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L'encéphalopathie hypoxique ischémique néonatale (EHI) reste la cause principale de mortalité chez le nouveau-né à terme. Un tiers des survivants vont développer des séquelles neurologiques, dont la paralysie cérébrale (PC), l'épilepsie et un retard intellectuel. Afin d'améliorer leur pronostic, ces nouveau-nés sont soumis à l'hypothermie thérapeutique (HT) qui débute au plus tard 6 heures après la naissance, pour une durée totale de 72 heures, suivie d'un réchauffement graduel (0.5°C/h). Il a été démontré que cette thérapie à effet neuroprotecteur diminue considérablement l'étendue des lésions cérébrales et la fréquence des séquelles neurologiques. Or, des études animales suggèrent que l'hypothermie sans sédation avec opioïdes n'est pas bénéfique. Selon les observations qui ont été réalisées, les porcelets traités avec la thérapie, mais sans l’administration d’analgésique ont manifesté des signes d’instabilités et de tremblements exagérés. On ignorait jusqu’à présent dans quelle mesure ces résultats tirés des expérimentations animales pouvaient être généralisables au nouveau-né. Ainsi, mon projet de maîtrise vise à mieux comprendre les facteurs qui risquent de compromettre les effets bénéfiques de la thérapie de refroidissement, dans le but d’optimiser la neuroprotection et d’améliorer le développement des nourrissons atteints d’EHI. Nous avons comme objectif principal d’évaluer l’association entre les doses d’opioïdes consommées pendant l’HT, le degrée de tremblement, et l’évolution de l’index de discontinuité à l’EEG au fil des 72h de l’HT, du réchauffement et jusqu’à 12 heures post-HT. Pour répondre à l’objectif, nous avons conduit une étude chez 21 nouveau-nés avec EHI soumis à l’HT, et dont les principaux résultats ont montré des associations significatives entre les fortes doses d’opioïdes administrés à l’enfant (r = - 0.493, p = 0.023), les frissons réduits pendant l’HT (r = 0.513, p = 0.017) et l’amélioration du rythme cérébrale d’EEG. Ces résultats sont décrits de manière plus approfondie dans le Chapitre 2 qui présente la version de l’article soumis à la revue Journal of Pediatrics, et le Chapitre 3 qui présente un retour sur la littérature à la lumière de nos trouvailles. Quant au Chapitre 4, nous y élaborons les possibilités de perspectives futures et les retombées cliniques de nos résultats. À long terme, nous espérons que nos travaux permettront l’ouverture d’une nouvelle piste d’amélioration de la neuroprotection, en favorisant systématiquement une meilleure prise en charge de la douleur et du stress induit par le refroidissement. / Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) remains the leading cause of death and mortality in the term infant. A third of the survivors will develop neurological sequelae including cerebral palsy (CP), epilepsy and mental retardation. In order to improve their prognosis, these newborns undergo therapeutic hypothermia (TH), which begins no later than 6 hours after birth, maintained for a total duration of 72 hours and followed by gradual rewarming (0.5°C/h). This neuroprotective therapy has been shown to significantly decrease the extent of brain injury and the frequency of neurological sequelae. Results from animal studies revealed that ongoing hypothermia without proper anesthesia is not beneficial. Based on the observations that have been reported, piglets treated with TH with no analgesics have shown signs of instability and excessive tremors. Until now, the extent to which these results from animal experiments could be generalized to the newborn remained unknown. Thus, the purpose of my master’s project was to better understand the clinical factors that may compromise the beneficial effects of TH, in an attempt to optimize neuroprotection and improve the neurological outcome of HIE infants. Our main objective was to assess the associations between opioid doses consumed during TH, shivering recorded during TH, and the evolution of EEG discontinuity index over the course of TH, rewarming and up to 12 hours post-TH. To meet the objective, we conducted a study in 21 newborns with HIE undergoing TH, and the results have shown significant associations between high doses of opioid administered (r = - 0.493, p = 0.023), reduced shivering stress (r = 0.513, p = 0.017) and improved EEG background activity. The key findings of the study are described in more detail in Chapter 2, which presents the original manuscript submitted for publication to the “Journal of Pediatrics”, and Chapter 3, which presents a review of the literature in light of our results. In Chapter 4, we discuss future perspectives and the clinical significance of our results. At last, we hope that our study will open up new avenues for improving neuroprotection, by systematically promoting a better management of pain and cooling-induced stress.

