A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluído e redução da longevidade. Dentre as serina/treonina quinases associadas às alterações funcionais e estruturais cardíacas observadas na progressão da insuficiência cardíaca, a família das proteínas quinase C (PKC) composta por 12 diferentes isoformas parece modular a contratilidade miocárdica e o remodelamento cardíaco. No presente estudo, caracterizamos o fenótipo cardíaco e o perfil de ativação das diferentes isoformas de PKC na progressão da insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica em ratos. Além disso, estudamos o efeito da inibição sustentada da isoforma PKCβII sobre a sobrevida, o remodelamento cardíaco e a função ventricular em modelo de insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica. Conseguinte, identificamos possíveis substratos cardíacos da PKCβII envolvidos na progressão da insuficiência cardíaca. Para isso, avaliamos os efeitos agudo e crônico da inibição da PKCβII sobre o transiente de cálcio e a contratilidade de cardiomiócito isolados de ratos adultos com insuficiência cardíaca. Por fim, testamos as inibições específicas das PKCβII e PKCβI na progressão da hipertrofia cardíaca compensada para a insuficiência cardíaca em modelo animal de hipertensão arterial sustentada. Nossos resultados sugerem que a inibição sustentada da PKCβII reverte o quadro de insuficiência cardíaca, melhorando a função ventricular, o remodelamento cardíaco e a sobrevida dos diferentes modelos de insuficiência cardíaca estudados, constituindose em uma estratégia terapêutica celular promissora / Heart failure is a common endpoint for many forms of cardiovascular disease and a significant cause of morbidity and mortality worldwide. Protein kinase C isozymes emerge as important potential therapeutic targets in chronic cardiovascular disease. However, individual PKC isozymes play different roles in the pathogenesis of cardiac diseases. Here, we characterized the cardiac phenotype as well as the different PKC isozyme activation profile during myocardial-induced heart failure progression in rat. Furthermore, we evaluated the role of selective PKCβ II inhibition on survival, left ventricle remodeling and cardiac function in myocardial-induced heart failure. Moreover, we identified the cardiac PKCβII substrates related to heart failure. Finally, PKCβII and PKCβI specific inhibitors were chronically delivered to hypertensive-induced heart failure rats and the cardiac phenotype was evaluated. Our data suggest that 6-wks of PKCβII inhibition, but not PKCβI, improved animal survival by restoring cardiac function and promoting cardiac anti-remodeling effect in both myocardial infarctioninduced heart failure and hypertensive-induced heart failure rats. The improved cardiac function and anti-remodeling effect of PKCβII inhibition seems to be associated with increased contractility of cardiac myocytes, improved miofilaments/Ca2+ sensitivity and decreased cardiac inflammatory response. Altogether, the results provide evidence for beneficial effects of PKCβII specific intracellular inhibition on cardiac function and remodeling, which may be a promising cellular therapy for heart failure treatment

Alterações na musculatura esquelética (ME) como atrofia contribuem para intolerância aos esforços físicos e pior prognóstico na Insuficiência Cardíaca (IC). O treinamento físico é uma conduta capaz de atenuar esses efeitos na ME. Estratégias capazes de otimizar os efeitos do TF como a suplementação com aminoácidos são potencialmente terapêuticas. Assim, investigamos os efeitos da suplementação com leucina associada ou não ao treinamento físico aeróbico na função e morfologia da musculatura esquelética em camundongos com IC induzida por hiperatividade simpática. O TF consistiu de 4 semanas em esteira, com sessões de 60 min baseados na maxima fase estável de lactato (6 dias/sem) e administração de leucina (1.35g/kg) ou placebo (água destilada) via intra-gástrica. Os animais foram divididos em 5 grupos: controle sem IC (WT) e 4 grupos de camundongos knockout para receptores 2a e 2c adrenérgicos, divididos em sedentários recebendo placebo (KO) ou leucina (KOL); treinado+placebo (KOT) ou treinado+leucina (KOLT). Foram analisados tolerância ao esforço (teste máximo em esteira rolante), área de secção transversa (AST) por histoquímica para miosina ATPase, desempenho motor por teste de deambulação, grip e rotarod, expressão protéica por western blot. A suplementação com leucina isoladamente não demonstrou qualquer efeito na função muscular nem fenótipo das fibras. O TF melhorou à intolerância ao exercício, aumentou a área de secção transversa (AST) em fibras tipo I no músculo soleo e tipo IIA, IIB no músculo plantar, além de melhorar o desempenho motor. A suplementação com leucina associada ao TF otimizou a tolerância aos esforços, a AST nas fibras IIA e IIB e a função muscular. Em experimento à parte, após jejum de 18 horas, observamos que a resposta à leucina em estimular a via da mTOR estava atenuada nos animais KO, mas o TF restaurou essa resposta (diminuiu a razão p-AMPK:AMPK, e aumentou p-4EBP1: 4EBP1 e p-p70s6K:p70s6K). Essa reversão da resistência anabólica à leucina pelo TF não estava associada aos efeitos relacionados à homeostase de glicose, nem função renal, embora o TF tenha melhorado (reduziu proteinúria). Não houve efeitos deletérios da leucina nos parâmetros relacionados à homeostase de glicose, nem aos parâmetros renais. Os resultados sugerem que a suplementação com leucina potencializa os efeitos do treinamento físico aerobico por melhorar a tolerância ao exercício, preservar a massa em fibras de características predominantemente glicolíticas e prevenir queda no desempenho motor. O TF previniu a resistência anabólica à leucina no músculo esquelético dos animais com IC / Changes in skeletal muscle such as atrophy contribute to intolerance to physical exertion and worse prognosis in heart failure (HF). The exercise training (ET) will mitigate these effects in ME. Strategies to optimize and/ or mimic the effects of ET as the amino acid supplements are potentially therapeutic. Thus, we investigated the effects of leucine supplementation associated with ET on function and