Fundamento: A terapia com diurético é fundamental para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva descompensada. Entretanto, a prescrição desse medicamento é feita de maneira empírica e a piora da função renal é frequente. A perda ponderal é uma maneira objetiva e eficaz para acompanhar a melhora da congestão. Objetivos: avaliar os efeitos da terapia com diurético guiado pelo peso na evolução da função renal e na compensação dos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva descompensada. Métodos: em estudo clínico randomizado, selecionamos pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, sinais de congestão, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% e alocados aleatoriamente para terapia com diurético guiada pelo peso (G) ou grupo convencional (C). A perda ponderal máxima esperada no seguimento foi: dia (d) 1= - 2,1%; d 2 - 4,2%; d 3 6,1%; d 4 -7,9%; d 5 -9,5%; d 6 -11%; d 7 -12,3%; d 8 -13,3%; d 9 -14%; d 10 -14,2%. %. Na terapia guiada a dose inicial de furosemida endovenosa foi de 120 mg/dia e de hidroclorotiazida foi de 50 mg/dia. O ajuste foi realizado diariamente na dose de furosemida baseado na relação perda observada/perda esperada (O/E) até a melhora da congestão ou por um tempo máximo de 10 dias. Se O/E fosse 2 a dose de furosemida era reduzida em 33,3%, se a relação fosse 0,5 a dose era aumentada em 33,3% e se a relação obtida ficasse entre 0,51 e 1,99 a dose de furosemida era mantida. Os desfechos considerados foram a piora da função renal (aumento creatinina 0,3 mg/dl) e tempo para melhora da congestão. A análise entre associação do esquema diurético e a incidência da piora da função renal foi feita pela regressão logística. Foi considerado significante P < 0,05. Resultados: Foram incluídos 72 pacientes, sendo 34 no grupo G e 38 no grupo C. A idade média foi de 58,1 anos (11,77), a fração de ejeção média do ventrículo esquerdo foi de 23,1% (6,59) e a creatinina inicial média foi de 1,33 mg/dl(0,38). A piora da função renal ocorreu em 26,5% (G) e 26,3% (C) P=0,988. No grupo G a perda ponderal no dia 5 foi de -8,15%±4,9 vs - 4,35% ±4,14 (C) P < 0,001, o percentual de compensação foi maior no grupo G 91,2% vs 60,5% (grupo C) P < 0,001 e o tempo observação foi de 5,02 dias (2,5) no grupo G vs 8,66 dias (2,8) grupo C P < 0,001. A regressão logística revelou como preditores de mortalidade total: etiologia chagásica, BNP, ausência de IECA, sódio sérico inicial e piora da função renal. Conclusões: No grupo que utilizou hidroclorotiazida e furosemida guiada pelo peso houve perda ponderal mais intensa e resolução mais rápida da congestão, contudo sem causar piora da função renal. A piora da função renal foi preditora de pior prognóstico / Background: Diuretic therapy is an essential element in the treatment of decompensated congestive heart failure. However, since these drugs are generally prescribed in empirical way, worsening renal function is frequent. Weight loss is an objective and efficient way to follow-up the improvement of congestion. Objectives: In order to evaluate the effects of a tailored diuretic therapy based on weight-change on the evolution of renal function and on the compensation of patients with decompensated congestive heart failure. Methods: Patients with decompensated congestive heart failure, congestion signs, fraction of ejection of the left ventricle < 45% and randomly allocated to a diuretic therapy based on weight-change (G) or control group (C) were selected for a randomized clinical study. The maximum weight expected in the follow-up days was: day (d) 1- 2.1%; day 2 4.2%; day 3 6.1%; day 4 - 7.9%; day 5 -9.5%; day 6 -11%; day 7 -12.3%; day 8 -13.3%; day 9 -14%; day 10 -14.2%. In the diuretic therapy based on weight-change the initial dose of intravenous furosemide was 120 mg/day and the hydrochlorothiazide dose was 50 mg/day. The daily adjustment of the furosemide dose was based on the ratio between the observed/expected weight losses (O/E) until improvement of congestion or for a maximum period of 10 days. If O/E ratio was 2.0, furosemide was reduced by 33.3%. If O/E ratio was 0.5, furosemide was increased by 33.3%, and if the O/E ratio obtained was between 0.5 and 1.99, furosemide dose was maintained. The outcomes considered were worsening renal function (serum creatinine increase 0.3 mg/dl) and the period of improvement of congestion. The analysis of the association of the diuretic treatment and the incidence of worsening renal function was performed by logistic regression. A P value < 0.05 was considered significant. Results: 72 patients, 34 in group G