Le trouble de l’odorat est un symptôme fréquent bien connu de la Maladie de Parkinson (MP). Il apparaît plusieurs années avant la possibilité d’un diagnostic de la maladie et son étude est ainsi d’intérêt particulier pour aider au développement d’outils de dépistage précoces et la sélection de candidats pouvant participer à des essais cliniques visant le développement de traitements potentiellement curateurs. Pour ce faire, il est important de différencier un trouble de l’odorat associé à la MP d’autres troubles de l’odorat non reliés à une maladie neurodégénérative (trouble de l’odorat non-parkinsonien : TONP), tels que des troubles de l’odorat liés à une infection virale, à un traumatisme craniocérébral ou des troubles sinu-nasaux. Le système olfactif est plus complexe qu’il ne le semble et est intimement lié au système trigéminal, un système moins bien connu, qui permet, entre autres, la perception de sensations de fraicheur, chaleur et picotement des odeurs. L’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal est complexe et peu connue. La sensibilité trigéminale est typiquement réduite dans le cas d’un système olfactif altéré dans les TONP, mais il n’est pas bien compris comment les deux systèmes interagissent ensemble dans le cas d’un trouble de l’odorat associé à la MP. L’objectif principal de cette thèse visait donc la caractérisation du trouble de l’odorat associé à la MP lorsque spécifiquement comparé à des patients atteints de TONP. Par conséquent, cette thèse avait aussi pour objectif d’apporter une meilleure compréhension de l’interaction entre les systèmes olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel et d’un système olfactif altéré dans la MP et d’autres TONP. Nous avons donc d’abord évalué la sensibilité olfactive et trigéminale, sur le plan comportemental (étude 1). Cette première étude a permis d’identifier un patron de réponse spécifique dans la MP avec un système olfactif altéré et un système trigéminal intact,en comparaison à des contrôles, en contraste à une sensibilité trigéminale réduite dans les TONP. Dans le même ordre d’idée, nous avons ensuite évalué la perception des dimensions trigéminales et olfactives de différentes odeurs (étude 2). Nos résultats suggèrent que la perception de sensations trigéminales est intacte chez les patients avec la MP en contraste à la perception de dimensions olfactives qui est réduite, comparativement à des contrôles. Pour mieux comprendre l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans le cas d’un système olfactif fonctionnel, nous avons ensuite évalué l’impact d’un stimulus olfactif sur la capacité à latéraliser un stimulus trigéminal chez des participants contrôles (étude 3). Cette étude a démontré un effet d’amplification de la réponse trigéminale lors d’une co-stimulation olfactive ipsilatérale suggérant ainsi une interaction au niveau de l’épithélium nasal. Afin de mieux comprendre la réponse trigéminale dans la MP, nous avons évalué la sensibilité trigéminale périphérique et centrale en réponse à un stimulus trigéminal pur via des mesures électrophysiologiques (étude 4). Nous avons ainsi démontré une altération spécifique de la réponse trigéminale dans la MP comparativement à d’autres TONP et à des contrôles. Puisque le bulbe olfactif est l’une des premières régions affectées dans la MP, nous avons ensuite mesuré le volume du bulbe olfactif sur des images IRM (étude 5). Nos résultats ont démontré un volume réduit dans la MP et les TONP comparativement à des contrôles, mais aucune différence entre les patients atteints de la MP et de TONP. Néanmoins, l’utilisation de techniques d’apprentissage profond sur les images IRM du bulbe olfactif a permis de différencier les patients avec la MP des TONP avec une exactitude considérable. Enfin, nous avons étudié la connectivité fonctionnelle au sein du réseau chimiosensoriel (étude 6). Nous avons ainsi identifié des altérations spécifiques de la connectivité et la modularité des réseaux entre des régions de traitement olfactif et trigéminal au repos et lors de la réalisation d’une tâche olfactive et d’une tâche trigéminale chez des patients atteints de la MP en comparaison avec des TONP et des contrôles. En conclusion, la série d’études présentée dans cette thèse contribue à une meilleure compréhension du trouble de l’odorat associé à la MP et propose de potentielles pistes pour le différencier d’autres TONP, notamment par la mesure du système trigéminal. Cette thèse apporte une meilleure compréhension de l’interaction entre le système olfactif et trigéminal dans un système olfactif fonctionnel et de son altération dans les troubles olfactifs associés à la MP ou à