morphology of skeletal muscle in a genetic model of sympathetic hyperactivity-induced heart failure in mice, and whether these effects were associated with activation of mTOR pathway. Treatment consisted of 4-wk of ET on a motor treadmill, wich consisted in sessions of 60 min based on maximum lactate steady state (6d/wk), and administration of leucine (1.35g/kg) or placebo (distilled water) intragastrically. We established five groups: a control without heart failure (WT) and four groups of mice lacking both 2A and 2C adrenergic receptor subtypes, which were randomly divided into sedentary receiving placebo (KO) or Leucine (KOLT); trained receiving placebo (KOT) or trained receiving leucine (KOLT). It was analyzed exercise capacity by graded treadmill exercise protocol performed until exhaustion, cross-sectional area (CSA) by histochemical myosin ATPase, motor performance by ambulation, grip e rotarod tests, protein expression levels by western blot. The leucine supplementation alone showed no effect on muscle function or the phenotype of the fibers, but associated to ET improved CSA in IIA and IIB fibers in plantaris muscle, and motor performance, at a rate greater than improve in KOT. In separate experiments, after 18 hours fasting, we observed that the response to leucine stimulate mTOR pathway was attenuated in KO, but the ET restored this response (decreased the ratio p-AMPK, AMPK, and increased p-4EBP1 : p-p70S6K and 4EBP1, p70S6K). This reversal of anabolic resistance to leucine by ET was not associated with the effects related to glucose homeostasis or renal function, although the ET has improved (reduced proteinuria). There were no deleterious effects of leucine on the parameters related to glucose homeostasis or renal parameters. The results suggest that leucine supplementation enhances the effects of exercise training to improve exercise tolerance, preserve mass of fibers with characteristics predominantly glycolytic and prevent worsening of motor performance. The ET prevents an anabolic resistance to leucine in muscle of HF animals

Introdução: Níveis de fator de necrose tumoral–alfa (TNF-α), N-peptídeo do pró-colágeno III (PIIINP) e metaloproteinase de matriz –1 (MMP-1), marcadores biológicos de remodelamento ventricular, estão elevados em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), talvez refletindo elevadas pressões de enchimento. A correlação destes marcadores com variáveis clínicas e hemodinâmicas permanece pouco compreendida, particularmente no contexto ambulatorial da IC. Objetivo: Avaliar níveis séricos de marcadores biológicos de remodelamento ventricular em pacientes com IC, comparando tratamento guiado por ecocardiografia (ECO), buscando redução de pressões de enchimento, versus tratamento convencional (CLÍNICO), baseado em sinais e sintomas. Métodos: Ensaio clínico randomizado. Pacientes estáveis com IC e fração de ejeção menor do que 40% foram alocados entre os grupos de tratamento e submetidos a ecocardiograma e coletas de sangue no início do estudo e em 180 dias. TNF-α e MMP- 1 foram medidos por ELISA, e PIIINP, por radioimunoensaio. Resultados: Incluiu-se 80 pacientes, com 59 ± 15 anos e fração de ejeção de 26 ± 7%; 25% isquêmicos e 52% masculinos. Houve redução dos marcadores biológicos intragrupos, não havendo diferença entre os tratamentos. No grupo CLÍNICO, os níveis de TNF-α, MMP-1 e PIIINP apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os momentos basal e final (respectivamente, 3,11 ± 2,90 versus 1,24 ± 0,60 pg/mL p < 0,0003; 2,66 ± 1,00 versus 1,16 ± 0,40 ng/mL p < 0,0001; 6,12 ± 2,60 versus 3,89 ± 1,60 μg/L p < 0,0001). De maneira semelhante, tal diferença também foi observada no grupo ECO para os três marcadores (respectivamente, 3,90 ± 4,90 versus 1,40 ± 1,30 pg/mL p < 0,0001; 2,50 ± 0,90 versus 1,09 ± 0,40 ng/mL p < 0,0001; 6,09 ± 2,60 versus 3,50 ± 1,30 μg/L p<0,0001). Ao final da intervenção, no entanto, não foi observada diferença significativa dos valores de TNF-α , MMP-1 e PIIINP entre os dois grupos de tratamento (p = 0,7; p = 0,8; e p = 0,2; respectivamente). A combinação dos valores basais das variáveis biológicas gerou um escore que se associou significativamente com o comportamento final das pressões atrial direita e sistólica da artéria pulmonar. Pacientes com marcadores biológicos basais no quartil 75% mantiveram níveis superiores de pressões atrial direita (13 mmHg; p = 0,034) e sistólica de artéria pulmonar (60 mmHg; p = 0,007) ao final do seguimento. Conclusão: Independente do tratamento alocado, houve redução dos níveis de marcadores biológicos ao final do seguimento; no entanto, níveis basais mais elevados destes marcadores foram preditores de menor redução das pressões em átrio direito e sistólica da artéria pulmonar. Os dados sugerem que indicativos de intenso processo de remodelamento ventricular se associam à progressão da IC e a pressões de enchimento elevadas. / Introduction: Levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), N-terminal propeptide of type III collagen (PIIINP) and type 1 matrix metalloproteinase (MMP-1), biological markers of ventricular remodeling, are elevated in heart failure (HF) patients, perhaps reflecting elevated filling pressures. The correlation of these markers with clinical and hemodynamic variables remains poorly understood, particularly in the outpatient setting. Objective: To evaluate serum levels of ventricular remodeling biological markers in patients with HF, comparing a conventional clinically-oriented treatment (Conventional Therapy), based on clinical signs and symptoms, to an echocardiography-guided treatment (Echo-guided Therapy), aiming at a reduction in filling pressure levels. Methods: Randomized trial. Stable patients with HF and ejection fraction lower than 40% were allocated to the treatment groups and submitted to echocardiography and blood sampling at the beginning of the study and after 180 days. TNF-α and MMP-1 were measured by ELISA, and PIIINP, by radioimmunoassay. Results: Eighty patients at 59 ± 15 years and a mean ejection fraction of 26 ± 7% were included; 25% were ischemic and 52%, males. There was a reduction in intragroup biological markers, without difference between treatments. TNF-α, MMP-1 