and 38 in group C participated in the study. Their mean age was 58.1 years (11.77), the average fraction of ejection of the left ventricle was 23.1(6.59) and the initial serum creatinine level was 1.33 mg/dl(0.38). Worsening renal function occurred in 26.5% (G) and 26.3% (C) P=0.988. In group G weight loss on day 5 was -8.15%±4.9 vs 4.35% ±4.14 (C) P < 0.001, the percentage of compensation was higher in group G 91.2% vs 60.5% (group C) P < 0.001 and the observation period was 5.02 days (2.5) in group G vs 8.66 days (2.8) group C P < 0.001. Logistic regression revealed the following variables associated to mortality: etiology of Chagas disease, BNP level, absence of ECA inhibitor, dosage of initial serum sodium and worsening renal function. Conclusions: The group that received hydrochlorothiazide plus furosemide based on weight-change was associated to more intense weight loss and faster resolution of congestion without worsening renal function. Worsening renal function was a predictor of poor outcome

Introdução: As diretrizes atuais recomendam restrições no sódio dietético para o tratamento de insuficiência cardíaca agudamente descompensada (ICAD), contudo sem embasamento em evidências científicas sólidas. Estudos recentes sugerem que a dieta normossódica é comparável à dieta hipossódica no tocante à resolução da congestão dos pacientes com ICAD. Levanta-se a hipótese de que o emprego de dieta não restrita em sódio pode adicionalmente preservar os níveis de natremia no tratamento dos pacientes com ICAD. Objetivo: Avaliar o efeito de dois níveis de ingestão dietética de sódio em pacientes hospitalizados para o tratamento de ICAD. Casuística e Métodos: Investigamos prospectivamente 44 pacientes internados com ICAD, randomizados em 2 grupos: grupo DH (dieta hipossódica): com dieta restrita em sódio, com 3 g de cloreto de sódio por dia (n = 22; 59,5±11,9 anos, 50% masculinos, FEVE = 30,0±13,6%); e grupo DN (dieta normossódica): com dieta sem restrição de sódio, com 7 g de cloreto de sódio por dia (n = 22; 56,4±10,3 anos; 68,2% masculinos; FEVE = 27,8±11,7%), ambos submetidos à restrição hídrica de 1.000 ml/dia. No tempo basal e no 7° dia de intervenção ou final, caso a pesquisa fosse interrompida antes dos sete dias de intervenção, avaliamos o NT-proBNP sérico, aplicamos uma escala analógica visual de dispneia e outra de bem-estar geral. Diariamente coletamos dados de peso corpóreo, sódio e potássio séricos, creatinina e ureia séricas (função renal), balanço hídrico (BH), dose diária e acumulada de diuréticos e demais medicações para o tratamento de ICAD, pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM), e frequência cardíaca (FC). Resultados: Os grupos DH e DN apresentaram, respectivamente: graus semelhantes de diminuição percentual de peso corpóreo (3,9±3,0% vs 3,0±3,4%, p = 0,39), semelhantes doses médias diárias de furosemida (76,9±32,3 mg vs 67,1±20,7 mg, p = 0,5), redução comparável dos níveis de NTproBNP (15,2±40,4% vs 22,8±55,5%, p = 0,6), semelhantes BH acumulados (-3614,8±2809,2 ml vs -2801,5±1962,5 ml, p = 0,3) e melhora dos níveis de escalas visuais de dispneia (3,4±2,1 e 3,0±1,9, p = 0,6) e bem-estar geral (2,7±2,1 e 2,6±2,9, p = 0,9). No 7° dia de intervenção o grupo DH apresentou menores níveis de sódio sérico (135,4±3,5 mmol/L) em comparação ao grupo DN (137,5±1,9 mmol/L; p = 0,05). Houve 4 casos de hiponatremia no 7° dia de intervenção, todos pertencentes ao grupo DH(25%). O grupo DN exibiu valores mais preservados de PAM durante a internação (79,4±2,4 mmHg) quando comparados ao grupo DH (75,5±3,0 mmHg), p = 0,03 e de FC, 73,2±1,6 bpm vs 75,5±2,1 bpm, respectivamente, p = 0,02. A função renal e o potássio sérico não apresentaram diferença significativa entre os grupos. Conclusão: Em pacientes com ICAD, o emprego de dieta normossódica, associou-se à melhor preservação dos níveis de sódio sérico e dos valores de pressão arterial quando comparada à dieta hipossódica. Adicionalmente, o emprego da dieta hipossódica não se associou a benefícios adicionais no tocante à redução da congestão, melhora dos sintomas e na redução da ativação neurohumoral. Esses resultados sugerem que a dieta hipossódica não deva ser usada como rotina no tratamento dos pacientes com ICAD. / Background: The current guidelines endorse the use of low dietary sodium intake for the treatment of acute decompensated heart failure (ADHF). However, this recommendation is not based on robust scientific evidence. New researches suggest that normal sodium diet is comparable to a low sodium diet regarding the congestion resolution in patients of ADHF. We