d’autres TONP. La caractérisation de ce symptôme non-moteur pourra éventuellement aider au développement d’outils de dépistage précoce de la MP. / Olfactory dysfunction is a highly reliable non-motor symptom of Parkinson’s disease (PD) that appears several years before the possibility of a diagnosis of the disease. Hence, its study is of particular interest to help the development of early diagnosis tools and the selection of ideal candidates to participate in clinical trials that aims to test potential neuroprotective treatments. To do so, it is important to differentiate PD-related olfactory dysfunction from other non-neurodegenerative forms of olfactory dysfunctions that can be related to infections, head trauma or sinonasal disease (non-parkinsonian olfactory dysfunction: NPOD). The olfactory system is more complex than it seems and is intimately connected to the trigeminal system, a less well-known system, that allows, amongst others, the perception of sensation of freshness, warmth, and piquancy of odors. The interaction between the olfactory and trigeminal system is complex and not well understood. Trigeminal sensitivity is typically reduced in cases of an impaired olfactory system related to NPOD; however, this is not clear how both systems interact together in PD-related olfactory dysfunction. The main objective of this thesis was to principally characterize PD-related olfactory dysfunction when specifically compared to patients with NPOD. Consequently, this thesis also aimed to bring a better understanding of the interaction between the olfactory and trigeminal system in a fully functional olfactory system as well as in alterations of the olfactory system associated with PD and other NPOD. We have thus first assessed the olfactory and trigeminal sensitivity using behavioral measures (study 1). This study allowed the identification of a specific response pattern in PD patients with an altered olfactory system and an intact trigeminal system, when compared to controls, in contrast to the reduced trigeminal sensitivity observed in NPOD. We then evaluated the perception of trigeminal and olfactory dimensions of different odors (study 2). Our results suggest that the perception of trigeminal sensations is intact in patients with PD in contrast to the perception of olfactory dimensions which is reduced when compared to control participants. To better understand the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functioning olfactory system, we evaluated the impact of an olfactory stimulus on the capacity to lateralize a trigeminal stimulus in healthy participants (study 3). This study has demonstrated an amplification effect of the olfactory system on the trigeminal system particularly during ipsilateral co-stimulation, suggesting an interaction at the level of the olfactory mucosa. To better understand the trigeminal response in PD patients, we further investigated the peripheral and central trigeminal sensitivity in response to a pure trigeminal stimulus by means of electrophysiological measurements (study 4). We thus demonstrated a specific alteration of the trigeminal response in PD patients when specifically compared to patients with NPOD and healthy control participants. As the olfactory bulb is one of the first regions to be affected in PD, we then measured the olfactory bulb volume on MRI scans (study 5). Our results showed reduced olfactory bulb volume in PD patients as well as in NPOD, when compared to controls, but no difference between PD and NPOD patients. Interestingly, the use of deep learning techniques on MRI scans of the olfactory bulb allowed the discrimination between PD patients and NPOD patients with considerable accuracy. Finally, we investigated the functional connectivity within the chemosensory network (study 6). We identified a specific pattern of functional connectivity and chemosensory network modularity in PD patients at resting-state and while performing an olfactory or a trigeminal task, when specifically compared to patients with NPOD and controls. In conclusion, all taken together, the studies presented in this thesis contributes to a better understanding of the PD-related olfactory dysfunction and suggest potential avenues to differentiate it from NPOD, notably through the measurement of the trigeminal system. This thesis brings further knowledge regarding the interaction between the olfactory and trigeminal systems in a functional olfactory system and its alteration in cases of an impaired olfactory system related to PD or NPOD. The characterization of this non-motor symptom of the disease will eventually help the development of early diagnostic tools for PD.