and PIIINP levels were statistically different between baseline and final in patients allocated to Conventional Therapy (respectively, 3.11 ± 2.90 versus 1.24 ± 0.60 pg/mL p < 0.0003; 2.66 ± 1.00 versus 1.16 ± 0.40 ng/mL p < 0.0001; 6.12 ± 2.60 versus 3.89 ± 1.60 μg/L, p < 0.0001). Similarly, such a difference was also observed in the Echo-guided Therapy for the 3 markers (respectively, 3.90 ± 4.90 versus 1.40 ± 1.30 pg/mL p < 0.0001; 2.50 ± 0.90 versus 1.09 ± 0.40 ng/mL p < 0.0001; 6.09 ± 2.60 versus 3.50 ± 1.30 mg/L p<0.0001). By the completion of the intervention, however, no significant difference was observed in the values of TNF-α, MMP- 1 and PIIINP between the 2 treatment groups (p = 0.7; p = 0.8; and p = 0.2; respectively). A composite score incorporating baseline biological marker levels was statistically associated to final right-sided pressure levels (right atrial pressure and pulmonary artery systolic pressure). Patients with baseline biological marker levels over percentile 75 maintained higher right atrial (13 mmHg; p = 0.034) and pulmonary artery systolic pressures (60 mmHg; p = 0.007) at the end of protocol. Conclusion: Regardless of allocated treatment group, biological marker levels were lower at the end of the follow-up; however, higher baseline levels of these markers were predictive of lower reductions in right atrial pressure and pulmonary artery systolic pressure. The data obtained suggest that indicators of an intense remodeling process are associated with elevated filling pressures and progression of HF.

A fraqueza muscular inspiratória pode estar presente em 30 a 50 % dos pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca crônica, com implicações na qualidade de vida e prognóstico. Entretanto, não está claro quais características clínicas e comportamentais que estariam associadas a essa disfunção. Além disso, como não estão claros os mecanismos moleculares que conduzem a disfunção do diafragma. Parâmetros contráteis incluindo força de contração máxima, força passiva e cinética de pontes cruzadas podem estar alterados em pacientes com IC, e podem estar associados a FMI. Esta tese investigou, primeiramente, determinantes da FMI em comparação com a fraqueza muscular periférica (preensão manual), em pacientes com ICC. Neste estudo foram avaliadas variáveis clínicas, antropométricas e comportamentais destes pacientes. Os resultados demonstraram que apenas aproximadamente 50 % da FMI pode ser explicada pelas variáveis analisadas. Além disso, as variáveis associadas à fraqueza de preensão manual não são diferentes das encontradas em sujeitos saudáveis (gênero e idade). Entretanto, a força inspiratória máxima pode estar associada com marcadores de capacidade funcional do paciente. Em seguida, foram investigadas propriedades contráteis, ativas e passivas de miofibrilas de músculo cardíaco e diafragma, em um novo modelo animal de camundongos com insuficiência cardíaca desenvolvida por knockout para arginilação cardíaco-específica. Resultados do músculo cardíaco demonstram compatibilidade com a disfunção contrátil encontrada em humanos com insuficiência cardíaca congestiva, tais como redução da contração máxima, redução da força passiva e redução da cinética de relaxamento. Entretanto, nos resultados do músculo diafragma, encontramos aumento da força de contração máxima, o que pode sugerir uma mudança adaptativa compensatória associada ao aumento do trabalho inspiratório associado à insuficiência cardíaca crônica. Em conclusão, menos de 50 % da variância da força muscular inspiratória pode ser explicada por variáveis clínicas e comportamentais de pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Em um modelo animal de insuficiência cardíaca que resulta em diminuição da contratilidade de cardiomiofibrilas, observa-se aumento da contratilidade das miofibrilas do diafragma, sugerindo que a fraqueza muscular inspiratória associada à insuficiência cardíaca crônica não seja secundária à disfunção contrátil da musculatura inspiratória. / The inspiratory muscle weakness may be present in 30-50% of outpatients with chronic heart failure, with implications for the quality of life and prognosis. However, it is unclear what clinical and behavioral characteristics that would be associated with this dysfunction. Moreover, as are unclear the molecular mechanisms leading to dysfunction of the diaphragm. Contractile parameters including contraction force maximum passive force and kinetics of cross-bridges can be altered in patients with HF, and may be associated with the IMF. This thesis investigated, firstly, the determinants of IMF in comparison to peripheral muscle weakness (handgrip) in patients with CHF. We evaluated clinical, anthropometric and behavioral disorders in these patients. The results showed that only about 50% of IMW can be explained by the variables. Furthermore, the variables associated with weakness of grip are not different from those found in healthy subjects (gender and age). However, maximum inspiratory force may be associated with markers of patient's functional capacity. Next, we investigated the contractile properties, assets and liabilities of myofibrils of cardiac muscle and diaphragm in an animal model of mice with heart failure developed by knockout arginilação cardiac-specific. Results show compatibility with the cardiac muscle contractile dysfunction found in human with congestive heart failure, such as reduction of maximum contraction, reduction and reduction of the passive force relaxation kinetics. However, the results of the diaphragm, we found increased maximum force of contraction, which may suggest a compensatory adaptive changes associated with increased inspiratory work associated with chronic heart failure. In conclusion, less than 50% of the variance in inspiratory muscle strength can be explained by behavioral and clinical variables of patients with chronic heart failure. In an animal model of heart failure that results in decreased contractility cardiomyofibrils, there was an increase in contractility of the diaphragm myofibrils, suggesting that inspiratory muscle weakness associated with chronic heart failure is not secondary to contractile dysfunction of the respiratory muscles.