hypothesize that a normal sodium diet is associated with more preserved levels of serum sodium during the hospitalization. Purpose: This study aimed at assessing the effect of two levels of dietary sodium intake in hospitalized patients with ADHF. Methods: We investigated prospectively 44 patients hospitalized for ADHF, randomized to 2 groups: LS (low sodium diet), receiving 3 g/day of dietary sodium chloride (n = 22, 59.5±11.9 y.o., 50% male, LVEF = 30.0±13.6%); and NS (normal sodium diet), receiving 7 g/day of dietary sodium chloride (n = 22, 56.4±10.3 y.o., 68% male; LVEF = 27.8±11.7%). Both groups were submitted to a limit of fluid intake of 1000 ml/day. The primary endpoint was the serum sodium level at day 7. The NT-proBNP levels, a visual analogy scale about dyspnea and wellbeing were measured at baseline and at day 7 or ending, if the search was interrupted before the seven days of intervention. Daily monitoring included: body weight, accumulated fluid balance, daily and cumulative diuretic dose and other medications for treating ICAD, systolic, diastolic and mean blood pressure (BP), heart rate (HR), and serum levels of sodium, potassium, ureic nitrogen and creatinine (renal function). Results: LS and NS groups presented, respectively, similar amount of accumulated fluid balance (-3614.8±2809.2 ml vs - 2801.5±1962.5 ml, p = 0.3), percent body weight reduction(3.9±3.0% vs 3.0±3.4%, p = 0.39) , cumulative furosemide dose (76.9±32.3 mg vs 67.1±20.7 mg, p = 0.5), percent reduction of NT-proBNP levels (15.2±40.4% vs 22.8±55.5%, p = 0.6), improvement in visual analogic scale of dyspnea (3.4±2.1 e 3.0±1.9, p = 0.6) and well-being (2.7±2.1 vs 2.6±2.9, p = 0.9). Additionally, at day 7, the LS group presented lower levels of serum sodium (135.4±3.5 mmol/L) in comparison to the NS (137.5±1.9 mmol/L; p = 0.05). During hospitalization, 4 cases of hyponatremia were observed in seventh day of intervention, all in the LS diet group (25%). The NS group exhibited more preserved values of mean BP (79.4±2.4 mmHg), as compared to the LS group (75.5±3.0 mmHg), p = 0.03, and HR, 73.2±1.6 bpm vs 75.5±2.1 bpm, respectively, p = 0.02. The renal function and serum potassium tests presented no significant difference between groups. Conclusions: In patients with ADHF, the use of low dietary sodium intake is not associated to additional benefits when compared to a normal sodium diet in regard to reduction of congestive manifestations, symptoms resolution and decrease of the neurohumoral activation. In addition, the normal sodium diet was associated to preservation of serum sodium and blood pressure levels. These results suggest that a low sodium diet should not be routinely used for ADHF treatment.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao isabel cristina.pdf: 549593 bytes, checksum: ff591d0e143ca66263716f60188e9801 (MD5) Previous issue date: 2008-10-27 / It was investigated the clinical, lab and plasma digoxin concentration profiles in 15 cardiac heart failure (CHF) outpatients of the Cardiac Heart Service of the Goias Federal University Clinical Hospital. It was aimed to know plasma digoxin concentration profile in 15 cardiac heart failure (CHF) outpatients by two analytical methods, taking account clinical, laboratorial, habits, anthropometric data and drug usage. Digoxin dosage was developed by LC/MS/MS and immunoassay methods; questionnaire and consults handbooks were performed. Results and Conclusions: 87% of the patients who over 46 years of age (33% above 61), the masculine majority; the IC of Chagas disease origin presented greater occurrence, followed of the hipertensive and idiopatic (59%); IC functional classroom II (53.33%); hypertension and diabetes had been distinguished as co-morbidities (26.67% and 20%); tobaccoism, overweight and obesity degree I had presented low occurrence. No patients presented relevant clinical data suggestive of digitalis intoxication. No observed changes in biochemical and hematological exams. The ejection fractions were good by means 41.7 ± 9%. Some drugs with interaction potential had been associated to the treatment, apparently without alterations. Statistical significative difference between both methods was observed (P < 0.05, ANOVA, Tukey Test). In the immunoassay method, all the patients were inside of the therapeutical range (0, 5-2, 0 ng/mL), whereas for the LC-MS/MS method, 8 patients they would be in subtherapeutical concentrations. However, no patient presented signals or symptoms of poisoning or inefficacy of the digoxin, demonstrating biological variability. The two methods are