe e para o HPV positivo foi a cavidade oral e orofaringe. O tempo livre de doença foi de 63,6 meses para os tabagistas, 31,3 meses para os não tabagistas e 29,3 meses para os HPV positivo, havendo diferença quanto às curvas de sobrevidas livre da doença dos fumantes e não fumantes. Dos pacientes que foram á óbito pela neoplasia, o paciente HPV positivo foi o que apresentou menor tempo de sobrevida. Não houve diferença estatística entre os grupos quanto às curvas de sobrevidas global e da doença. Discussão: Apesar da literatura mostrar que o paciente não tabagista e o paciente HPV positivo geralmente serem mais jovens e apresentarem melhor prognóstico do que os típicos pacientes tabagistas, isso não foi observado nesse estudo, pois o paciente não tabagista apresentou-se com mais idade ao diagnóstico da doença e com pior prognóstico que o tabagista, e o paciente HPV positivo apresentouse com menor tempo até o óbito pela doença quando comparado ao paciente tabagista. Conclusões: O câncer nos pacientes tabagistas acometeu mais o sexo masculino, localizou-se principalmente na laringe e apresentou melhor prognóstico quando comparado aos não tabagistas. O câncer nos pacientes HPV positivo acometeu mais o sexo feminino e localização tumoral foi principalmente a cavidade oral e a orofaringe. / Introduction: Head and Neck cancer has been increasing its incidence, and it is the fifth most common type of cancer and the sixth leading cause of cancer death in the world, so it is an important cause of morbidity and mortality of the population. Understanding the risk factors such as smoking, alcohol use and papillomaviruses (HPV) infection is of fundamental importance, both for prevention and control of disease like for assessment of prognostic and therapeutic factors. Objectives: This study aims to analyze the clinical, seek the main site anatomical of the tumor and evaluate the prognostic factors among smokers or not, with the presence or absence of the HPV, which were surgically treated. Methods: The variables clinical and prognostic were analyzed in the groups of smokers, nonsmokers, HPV negative and HPV positive. The amplification of viral DNA, detection and genotyping of the HPV were made through the extraction of total DNA from paraffin blocks. Results: The total sample consisted of 399 patients, 266 were smokers, 33 nonsmokers, and this latter group had five patients HPV positive. There was statistical difference regarding sex, for smokers the prevalence was male and for HPV positive was female. The smoker patient was younger (mean 57.9 years) than the non-smoker (mean 64.1 years). The most common anatomic site for the smokers was the larynx and for the HPV positive was the oral cavity and oropharynx. The diseasefree interval was 63.6 months for smokers, 31.3 months for nonsmokers and 29.3 months for HPV positive, with difference between free disease survival curves of the smokers and nonsmokers. Of the patients who died by disease, HPV positive patient showed the shorter survival. There was no statistical difference between the groups in terms of overall survival curves and of the disease. Discussion: Although the literature show that the nonsmoker patient and HPV positive patients are generally younger and present a better prognosis than the typical smokers, this was not observed in this study because the nonsmoker patient presented with more age at diagnosis of disease and a worse prognosis than the smoker, and the HPV positive patient presented with shorter survival of the disease when compared to smoking patients. Conclusions: The cancer in smokers affected more males, was located mainly in the larynx and showed better prognosis when compared to nonsmokers. The cancer in patients positive HPV affected more females and tumor location was mainly oral cavity and oropharynx.