L’insuffisance rénale aiguë (IRA) est une complication clinique associée à une mortalité significative. Parmi les diverses causes d'IRA, l'ischémie-reperfusion (IRI) est une étiologie importante, en particulier dans le contexte de la transplantation rénale. Les types de mort cellulaire programmée (MCP) activées dans l'IRA induite par IRI ont été étudiées par des nombreux groupes. L’atteinte tubulaire épithéliale est classiquement considérée comme le principal contributeur à l'IRA.En effet, plusieurs morts programmées de cellules tubulaires ont été démontrées dans la littérature. Cependant, les lésions endothéliales microvasculaires rénales attirent davantage l'attention en tant qu'inducteurs cruciaux de dysfonctionnement microvasculaire et de fibrose rénale progressive. Ainsi, certaines équipes de recherche, dont la nôtre a rapporté le développement de l'apoptose endothéliale rénale en association avec l’IRI. Le but de mon travail était donc de caractériser les types de mort cellulaire microvasculaires secondaires à l’IRI et leur contribution à la dysfonction rénale. Pour évaluer l'importance de l'apoptose dans l'IRA induite par IRI, nous avons utilisé un modèle murin d’IRI chez des souris caspase-3 knock-out (KO) et sauvages, avec clampage de l'artère rénale pendant 30 minutes (modèle IRA légère) ou 60 minutes (modèle IRA sévère). Dans le modèle IRA légère, notre résultat montre que la carence en caspase-3 empêche la mort apoptotique des cellules endothéliales dans toutes les phases de l'IRA, atténuant la raréfaction microvasculaire, le dépôt de collagène et la fibrose rénale. L’absence de caspase-3 favorise aussi le maintien d’une perméabilité endothéliale microvasculaire normale à long terme. Toutefois, l’invalidation de la caspase-3 aggrave la mort cellulaire tubulaire à court terme en favorisant la nécroptose, mais améliore l’homéostasie tubulaire à long terme grâce à la préservation des capillaires péritubulaires (PTCs) permettant un maintien de la perfusion tubulaire. En outre, le déficit en caspase-3 est également associé à un effet protecteur contre la raréfaction microvasculaire rénale, la fibrose rénale progressive, ainsi qu'une perméabilité endothéliale améliorée et une préservation de la fonction rénale dans le modèle d’IRA sévère. En conclusion, nos résultats démontrent l'effet crucial de l’apoptose endothéliale microvasculaire en tant qu'inducteur de dysfonctionnement microvasculaire rénal, de raréfaction microvasculaire et de fibrose rénale progressive dans la physiopathologie de l'IRA légère et sévère induite par l'IRI. Ils établissent aussi l’importance prédominante de l’atteinte microvasculaire plutôt que tubulaire épithéliale dans la prédiction de la perte de fonction rénale à long terme suite à une IRI. / Acute kidney injury (AKI) is a crucial clinical event, with increasing incidence and mortality. Among various pathogenesis of AKI, ischemia-reperfusion injury (IRI) is an important etiology, especially in the renal post-transplant scenario. The complex of programmed cell deaths (PCD) developed in IRI-induced AKI has been proven in a number of investigations. Renal tubular epithelial injury has been considered as the major contributor in AKI and multiple programmed tubular epithelial cell (TECs) deaths have been demonstrated in the literature. However, renal microvascular endothelial injury is attracting more attention as an important inducer of microvascular dysfunction and renal progressive fibrosis. Some investigators, including our team, have reported the development of renal endothelial apoptosis in the condition of ischemia. Apoptosis, a commonly known programmed cell death, has been elucidated in both renal TECs and microvascular endothelial