Orientador: Maeli Dal Pai Silva / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-05T10:23:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lopes_FrancisdaSilva_M.pdf: 7866898 bytes, checksum: ade20c607baab16a33f7564ca3630b10 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: A insuficiência cardíaca (IC) é caracterizada pela intolerância ao exercício físico, devido à fadiga precoce e à dispnéia. Entre as alterações que podem contribuir para a dispnéia nesta síndrome, tem sido descrita a miopatia diafragmática com atrofia e mudanças na miosina de cadeia pesada (MHC) do tipo II "rápida" para a do tipo I "lenta". Entretanto, os mecanismos regulatórios músculos específicos que alteram a expressão das isoformas de miosinas no diafragma durante a IC não são conhecidos. O objetivo do presente trabalho foi determinar, no músculo diafragma (DIA) de ratos Wistar com IC induzida por monocrotalina, se a transição da expressão protéica das MHCs está associada com alterações na expressão do RNAm dos fatores de regulação miogênicos (MRF). A região costal do diafragma de ratos Wistar machos (3-4 semanas de idade; 80-100g) dos grupos IC (n= 09) e Controle (CT; n= 06) foi estudada quando os sinais de IC estavam evidentes, aproximadamente 22 dias após a administração da monocrotalina nos animais IC. A expressão de MyoD e miogenina foi determinada através da técnica de RT-PCR enquanto que a expressão das MHCs foi estudada através de eletroforese por gel de poliacrilamida. Os animais com IC apresentaram diminuição tanto na expressão protéica da MHC Ila/llx quanto na expressão gênica de MyoD, sem alterar a expressão das MHCs I e IIb e da miogenina. Em conclusão, na IC, a alteração na expressão do RNAm da MyoD pode, em parte, explicar a alteração na expressão protéica da MHC Ilalllx / Abstract: Heart failure (HF) is characterized bya reduced tolerance to exercise due to early fatigue and dyspnea. Alterations that may contribute to dyspnea in this syndrome are diaphragmatic myopathy with atrophy and shift from type 11 "fast" to type I "slow" myosin heavy chain (MHC). However, the skeletal muscle-specific molecular regulatory mechanisms that alter MHC expression in the diaphragm during heart failure have not been defined. The purpose of this investigation was to determine whether myosin heavy chain expression during heart failure is associated with changes in myogenic regulatory factors (MRFs) mRNA expression in Wistar rat diaphragm with heart failure (HF) induced by monocrotaline. Costal diaphragm (DIA) muscle from HF (n=09) and control (n=06) 3-4 week old, 80-100g male Wistar rats was studied when overt HF had developed in the HF animais 22 days after monocrotaline administration. MyoD and myogenin expression were determined by RT-PCR, MHC isoform expression was determined by polyacrylamide gel electrophoresis. HF animais presented decreased myosin heavy chain lIa/llx protein isoform and MyoD gene expression content, without altering MHC I & IIb and myogenin expression. In summary, our results show that in HF, alterations in MyoD mRNA expression may, in part, explain alterations in MHC lIalllx content / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-06T19:09:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_JoseMarcoNogueira_D.pdf: 1108641 bytes, checksum: 52decb99b4c7eb40cf6e3df4bdda5d47 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O presente estudo tem como objetivo avaliar a influência da estimulação biventricular prolongada no pós-operatório de revascularização miocárdica em pacientes portadores de disfunção ventricular esquerda, FE = 40%, associada à duração do QRS menor ou igual a 130ms. Foram selecionados 21 pacientes dos quais 16 foram randomizados em dois grupos denominados: Grupo de estimulação biventricular (Grupo EBV) e Grupo Controle. Os dois grupos foram submetidos à monitorização contínua por um período de 12 horas com os seguintes parâmetros coletados: parâmetros hemodinâmicos sistêmicos (pressão arterial média, índice de resistência vascular sistêmica e temperatura), parâmetros hemodinâmicos cardíacos (débito cardíaco, índice cardíaco, índice do volume sistólico do ventrículo esquerdo e freqüência cardíaca) e parâmetros hemodinâmicos pulmonares (pressão em cunha de capilar pulmonar, pressão venosa central e índice de resistência vascular pulmonar). Para análise dos resultados foram empregados o teste t de Student, teste de Wilcoxon, teste exato de Fisher, teste de Wilks e MANOVA. A sincronização obtida através da estimulação biventricular sob captação atrial (sinusal) aumentou o índice cardíaco em conseqüência do aumento do volume sistólico. Observou-se também uma redução significativa da resistência vascular sistêmica em comparação com os pacientes não estimulados. Esses efeitos permaneceram nas 6 horas que se seguiram após a parada da estimulação no Grupo EBV. Não houve diferença estatisticamente significativa na pressão arterial média entre os grupos. O grupo estimulado apresentou uma menor pressão em cunha de capilar pulmonar do que o grupo controle durante o período da estimulação. Podemos concluir que a estimulação biventricular produziu nesses pacientes uma melhora do desempenho sistólico do ventrículo esquerdo por restaurar a coordenação da contratilidade cardíaca em conseqüência da sincronização independente da variável freqüência cardíaca e duração do QRS / Abstract: The present study aims to evaluate the influence of lengthened biventricular stimulation on the post-surgical period of myocardical revascularization in patients that carry left ventricular