Orientadores: Gláucia Maria Bovi Ambrosano, Solange Maria de Almeida Bóscolo / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba / Made available in DSpace on 2018-08-24T18:33:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Argento_Rafaela_M.pdf: 2501458 bytes, checksum: 709aab5737ed57d32fb079e1ff7ed405 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A radioterapia é uma modalidade terapêutica de tratamento contra neoplasias malignas, que pode ser usada isoladamente ou em conjunto com a quimioterapia e/ou cirurgia, tendo efeito curativo ou remissivo. Apesar de todos os benefícios, por não ser um tratamento específico, atinge células malignas e células saudáveis, podendo resultar em complicações. Assim, a radiação ionizante possui efeitos danosos, que podem ser agudos ou tardios. Quando o tumor maligno se encontra na região de cabeça e pescoço, os efeitos colaterais incluem mucosite, disfagia, xerostomia, digeusia, trismo, osteorradionecrose, entre outros. A polpa dental também está no campo de irradiação ou em suas imediações e, quando afetada, o dente pode ter resposta negativa ao teste de sensibilidade pulpar, sendo indicado o tratamento endodôntico ou mesmo a exodontia. Este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito da radiação ionizante sobre o tecido pulpar de dentes de ratos Albinus Wistar por meio de análise morfológica. A amostra foi constituída por 35 ratos, que foram divididos em 7 grupos: o grupo controle (n=5), 3 grupos irradiados com 15 Gy (n=15) e 3 grupos irradiados com 25 Gy (n=15). Os grupos irradiados foram submetidos à dose única de radiação, e sacrificados 24 horas, 7 dias e 22 dias após a irradiação. Cinco animais do grupo irradiado com 25 Gy não sobreviveram por mais de 10 dias. A análise histológica dos cortes pelo método da hematoxilina e eosina não mostrou alterações como infiltrado inflamatório, edema ou fibrose, mas mostrou degeneração hialina nos vasos sanguíneos pulpares dos dentes irradiados, que foi estatisticamente significante (p<0,05). Concluiu-se que a radiação pode causar alterações vasculares no tecido pulpar / Abstract: Radiotherapy is a therapeutic modality for treatment against malignant neoplasms, which may be prescribed solely or together with chemotherapy and/or surgery; it has healing or remissive effects. Despite all the benefits, for not being a specific treatment it affects both malignant and healthy cells and complications may result; therefore, ionizing radiation has deleterious effects which may be acute or late. When a malignant tumor is found in the head and neck region the side effects include mucositis, dysphagia, xerostomia, dysgeusia, trismus, osteoradionecrosis, among others. The dental pulp also is in the radiation field or in its surroundings and when affected by radiation, the tooth may respond negatively to the pulp sensitivity test, in this case, it may receive the recommendation for endodontic treatment or even extraction. This work has aimed to evaluate the effects of ionizing radiation upon pulp tissue of Albinus Wistar rat teeth, by means of morphological analysis. The sample consisted of 35 rats divided into 7 groups: control group (n=5), 15 Gy irradiated groups (n=15) and 25 Gy irradiated groups (n=15). The irradiated groups were given a single dose of radiation and sacrificed after 24 hours, 7 days and 22 days. Five animals of the 25 Gy irradiated group did not survived for more than 10 days. The histological analysis of the slides, by the Hematoxylin-Eosin (HE) method, showed no changes such as inflammatory infiltrate, edema and fibrosis, though, it showed hyaline degeneration of pulpal blood vessels of irradiated teeth which was statistically significant (p<0,05). Therefore it can be concluded that radiation may cause vascular changes in pulpal tissue / Mestrado / Radiologia Odontologica / Mestra em Radiologia Odontológica

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T23:45:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Costa_ErickaFrancislaineDiasCosta_M.pdf: 2497812 bytes, checksum: e6a45e68bd7bd5e6338b3a0c6353c3d4 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Já é conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo. Uma possível explicação para o fato pode ser a variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo é verificar se as habilidades herdadas para induzir apoptose de células danificadas, mediadas pelas enzimas P53, CASP3 e CASP9, alteram os efeitos colaterais, a concentração de CDDP urinária e a taxa de resposta à terapêutica em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes consecutivos com CCECP do Ambulatório de Oncologia Clínica do Hospital de Clínicas da UNICAMP, que receberam CDDP associada à RT como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os genótipos dos polimorfismos P53 Arg72Pro, CASP9 A-1263G, CASP9 C-712T e CASP3 A-928G foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática em DNA de sangue periférico. Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por meio de questionário e exames laboratoriais, de acordo com os critérios do National Cancer Institute. As toxicidades auditiva e renal foram avaliadas, respectivamente, por meio de audiometria tonal, clearance de creatinina estimado e taxa de filtração glomerular (TFG) com EDTA-51Cr, realizados antes e após o tratamento. As dosagens urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência. A resposta ao tratamento foi avaliada por tomografia computadorizada de pescoço, de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) e por tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT-TC). O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado pelo teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado. A regressão logística múltipla foi feita para obter a razão das chances, e a ANOVA por transformação em postos foi realizada para medidas repetidas. O genótipo P53 72ProPro esteve associado com maior ocorrência de vômitos dos graus 2, 3 e 4 e os genótipos CASP3 -928 AA e AG estiveram associados com menor perda auditiva unilateral e menor nefrotoxicidade após terapêutica em nossos casos. Concluímos que os polimorfismos P53 Arg72Pro e CASP3 A-928G modulam os efeitos colaterais do tratamento de pacientes com CCECP com CDDP e RT, como vômitos, acuidade auditiva e nefrotoxicidade. Acreditamos que estes resultados podem contribuir para definir o tratamento personalizado futuro de pacientes com CCECP / Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with squamous cell head and neck carcinoma (HNSCC). It is well known that both response to treatment and side effects vary among individuals. A possible explanation for this may be genetic variability in CDDP metabolism. The aim of this study was to assess if inherited ability of inducing damaged cells to apoptosis, mediated by P53, CASP3 and CASP9 enzymes, change side effects, urinary concentration of CDDP, and rate of response to therapy in HNSCC patients. We evaluated prospectively, 90 HNSCC patients of Outpatient Oncology Clinic of UNICAMP¿s Clinical Hospital, who received CDDP associated to RT as neoadjuvant, definitive or palliative treatment. Genotypes of P53 Arg72Pro, CASP9 A-1263G, CASP9 C-712T and CASP3 A-928G, polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion of peripheral blood DNA. Treatment side effects were ranked by questionnaire and laboratory tests, according to criteria of National Cancer Institute. Hearing and renal toxicities were assessed using, respectively, audiometry, estimated creatinine clearance and EDTA-51Cr glomerular filtration rate (GFR), measured before and after treatment. CDDP Urinary dosages were measured by high performance liquid chromatography. Treatment response was assessed by computed tomography of neck, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1) and by Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT-CT). Statistical significance of differences between groups was calculated by Fisher's exact probability test or chi-square. Multiple logistic regression was performed to obtain odds ratio, and ANOVA with rank-transform method was performed for repeated measures. P53 72ProPro genotype was associated with vomiting of grades 2, 3 and 4 and CASP3 -928 AA and AG genotypes were associated with lower unilateral hearing loss and lower nephrotoxicity after therapy in our cases. We conclude that P53 Arg72Pro and CASP3 A-928G polymorphisms modulate the side effects, such as vomiting, hearing thresholds decrease and nephrotoxicity, in HNSCC treated with CDDP and RT. We believe these results may contribute to definition of future personalized treatment of HNSCC patients / Mestrado / Clinica Medica / Mestra em Clínica Médica

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T03:53:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Nogueira_GuilhermeAugustodaSilva_M.pdf: 2742030 bytes, checksum: f23fb1e053f1302891b66643feebad7b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A cisplatina (CDDP) associada à radioterapia (RT) é utilizada no tratamento de portadores de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP). Já é conhecido que tanto a resposta ao tratamento como seus efeitos colaterais variam de indivíduo para indivíduo. Uma possível explicação para o fato pode ser a variabilidade genética no metabolismo da CDDP. O objetivo deste estudo foi o de verificar se habilidades herdadas no reparo de lesões do DNA, mediadas pelas enzimas MLH1, MSH2, MSH3, e EXO1, alteram os efeitos terapêuticos, colaterais e a concentração de CDDP urinária em pacientes com CCECP. Foram avaliados, de forma prospectiva, 90 pacientes consecutivos com CCECP do Hospital de Clínicas da UNICAMP, que receberam CDDP associada à RT como tratamento neoadjuvante, definitivo ou paliativo da doença. Os genótipos dos polimorfismos MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, MSH3 Ala1045Thr, EXO1 Pro757Leu e EXO1 Glu589Lys foram analisados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e digestão enzimática ou PCR em tempo real em DNA de sangue periférico. A resposta ao tratamento foi avaliada por tomografia computadorizada do pescoço, de acordo com os critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1). Os efeitos colaterais ao tratamento foram graduados por meio de questionário e exames laboratoriais, de acordo com os critérios do National Cancer Institute 4.0. As toxicidades renal e auditiva foram avaliadas por meio do clearance de creatinina estimado, da taxa de filtração glomerular com EDTA-51Cr e de audiometria tonal, respectivamente, medidas antes e após o tratamento. As dosagens urinárias da CDDP foram realizadas por cromatografia líquida de alta eficiência. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado pelo teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado e regressão logística múltipla. O genótipo MLH1 GG+GA esteve associado com menor ocorrência de náuseas. O genótipo MSH2 CC esteve associado com melhora da acuidade auditiva e tendência a menor excreção de CDDP na urina. Os genótipos MSH3 AlaAla+AlaThr e AlaAla estiveram associados com maior ototoxicidade e maior nefrotoxicidade, e piora da acuidade auditiva, respectivamente. O genótipo EXO1 ProLeu esteve associado com maior ototoxicidade e piora da acuidade aditiva. Os genótipos EXO1 GluLys+LysLys e LysLys estiveram associados com menor resposta completa, e piora da acuidade auditiva e tendência a nefrotoxicidade, respectivamente. Concluímos que os referidos polimorfismos, relacionados a anormalidades herdadas no reparo de DNA, podem alterar a taxa de resposta, os efeitos colaterais e a eliminação urinária de CDDP em pacientes com CCECP tratados com CDDP e RT. Acreditamos que estes resultados possam contribuir para o tratamento personalizado futuro de pacientes com o tumor / Abstract: Cisplatin (CDDP) associated with radiotherapy (RT) is used in treatment of patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). It is well known that both response to treatment and side effects vary among individuals. A possible explanation for this may be the genetic variability in metabolism of CDDP. The aim of this study was to acess if inherited ability to repair DNA damage, mediated by MLH1, MSH2, MSH3 and EXO1 enzymes change the therapeutic side effects and urinary concentration of CDDP in HNSCC patients. We evaluated prospectively, 90 consecutive HNSCC patients of UNICAMP¿s Hospital, who received CDDP-associated RT as neoadjuvant, definitive or palliative treatment. Genotypes of MLH1 G-93A, MSH2 IVS1+9G>C, MSH3 Ala1045Thr, EXO1 P757L and EXO1 K589E polymorphisms were analyzed by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion or real-time PCR in DNA of peripheral blood. Treatment response was assessed by computed tomography of the neck, according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1. Treatment side effects were ranked through questionnaire and laboratory tests, according to the National Cancer Institute 4.0. Renal and hearing toxicities were assessed using, respectively, estimated creatinine clearance and glomerular filtration 51Cr-EDTA, and audiometry, measured before and after treatment. Urinary doses of CDDP were performed by high performance liquid chromatography. Statistical significance of differences between groups was calculated by Fisher's exact probability test or chi-square, and multiple logistic regression. MLH1 GG+GA genotype was associated with lower incidence of nausea. MSH2 CC genotype was associated with improvement of hearing acuity and tendency of lower CDDP urinary excretion. MSH3 AlaAla+AlaThr and AlaAla genotypes were associated with high ototoxicity and high nephrotoxicity, and worsening of hearing acuity, respectively. EXO1 ProLeu genotype was associated with high ototoxicity and worsening of hearing acuity. EXO1 GluLys+LysLys and LysLys genotypes were associated with lower complete response, and worsening of hearing acuity and and tendency to high nephrotoxicity, respectively. We conclude that the referred polymorphisms, related to inherited abnormalities in DNA repair, may change rate of complete response, side effects, and CDDP urinary concentration in patients with HNSCC treated with CDDP and RT. We believe that these results may contribute to the future personalized treatment of HNSCC patients / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestre em Ciências

Objectifs : Notre travail avait pour objectifs (i) d’évaluer le bénéfice dosimétrique et de prédire le bénéfice clinique d’une radiothérapie adaptative pour des cancers des voies aéro‐digestives supérieures, à la fois en termes de toxicité et de contrôle local, (ii) d’identifier les patients bons candidats à une stratégie de radiothérapie adaptative, et (iii) d’identifier le meilleur schéma de radiothérapie adaptative pour épargner les parotides. Matériels et méthodes : Le bénéfice dosimétrique a été évalué en utilisant les données de patients inclus dans une étude de phase III évaluant le bénéfice clinique d’une radiothérapie adaptative. La dose cumulée sans et avec radiothérapie adaptative a été estimée par des méthodes de recalage élastique. Une évaluation des différents algorithmes de recalage a été faite à la fois en termes de précision spatiale et d’impact sur la dose estimée. Des modèles de prédiction du risque de surdosage ont été développés en utilisant des modèles linéaires généralisées mixtes et une validation croisée par leave‐one‐out. L’évaluation de différents schémas de radiothérapie adaptative (en termes de fréquence et de nombre) a été réalisée en se basant sur l’épargne des