cells (ECs) post-IRI and the activation of caspase-3 functions as the key effector of caspase-dependent apoptosis. To verify the importance of apoptosis in IRI- induced AKI, we applied the in vivo murine renal IRI model in wild-type and caspase-3 KO mice, with clamping the renal artery for 30 minutes (mild AKI model) or 60 minutes (severe AKI model). In regard to the mild AKI model, our result demonstrates that caspase-3 deficiency prevents ECs apoptotic death in all phases of AKI, attenuating microvascular rarefaction, collagen deposition, and renal fibrosis, while maintaining physical endothelial permeability in the long-term. Meanwhile, caspase-3 deletion aggravates tubular injury in the short-term by promoting TECs necroptosis but ameliorates long-term tubular injury through preserved peritubular capillaries (PTCs) function. Furthermore, caspase-3 deficiency also demonstrated a protective effect against renal microvascular rarefaction, progressive renal fibrosis, as well as enhanced endothelial permeability in the severe AKI model. Conclusively, our findings determine the crucial effect of microvascular endothelial apoptosis as an inducer of renal microvascular dysfunction, microvascular rarefaction, and progressive renal fibrosis in the pathophysiology of mild and severe AKI induced by IRI. Additionally, our results demonstrate the predominant importance of microvascular endothelial injury over tubular epithelial injury in predicting renal function loss at long-term post-IRI.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie complexe multifactorielle dont les mécanismes de dégénérescence des motoneurones et de propagation rapide au sein du système nerveux sont encore incertains. Par l’utilisation du nématode Caenorhabditis elegans, nous avons pu investiguer génétiquement et pharmacologiquement certains facteurs entrant en jeu dans la toxicité de TDP-43 et FUS. Des mutations dominantes dans ces protéines liant l’ADN et l’ARN, structurellement et fonctionnellement proches, sont des causes de SLA familiales. Nous avons, par le passé, construit un modèle de ver transgénique possédant le gène TARDBP ou FUS codant respectivement pour les protéines humaines TDP-43 ou FUS, sous le contrôle d’un promoteur exprimé seulement dans les neurones GABAergiques. Uniquement lorsque les gènes TARDBP ou FUS sont mutés, des symptômes relatifs à la SLA apparaissent au cours du temps, à savoir une paralysie progressive et une neurodégénérescence des motoneurones GABAergiques. Nous avons voulu connaître le rôle que pouvait jouer le système immunitaire, dont des évidences croissantes montrent une implication dans la SLA, dans la protéotoxicité liée à ces protéines dans nos modèles de ver. Dans un premier temps, nous avons évalué la motricité des vers en milieu solide et en milieu liquide, et grâce à des vers transgéniques exprimant la GFP dans les neurones GABAergiques, nous avons pu quantifier la neurodégénérescence. Nos résultats soulignent un rôle prévalent de l’orthologue de la protéine du système immunitaire innée Sarm1 chez le ver, TIR-1, ainsi que les kinases en aval dans la pathologie. Nous avons pu, de surcroît, utiliser le marqueur NLP-29 dont le promoteur lié à la GFP nous indique l’activation de la voie Sarm1 dans l’ensemble du ver et non seulement dans les neurones. De manière intéressante, l’activation de ces protéines se produit entre autres dans des cellules non-neuronales de manière paracrine suggérant qu’un signal de danger opère extracellulairement et vraisemblablement à travers un récepteur membranaire. Ces dernières années, un nombre important d’études met en lumière le rôle proéminent des microARNs dans des maladies telle que la SLA. Classiquement vus