dysfunction, FE = 40%, associated to QRS endurance equal to or less than 130 ms. From a selection of 21 patients, 16 of which were randomized in 2 groups named: Biventricular Stimulation Group (EBV Group) and Control Group. Both groups have been submitted to a 12-hour continuous monitoring period, with the following parameters being collected: systemic hemodynamic parameters (mean arterial pressure, systemic vascular resistance index and temperature), cardiac hemodynamic parameters (cardiac output, cardiac index, left ventricle stroke volume index and heart rate) and pulmonary hemodynamic parameters (pulmonary artery wedge pressure, central venous pressure and pulmonary vascular resistance index). For the analysis of the results we have applied the Student's t test, Wilcoxon rank-sum test, Fisher's exact test, Wilks' test and MANOVA. The synchronization obtained through biventricular stimulation under atrial sense increased the cardiac index, as a consequence of the increased systolic volume. A significant reduction of systemic vascular resistance has also been observed, in comparison to that of the non-stimulated patients. These effects have endured for the 6-hour period that succeeded the interruption of the stimulation in the EBV Group. There was no statistically significant difference in the average blood pressure between the groups. The stimulated group presented a lower pulmonary artery wedge pressure than that of the control group over the stimulation period. We can concluded the biventricular stimulation has produce an improvement on the systolic performance as the left ventricular do the restoration of the ventricular contractibility as a consequence of a synchronization that the not depend the frequency and the QRS lasting / Doutorado / Medicina Experimental / Doutor em Fisiopatologia Medica

Introduction: The six-minute walk test (6MWT) have been considered a benchmark in the assessment of the functional capacity of several populations. The distance walking in this test is used as a measure to assess the risk of hospitalization, mortality, and the functional prognosis of cardiac patients. Objective: To identify the factors that determine the distance covered in the six-minute walk test (6MWD) at the time of hospital discharge from patients with heart failure and to establish a reference equation for calculating the predicted 6MWT.. Materials and Methods: This is a descriptive and cross-sectional clinical study. The sample consisted of patients with heart failure functional class I-III. Data were collected: age; sex; BMI (body mass index); left ventricular ejection fraction (LVEF); heart rate delta (between the initial and final of the 6MWT), hemoglobin; fasting blood glucose; etiology of the disease; time of diagnosis; length of hospital stay; presence of risk factors for cardiovascular diseases and presence of infection during hospitalization. The muscle strength of the knee extension movement was assessed by dynamometry, quality of life with the Nottingham Health Profile (NHP) questionnaire, the previous physical activity level by the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) and the 6MWT. Results: Sixty patients were part of the final sample, 58.3% male; with a mean age of 56.23 ± 10.44 years. The mean of the 6MWD was 393.16 ± 42.80 meters. The variables selected from the multivariate analysis were: IPAQ (p = 0.017), mean maximum isometric muscle strength (p = 0.001), total NHP (p = 0.021) and age (p = 0.046). R = 0.74 and R² = 0.55 with p <0.05. Conclusion: In this study, the determinants of 6MWD were: IPAQ, maximal isometric knee extension force, total PSN and age. It was possible with this study to generate a predictive equation for the 6MWT at discharge from patients with heart failure. / Introdução: O teste de caminhada de seis minutos (TC6) vem sendo considerado o padrão de referência na avaliação da capacidade funcional de diversas populações. A distância percorrida nesse teste é usada como uma medida para avaliar o risco de hospitalização, mortalidade e o prognóstico funcional de pacientes cardíacos. Objetivo: Identificar quais os fatores determinantes da distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos (DTC6) no momento da alta hospitalar de pacientes com insuficiência cardíaca e estabelecer uma equação de referência para o cálculo da DTC6 prevista nesta população. Materiais e Métodos: Trata-se de um estudo clínico do tipo descritivo e tranversal. A amostra foi composta por pacientes com insusficiência cardíaca classes funcional de I a III. Foram coletados os dados: idade; sexo; IMC (índice de massa corporal); fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE); delta da frequencia cardíaca (entre a inicial e final do TC6), hemoglobina; glicemia em jejum; etiologia da doença; tempo de diagnóstico; tempo de internamento; presença de fatores de risco para doenças cardiovasculares e presença de infecção durante o internamento. A força muscular do movimento de extensão de joelhos foi avaliada por dinamometria, a qualidade de vida com o questionário Perfil de Saúde de Nottingham (PSN), o nível de atividade física prévio pelo Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ) e a DTC6. Resultados: Sessenta pacientes fizeram parte da amostra final sendo 58,3% do sexo masculino; com idade média de 56,23±10,44 anos. A média da DTC6 foi 393,16±42,80 metros. As variáveis selecionadas da análise multivariada foram: IPAQ (p=0,017), Dinamometria Média Total (p=0,001), PSN total (p=0,021) e Idade (p=0,046), com R=0,74 e R²=0,55 com p <0,05. A equação derivada da análise multivariada foi DTC6= 353,436 + IPAQ (11,628) + Dinamometria Média Total (1,582) – PSN escore total (0,197) – Idade (0,776). Conclusão: Neste estudo os determinantes da DTC6 foram: IPAQ, Força muscular isometrica máxima de extensão de joelhos, PSN total e Idade. Foi possível com este estudo gerar uma equação preditiva para a DTC6 na alta hospitalar de pacientes com insuficiência cardíaca. / São Cristóvão, SE