parotides. La valeur prédictive de paramètres quantitatifs issus de la TEP a été évaluée à travers une revue systématique de la littérature. La valeur prédictive de paramètres intensité issue de la TEP a été analysée dans 2 cohortes indépendantes. Résultats : Nos travaux ont confirmé qu’en l’absence de radiothérapie adaptative pour des cancers des VADS, il existe un risque de surdosage des parotides de plus de 2 Gy pour les 2/3 des patients. Il s’y associe un risque de sous dosage de la tumeur de plus de 1 Gy pour 50 % des patients. Une radiothérapie adaptative permet de corriger à la fois le surdosage des parotides (bénéfice clinique estimée de 10 % de diminution du risque de xérostomie) et le sous dosage de la tumeur. Basés sur des paramètres issus de la planification et de la première semaine de traitement, des modèles de prédiction du risque de sur dosage des parotides ou de sous dosage de la tumeur ont été développés. Les paramètres TEP prédictifs du risque de récidive ont été identifiés. Un nomogramme a pu être développé et validé dans une 2nd cohorte de patients. Conclusion : Nos travaux confirment le bénéfice d’une radiothérapie adaptative pour épargner les parotides et maintenir la couverture tumorale. Ce bénéfice dosimétrique devrait permettre une diminution de la toxicité et une amélioration du contrôle local. Des paramètres anatomiques et dosimétriques simples permettent l’identification des patients à risque de surdosage des parotides ou de sous dosage de la tumeur. L’utilisation de la TEP permet d’identifier précocement les patients à haut risque de récidive, candidats potentiels à une intensification thérapeutique. Ces résultats justifient la poursuite des travaux sur une cohorte de patients plus importante, idéalement dans le cadre d’études cliniques de phase III. / Objectifs: The aims of this work were (i) to evaluate the dosimetric benefit and to predict the clinical benefit of adaptive radiotherapy for head and neck cancer, regarding both toxicities and local control, (ii) to identify patients whose good candidate for an adaptive strategy, and (iii) to identify the best adaptive strategy to spare the parotid glands. Materials and methods: The dosimetric benefit was assessed using data from a phase III study evaluating the clinical benefit of an adaptive radiotherapy. Cumulated dose with and without adaptive was estimated using deformable image registration. Different methods of deformable image registration were evaluated regarding both spatial and dose estimation accuracy. Predictive model of the risk of parotid gland overdose was computed using generalized linear mixed model and cross validation by leave‐one‐out. The dosimetric benefit of numerous replanning strategies, defined by various numbers and timing of replanning, with regard to parotid gland sparing, was quantified. We performed a systematic review to evaluate the predictive value of quantitative PET parameters. The predictive value of PET intensity parameters was assessed using two independent cohorts of patients. Résultats: Without adaptive radiotherapy, 65% of the patients had a PG overdose of more than 2 Gy and 50% of the patients had a tumor underdose of more than 1 Gy. Adaptive radiotherapy allows to correct both parotid gland overdose and tumor underdose. Based on parameters calculated at the planning and at the first week of treatment, predictive models of PG overdose and tumor underdose were computed. PET parameters correlated with overall survival were identified. Using two independent cohorts of patients, a nomogram to predict survival was build and externally validated. Conclusion: Our studies showed the benefit of adaptive radiotherapy to spare the parotid glands while increasing tumor coverage. These benefits should allow to decrease the toxicities while increasing local control. Early anatomical and dosimetric parameters allow identifying patients at risk of tumor underdose or parotid gland overdose. PET performed before the treatment allows identifying patients with a high‐risk of locoregional failure and death, potentially candidates for treatment. These results justify further studies on a larger cohort of patients, ideally in phase III clinical trials.

Epidemiology of head and neck cancers is currently intensively studied topic. Recent shift in the age of incidence towards younger population is generally attributed to growing proportion of head and neck cancers caused by human papillomavirus - sexually transmitted virus which causes asymptomatic, but sometimes persisting infection that can lead to malignant transformation of the infected tissue. Significance of the topic lies mainly in the prognostic ad- vantage of patients with virally induced head and cancers and preventabil- ity of infections with human papillomavirus. First aim of this thesis is to demonstrate epidemiological trends of head and neck cancers in the Czech Republic, with the focus on change of age-specific incidence and mortality in the last three decades. Second aim of this thesis is to identify risk factors of oral infections with human papillomaviruses and head and neck cancer in a case-control and cross-sectional study of a hospital-based cohort. 1