comme des régulateurs de l’expression post-transcriptionnelle, ce qui en font notamment des outils antiviraux puissants, ils peuvent agir à d’autres niveaux et notamment comme ligands de récepteurs Toll-like (TLRs), eux aussi impliqués dans la SLA. iv Outre le potentiel biomarqueur de ces petites molécules, nous avons investigué leur rôle dans la neurodégénérescence observée dans la SLA. Ainsi, dans une deuxième partie d’étude, nous avons utilisé des mutants pour différentes protéines impliquées dans la biogénèse des microARNs et trouvé qu’elles étaient partie intégrante du processus de paralysie et de dégénérescence des vers TDP-43A315T. Plus encore, le microARN let-7 pourrait être une molécule signal transitant entre les neurones et les cellules avoisinantes. Enfin, des analyses bio-statistiques prédisent la possibilité que let-7 se lie au récepteur TOL-1, l’unique orthologue des TLRs chez C. elegans. Les propriétés des microARNs en font en effet des cibles de choix dans la recherche de nouveaux acteurs dans la SLA et de potentielles cibles thérapeutiques. / Amyotrophic lateral sclerosis is a complex multifactorial pathology characterized by the progressive spread of motor neuron degeneration. Unfortunalety, the underlying disease mechanisms remain unclear. By using the nematode Caenorhabditis elegans, we were able to investigate genetically and pharmacologically some factors involved in TDP-43 or FUS proteotoxicity. Dominant mutations in these structurally and functionally similar DNA/RNA binding proteins, are causative for familial ALS. We have constructed transgenic C. elegans models expressing human TARDBP or FUS genes - encoding respectively TDP-43 and FUS - only in GABAergic motor neurons. In these transgenics animals, the expression of mutant TARDBP or FUS alleles results in early the motor deficits leading to age-dependent paralysis accompanied by neuronal protein aggregation. Using transgenic strain expressing GFP in GABAeric neurons, we found an increased rate of neurodegeneration in TDP-43 and FUS mutants. With these models we investigated the potential role of the innate immune system as a modifier of these phenotypes. Our results highlight a prevalent role for the worm’s innate immune system, and specifically the TIR-1/Sarm1 pathway and associated downstream kinases in neurodegeneration. We used GFP fluorescence linked to NLP-29 promoter to indicate Sarm1 pathway activation in the entire worm. Interestingly, activation of the TIR-1/Sarm1 pathway occurs in a paracrine manner in non-neuronal cells, suggesting that a danger signal operates extracellularly likely through a membrane receptor. In a past few years, a number of studies have highlighted the prominent role of microRNAs in diseases such as ALS. Traditionally seen as post-transcriptional regulators, what makes them powerful antiviral tools is that they can act at other levels and in particular as Toll-like receptors (TLRs) ligands, also involved in ALS. In addition to the biomarker potential of these small molecules, we investigated their role in the neurodegeneration observed in ALS. As a result, in the a second section of this study, we used worms mutant for several proteins involved in the biogenesis of microRNAs and found that they were involved in the process of TDP-43A315T-independent paralysis and neurodegeneration. Moreover, the microRNA let-7 seems to be a signal molecule involved in the non-cell autonomous trans-neuronal and trans-cellular spread of motor neuron degeneration. Finally, bio-statistical analyzes predict the possibility that let-7 binds to the vi TOL-1 receptor, the single ortholog of TLRs in C. elegans. Thus microRNAs may be prime targets for ALS therapeutic intervention.