Orientador: Salomon Soriano Ordinola Rojas / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T15:05:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Veiga_VivianeCordeiro_M.pdf: 4383215 bytes, checksum: 4ac235c87c9173ad91395fd7c6466208 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Introdução A terapia de ressincronização cardíaca é uma opção efetiva nos pacientes com insuficiência cardíaca avançada. No entanto, 20 a 30% dos pacientes não apresentam benefícios à esta terapêutica. Critérios clínicos, eletrocardiográficos e ecocardiográficos têm sido estudados na tentativa de selecionar os pacientes que serão beneficiados com a ressincronização cardíaca, sendo o ecocardiograma um método utilizado tanto na seleção, quanto na avaliação e otimização desta terapêutica. Objetivo: O objetivo deste trabalho é analisar a utilização do ecocardiograma na avaliação da terapia de ressincronização cardíaca em pacientes portadores de insuficiência cardíaca refratária, no seguimento a curto prazo (dez dias) e após dois anos de evolução. Casuística e Método: Foram avaliados 20 pacientes com indicação de implante de marcapasso biventricular para terapia de ressincronização cardíaca no período de dois anos, sendo 16 (80%) do sexo masculino, com idade variando de 27 a 80 anos (59,70 ± 12,59 anos). A etiologia da cardiomiopatia era isquêmica em 10 pacientes (50%), chagásica em seis (30%) e idiopática em 4 (20%). Quinze pacientes encontravam-se em classe funcional III (New York Heart Association) e cinco em classe funcional IV no momento do implante do marcapasso. Foi aplicado o Questionário de Qualidade de Vida de Minnesota e realizado o teste de caminhada de seis minutos para avaliação das condições clínicas dos pacientes. Realizado ecodopplercardiograma bidimensional para avaliação da função ventricular, diâmetros cavitários, índice de performance miocárdica, estudo da dissincronia interventricular (avaliação do atraso eletromecânico entre os ventrículos esquerdo e direito) e intraventricular (análise pelo modo unidimensional e Doppler tecidual), da função diastólica e do grau da regurgitação mitral. Dez dias após o implante do marcapasso biventricular, foi repetida toda a avaliação inicial e, novamente, após dois anos. Resultados: Em dois anos, cinco pacientes (25%) foram à óbito, sendo que destes, quatro apresentavam etiologia chagásica. A duração média do complexo QRS era de 154,5±18,48 x 129,0±22,91 x 134,0±24,14 ms, respectivamente nos períodos pré-operatório, dez dias e dois anos de pós-operatório. Não houve alteração estatisticamente significante da fração de ejeção entre os períodos pré-operatório e dez dias, mas houve alteração significante entre os períodos pré-operatório e dois anos e dez dias e dois anos. No seguimento de dez dias, houve piora da dissincronia intraventricular avaliada pelo Doppler tecidual, assim como a pontuação no escore de qualidade de vida foi maior, no grupo óbito. Conclusão: A ecocardiografia é uma tecnologia em evolução e dos parâmetros avaliados, somente a avaliação da dissincronia intraventricular pelo Doppler tecidual após o procedimento, foi capaz de predizer a eficácia da terapia de ressincronização cardíaca, em relação à mortalidade. Não houve correlação entre os parâmetros ecocardiográficos e a melhora clínica de alguns pacientes. / Abstract: Introduction In the cardiac resynchronization therapy is an effective option for patients with advanced heart failure. However, 20 to 30% of patients did not show benefits to this therapy. Clinical criteria, electrocardiography and the echocardiography have been studied in an attempt to select the patients who will benefit from the cardiac resynchronization, and the echocardiogram is a method used in both the selection, as in the evaluation and optimization of this therapy. Objective: The objective of this study is to evaluate the use of echocardiography in the evaluation of patients undergoing cardiac resynchronization therapy for a period of two years. Patients and Methods: We evaluated 20 patients with the implantation of biventricular pacemaker for cardiac resynchronization therapy for over two years, and 16 (80%) males, ranging in age from 27 to 80 years (59.70±12.59 years). The etiology of cardiomyopathy was ischemic in 10 patients (50%), Chagas disease in six (30%) and idiophatic in 4 (20%). Fifteen patients were in functional class III (New York Heart Association) and five in functional class IV at the time of implantation of the pacemaker. We applied the Quality of Life Questionnaire of Minnesota and conducted the test of a six-minute walk to evaluate the clinical conditions of patients. Directed two-dimensional Doppler echocardiography for evaluation of ventricular function, cavity diameters, myocardial performance index, study of interventricular dyssynchrony (eletromechanical delay left ventricle - the right ventricle) and intraventricular (by way dimensional analysis and tissue Doppler), the diastolic function and degree of mitral regurgitation. Ten days after implantation of biventricular pacemaker, was repeated throughout the initial assessment and again after two