OBJECTIF: La mauvaise clairance des lipoprotéines riches en triglycérides par le tissu adipeux blanc (TAB) entraîne l’hypertriglycéridémie, la résistance à l’insuline et la sécrétion hépatique d’apolipoprotéine B (apoB). Ce mémoire tente de déterminer si le LDL entraîne une clairance réduite des lipoprotéines riches en triglycérides par le TAB. MÉTHODES/RÉSULTATS: Suivant l’ingestion d’un repas riche en gras marqué à la trioléine-13C, des femmes obèses postménopausées avec apoB plasmatique élevé (> médiane 0.93 g/L, N=22, 98% sous forme de IDL/LDL) avaient une clairance réduite de triglycérides-13C et acides gras non-estérifiés-13C (AGNE), comparées à celles avec un apoB plus bas. L'aire sous la courbe à 6 heures des triglycérides-13C et AGNE-13C plasmatiques corrélait avec l'apoB, suggérant une moindre captation dans les tissus périphériques chez les femmes avec apoB élevé. Ex vivo, suivant une incubation de 4 heures de biopsies de TAB avec de la trioléine-3H, l’apoB des patientes corrélait négativement avec les lipides-3H intracellulaires. Le traitement des biopsies de TAB des participantes avec leur propre LDL menait à une réduction de l’hydrolyse et de la captation de la trioléine-3H et à l’accumulation d’AGNE-3H dans le médium. In vitro, le LDL inhibait l’activité de la LPL. De plus, les adipocytes 3T3-L1 différenciés en présence de LDL avaient une hydrolyse et une captation réduite des lipoprotéines riches en trioléine-3H. CONCLUSION: Ce mémoire suggère que le LDL diminue la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides par le TAB humain, ce qui pourrait expliquer la résistance à l’insuline observée chez des sujets avec apoB élevé. / OBJECTIVE: Delayed plasma clearance of postprandial triglyceride-rich lipoproteins (TRL) by white adipose tissue (WAT) promotes hypertriglyceridemia, insulin resistance and hepatic secretion of apoB-lipoproteins. The aim of this memoir was to examine whether low-density lipoproteins (LDL) induced delayed clearance of TRL by WAT. METHOD/RESULTS: Six hours following the ingestion of a high-fat meal, 22 postmenopausal obese women were separated based on plasma apoB levels (above/below median of 0.93 g/L). The high apoB group had delayed plasma clearance of postprandial triglyceride and non-esterified fatty acids (NEFA) compared to women with low apoB. There was no group difference in triolein oxidation rate, suggesting a lower NEFA uptake and storage in peripheral tissue in women with high apoB. Ex vivo, following a 4 hour incubation of participant’s WAT with synthetic 3H-triolein-TRL, plasma apoB correlated negatively with incorporated 3H-lipids. Incubation of women’s WAT with their own LDL (90% of apoB-lipoproteins in plasma) decreased 3H-TRL hydrolysis and increased medium 3H-NEFA accumulation. In vitro, LDL directly inhibited LPL activity. Finally, LDL-differentiated 3T3-L1 adipocytes had lower 3H-TRL hydrolysis and 3H-NEFA storage. CONCLUSION: This thesis suggests that LDL delay clearance and storage of TRL in human WAT, possibly explaining the increased insulin resistance observed in subjects with high apoB.