years. Results: In two years, five patients (25%) were to death, and that these, four had Chagas disease. The average duration of the QRS complex was 154.5±18.48 x 129.0±22.91 x 134.0±24.14 ms, respectively in preoperative, ten days and two years after surgery. There was no statistically significant change in the ejection fraction between preoperative and ten days but there was significant change between periods preoperative and 2 years and 10 days and 2 years. Following ten days, the evaluation of intraventricular dyssynchrony by tissue Doppler and quality of life scores were significantly higher in the group died. Conclusion: The echocardiography is an evolving technology and the parameters evaluated, only the assessment of intraventricular dyssynchrony by Doppler tissue after the procedure was able to predict the effectiveness of the cardiac resynchronization therapy, in relation to mortality. There was no correlation between echocardiographic parameters and clinical improvement in some patients. / Mestrado / Mestre em Cirurgia

Orientador: Maeli Dal Pai Silva / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-16T01:17:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pacagnelli_FrancisLopes_D.pdf: 1401463 bytes, checksum: 3ec8f4739f24048aabeda5c455e32e8f (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Introdução: A sobrecarga pressórica imposta pela estenose da valva aórtica (EAo) progride para disfunção ventricular e Insuficiência Cardíaca (IC). Na IC ocorre Remodelação Cardíaca (RC) e mudanças dos tipos de fibras do músculo esquelético. Os mecanismos moleculares que são responsáveis pelas alterações das fibras musculares na IC ainda não foram descritos. Os fatores de regulação miogênica (MRF), uma família de fatores transcricionais que controlam vários genes músculoespecíficos, podem estar relacionados com essa miopatia. Entre os MRFs, a MyoD está relacionada com aumento do TNF-? e diminuição do IGF-I e a miogenina com o metabolismo oxidativo. Estudos têm enfatizado os efeitos do Treinamento Físico (TF) sobre a RC e músculo esquelético na IC. A hipótese deste estudo é que a IC pode alterar os MRFs e que a aplicação do TF antes de se instalar a IC promoverá melhora na RC e reverterão às alterações fenotípicas do músculo esquelético, os MRFs e seus possíveis mecanismos de controle. Objetivos: Avaliar os efeitos do TF durante a transição entre disfunção ventricular e IC induzida por EAo pela avaliação da RC e do músculo estriado esquelético. Métodos: Após 18 semanas de EAo, quando os animais apresentaram disfunção ventricular estes foram submetidos a um TF durante 10 semanas em uma esteira. A IC foi avaliada por parâmetros clínicos e a RC por dados morfológicos e ecocardiograma. Foram avaliados no músculo soleus os tipos de fibras, as miosinas de cadeia pesada (MHC), a atividade da Citrato Sintase (CS), a expressão gênica e protéica do IGF-I, MyoD e miogenina e os níveis séricos de TNF- ?. Resultados: O grupo EAo28 apresentou sinais de IC (taquipnéia, ascite, trombo em átrio esquerdo, derrame pleural) e o grupo EAoTF apresentou diminuição da intensidade destes. A RC foi amenizada com o TF e ocorreu aumento da porcentagem de encurtamento do endocárdio (EAo28=40,90 ± 16,18% vs. EAoTF=52,27 ± 11,60%) e velocidade de encurtamento da parede posterior (EAo28=24,31 ± 6,05mm/s vs. EAoTF=30,96 ± 3,94mm/s). Os diâmetros sistólicos e diastólicos (EAo28=5,70 ± 1,95mm vs. EAoTF=4,03 ± 1,37mm; EAo28=9,33 ± 1,30mm vs. EAoTF=8,27 ± 1,03mm, respectivamente), as relações diâmetro do átrio esquerdo/diâmetro da aorta (EAo28=2,18±0,28mm vs. EAoTF=1,88±0,26mm) e ondas E/A mitral (EAo28=5,20 ± 3,02 vs. EAoTF=2,86 ± 2,84) diminuíram. O TF alterou o fenótipo muscular com aumento das fibras do tipo I (EAo28=8,47 ± 6,02% vs. EAoTF=13,0 ± 6,11%) e diminuição das fibras do tipo IIa no EAoTR em relação ao EAo28 (EAo28=22,08 ± 10,28% vs. EAoTF=13,95 ± 2,94%). Não houve alterações nos níveis de TNF- ?, na atividade da CS, na expressão gênica e protéica do IGF-I, MyoD e miogenina na IC e após o TF. Conclusão: O TF melhorou a RC, diminuiu os sinais clínicos da IC e reverteu às alterações fenotípicas do músculo soleus, sem alterar os MRFs, TNF-? e metabolismo oxidativo durante a transição entre disfunção ventricular e IC em ratos com estenose aórtica. Os MRFs parecem não estar relacionados à modulação do fenótipo muscular e a sua reversão pelo TF na EAo. / Abstract: Background: Pressure overload imposed by aortic valve stenosis (AS) progresses to ventricular dysfunction and heart failure (HF). In HF occurs Cardiac Remodeling (CR) and changes in fiber types of skeletal muscle. The molecular mechanisms that are responsible for changes in muscle fibers in HF has not been described. The myogenic regulatory factors (MRF), a family of transcriptional factors that control several musclespecific genes, may be associated with this myopathy. Among the MRFs, MyoD is related to increase of TNF-? and decrease of IGF-I and myogenin with oxidative metabolism. Studies have emphasized the effects of physical training (PT) on the CR and skeletal muscle in HF. Our hypothesis is that the HF can change the MRFs and the application of the PT before installing the HF will promote improvement in CR and revert the phenotypic changes of skeletal muscle, the MRFs and their possible control mechanisms. Objectives: Evaluate the effects of PT during the transition between ventricular dysfunction and HF induced by AS through assessment of CR and skeletal muscle. Methods: After 18 weeks of AS, when the animals presented ventricular