CONTEXTE: L'inefficacité de captation des acides gras libres (AGL) par le tissu adipeux blanc (TAB) est connue pour favoriser la résistance à l'insuline (RI) dans les tissus périphériques, mais dans le foie, elle favorise également la production accrue de lipoprotéines contenant l'apolipoprotéine B100 (lipoprotéines apoB). Nous avons récemment démontré que les femmes post-ménopausées obèses avec un nombre élevé de lipoprotéines apoB à jeun (apoB plasmatique > 1,2 g/L) avaient plus de RI que les femmes avec un taux d’apoB normal. Notre objectif était donc d'examiner si l'inefficacité de captation des AGL pourrait être un mécanisme expliquant la RI, in vivo dans cette population. HYPOTHÈSES: Les femmes ménopausées en surpoids/obèses avec un taux d’apoB élevé ont moins d'efficacité à capter les AGL par le TAB que les femmes avec un taux d’apoB faible. MÉTHODES/RÉSULTATS: L'efficacité de captation des AGL a été examinée dans 22 femmes non diabétiques en surpoids/obèses. La population a été séparée selon la médiane d’apoB (0.9 g/L) en 2 groupes; les femmes ayant un taux d’apoB inférieur vs supérieur à la médiane (N=11/groupe). L'efficacité de captation des AGL par le TAB a été indirectement évaluée en suivant le sort d'un repas riche en gras (0.0162g 13C-trioléine/g de matières grasses, 66% de gras, 47g gras/m2 surface corporelle) marqué au 13C-trioléine, sur 6h en circulation ([13C]TG et [13C]AGL plasmatiques) et en oxydation (13CO2 dans l’air expiré [AE]). L’enrichissement en 13C des échantillons d’AE et du plasma a été mesuré par spectrométrie de masse pour ratio isotopique. Les femmes ayant un apoB élevé avaient une clairance plasmatique totale postprandiale des TG (p <0,05) réduite sans diminuer de la clairance plasmatique totale des AGL, par rapport aux femmes ayant un faible taux d’apoB. Cependant, en examinant le sort du 13C-trioléine, les femmes ayant un apoB élevé avait une réduction de la clairance des [13C]TG plasmatiques (44,78 μM vs 7,81 μM; p <0,05) et des [13C]AGL plasmatiques (2,64 uM vs 0,06 uM; p <0,05) à 6h, sans aucune différence en % récupéré de 13C-trioléine dans le CO2 de l’AE. Ces données suggèrent que les femmes ayant un taux d’apoB élevé ont une réduction postprandiale de la clairance et de la captation de 13Ctrioléine par le TAB. CONCLUSION: La captation inefficace des AGL par le TAB des femmes post-ménopausées en surpoids et obèses avec un surplus d’apoB peut être un mécanisme sousjacent à la RI chez ces sujets. / BACKGROUND: Inefficiency of fatty acid (FA) trapping in white adipose tissue (WAT) is known to promote insulin resistance (IR) in peripheral tissue, but in the liver, it also promotes increased secretion of apolipoprotein B100-lipoproteins (apoB-lipoproteins). We recently demonstrated that post-menopausal obese women with high numbers of fasting apoB-lipoproteins (plasma apoB> 1.2 g/L) had higher IR than women with normal apoB. Our aim was thus to examine whether inefficiency of FA trapping was a mechanism explaining IR in vivo in this population. HYPOTHESES: Postmenopausal overweight and obese women with high apoB have lower efficiency of FA trapping in WAT than women with low apoB. METHODS/RESULTS: The efficiency of FA trapping was examined in 22 non-diabetic overweight and obese women, and the group was separated around median apoB (0.9 g/L) into women with higher vs lower apoB (N=11 per group). The efficiency of FA trapping in WAT was indirectly assessed by following the fate of a 13C-triolein labelled high-fat meal (0.0162g 13C-triolein/g of fat, 66% fat, 47 g fat/m2 body surface area) over 6 hours in circulation (plasma [13C]TG and [13C]FA) and oxidation (breath 13CO2). 13Cenrichment of breath and plasma samples was measured by isotope ratio mass spectrometry. Women with higher apoB had delayed total postprandial plasma TG clearance (p<0.05) but not total plasma free FA clearance compared to women with lower apoB. However, examining the fate of 13C-triolein revealed that women with higher apoB had delayed plasma [13C]-TG clearance (44.78 μM vs 7.81 μM; p<0.05) and plasma [13C]-FA clearance (2.64 μM vs 0.06 μM; p<0.05) at 6 hours, without any differences in % recovered 13C-triolein in breath CO2. This data suggests that women with higher apoB have lower postprandial 13C-triolein clearance and trapping in WAT. CONCLUSION: Ineffective FA trapping in WAT in post-menopausal overweight and obese women with higher apoB may be a mechanism underlying IR in these subjects.