dysfunction, they were submitted to a PT on a treadmill during 10 weeks. HF was evaluated by clinical parameters and, the CR, by morphological data and echocardiogram. We evaluated fiber types in soleus muscle, the myosin heavy chain (MHC), the activity of citrate synthase (CS), the gene and protein expression of IGF-I, MyoD and myogenin and the serum levels of TNF-?. Results: The AS28 group presented signs of HF (tachypnea, ascites, thrombus in left atrium, pleural effusion) and ASPT group presented reduced intensity of these. CR was reduced with the PT and it increased the percentage of shortening of the endocardium (AS28=40,90 ± 16,18% vs. ASPT=52,27 ± 11,60%) and shortening velocity of the posterior wall (AS28=24,31 ± 6,05 mm/s vs. ASPT=30,96 ± 3,94 mm/s). The systolic and diastolic diameters (AS28=5,70 ± 1,95 mm vs. ASPT=4,03 ± 1,37 mm; AS28=9,33 ± 1,30 mm vs. ASPT=8,27 ± 1,03 mm, respectively) relations of left atrium diameter/aortic diameter (AS28=2,18 ± 0,28 mm vs. ASPT= 1,88 ± 0,26 mm) and E/A wave mitral (AS28=5,20 ± 3,02 vs. ASPT=2,86 ± 2,84) decreased. The PT changed the muscle phenotype increasing fiber type I (AS28= 8,47 ± 6,02% vs. ASPT=13,0 ± 6,11%) and decreasing fibers type IIa in ASPT in relation to AS28 (AS28=22,08 ± 10,28% vs. ASPT=13,95 ± 2,94%). There were no changes in levels of TNF-? in CS activity, gene expression and protein of IGF-I, MyoD and myogenin in HF and after PT. Conclusion: PT improved CR, decreased clinical signs of HF and reversed the phenotypic changes of the soleus muscle without altering the MRFs, TNF-? and oxidative metabolism during the transition between ventricular dysfunction and HF in rats with aortic stenosis. The MRFs seems not to be related to the modulation of muscle phenotype and its reversal by PT in the AS. / Doutorado / Biologia Celular / Doutor em Biologia Celular e Estrutural

Orientador: Orlando Petrucci Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T10:51:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_FernandoSergioOlivade_D.pdf: 1025341 bytes, checksum: 15ba5e4c6177129ac03b697eb1f59cb9 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: A estimulação elétrica biventricular apresenta bons resultados no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva refratária em portadores de cardiomiopatia dilatada com distúrbios de condução interventricular. OBJETIVO: Apresentar proposição utilizando técnica original simplificada para o implante de eletrodo de estimulação ventricular esquerda epicárdica, baseado na anatomia radiológica e no eletrograma intracavitário,enfatizando o componente atrial, demonstrando o resultado, complicações, ressaltando tempo total de utilização de fluoroscópio. CASUÍSTICA E MÉTODO: De Outubro de 2001 a Março de 2007 foram realizados 234 implantes de marca-passo biventricular em pacientes previamente selecionados, utilizando-se anatomia radiológica e observação de eletrograma intracavitário, dando-se prioridade ao componente atrial, demonstrando a taxa de sucesso, complicações e tempo total de utilização de radioscopia. RESULTADOS: O implante do sistema, utilizando-se a estimulação do ventrículo esquerdo via seio coronariano não foi possível em 19(8,1%) pacientes. Em 30(12,8%) pacientes foram observadas dificuldades na canulação do óstio coronário e em 52(22%) pacientes observaram-se dificuldades de progressão do eletrodo através do seio coronário. O tempo médio de utilização de radioscopia foi 18,69(±15,2) min. CONCLUSÃO: A utilização da técnica simplificada para cateterização do seio coronário sem utilização de bainha, baseada na anatomia radiológica e no eletrograma intracavitário, enfatizando o componente atrial, no tratamento de portadores de cardiomiopatia dilatada avançada, pela terapia de ressincronização cardíaca, demonstrou resultado satisfatório, índice de complicações pequeno, e baixa exposição do operador a radiação ionizante / Abstract: Biventricular pacing has present good results in treatment of congestive cardiac heart failure in patients with dilated miocardyopathy and interventricular conduction disturbance. PURPOSE: to present a proposal of using a original simplified technique for left epicardial ventricular lead stimulation, based on the radiological imaging of the anatomy and intracavitary electrogram, emphasizing the atrial component, showing the results, complications, highlighting the total fluoro time. METHODS: From October, 2001 up to March, 2007, 234 biventricular pacemaker implantations were performed in previously selected patients, using radiological anatomy and observation of the intracavitary electrogram, focusing on the atrial component, and showing the success rate, complications and total time of radioscopy utilization. RESULTS: The implantation of the system using left ventricular pacing via coronary sinus was not possible in 19(8,1%) patients. Difficulties on the cannulation of the coronary ostium were felt in 30(12,8%) patients and difficulties of lead advancement through the coronary sinus were felt in 52(22%) patients. The mean time of radioscopy utilization was 18.69(±15,2) min. CONCLUSION: the use of a simplified technique for coronary sinus cannulation without the aid of a sheath, based on the radiological imaging of the anatomy and intracavitary electrogram, emphasizing the atrial component, for the treatment of advanced dilated cardiomyopathy patients with cardiac resynchronization therapy, has shown satisfactory results, low incidence of complications, and low exposure of the operator to ionizing radiation / Doutorado / Cirurgia / Doutor em Cirurgia