useful, since that it has a correlation with the clinical and laboratorial state of the patients. / Investigou-se o perfil clínico, laboratorial e as concentrações de digoxina plasmática em 15 pacientes com insuficiência cardíaca (IC) atendidos no Ambulatório de Insuficiência Cardíaca do HC-UFG. Objetivou-se estudar o perfil de concentrações plasmáticas de digoxina em pacientes com IC, utilizando dois métodos analíticos, e descrever a digoxinemia considerando os dados clínicos, laboratoriais, hábitos, IMC e consumo de medicamentos. A metodologia utilizada consistiu de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrometria de massas (LC/MS/MS) e Imunoensaio, aplicação de questionário e consulta a prontuários. Como resultados, observou-se: 87% dos pacientes maiores que 46 anos de idade (33% acima de 61), a maioria masculina, a IC de origem chagásica apresentou maior ocorrência, seguida da hipertensiva e idiopática (59%); IC classe funcional II (53,33%); hipertensão e diabetes destacaram-se como co-morbidades (26,67% e 20%); tabagismo, sobrepeso e obesidade grau I apresentaram baixa ocorrência. Nenhum dos pacientes apresentou dados clínicos relevantes sugestivos de intoxicação digitálica. Não houve alterações em exames bioquímicos e hematológicos. A fração de ejeção média foi 41,7 ± 9%, portanto nenhum paciente apresentou FE como preditor de mau prognóstico. Vários fármacos com potencial de interação estiveram associados ao tratamento, aparentemente sem alterações. Houve diferença significativa (P < 0,05, ANOVA, Teste de Tukey) entre os métodos analíticos. No método de imunoensaio, todos os pacientes estavam dentro da faixa terapêutica (0,5-2,0 ng/mL), enquanto que pelo método LC-MS/MS, 8 pacientes estariam em sub-dosagens. Entretanto, nenhum paciente apresentou sinais ou sintomas de intoxicação ou de ineficácia da digoxina, demonstrando variabilidade biológica. Os dois métodos são úteis, desde que haja uma correlação com o estado clínico e laboratorial dos pacientes.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-09-01T14:20:11Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Sandra Araujo Costa - 2016.pdf: 529840 bytes, checksum: 6bdc6db95202e88ef1d8d13ea39bd922 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-09-01T14:20:53Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Sandra Araujo Costa - 2016.pdf: 529840 bytes, checksum: 6bdc6db95202e88ef1d8d13ea39bd922 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-01T14:20:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Sandra Araujo Costa - 2016.pdf: 529840 bytes, checksum: 6bdc6db95202e88ef1d8d13ea39bd922 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-08-05 / Introduction: Heart failure represents a complex clinic syndrome in which several mechanisms are involved. Patient’s prognosis is bad and Chagas disease, between other etiologies, has the worse prognosis in heart failure. There are some controversies in relation to many factors that possibly identify the patients with especially high risk of death in heart failure. Although more than 40 variables have been identified as prognostic predictors in HF, there is no consensus about its applicability in clinical practice. Objectives: Identify the association between clinical and laboratory factors in chagasic heart failure with severe ventricular disfunction; analyze the association between prognostic factors and mortality rate; examine the global survival of this population in a 7 years and 6 months follow up. Methods: The present study is a cutting of the “Randomized, Multicenter Celular Therapy in Cardiopathies - Chagas Cardiopathy”, with retrospective analysis of the data collected prospectively. The following variables were analyzed: age, arterial pressure (AP) ejection fraction (EF), plasmatic sodium, creatinina, 6 minutes walking test (6MWT), nonsustained ventricular tachycardia (NSVT), electrocardiogram QRS width, echocardiogram indexed left atrium volume (iLAV) and functional class. Results: From the 60 participants, 53 (88,3%) died during the total follow up period (90 months) and 7 (11.7%) remained alive until the end of the period. The general accumulated survival probability of the severe Chagas etiology patients, identified in our study, was about 11%. The systolic arterial pressure did not correlate in a significant manner to the mortality outcome, although the increasing in 10 mmHg in systolic arterial pressure resulted in a reduction of 4% in the risk of death. There was no statistical significance to the variables age, ejection fraction, 6MWT and QRS width in relation to the outcome mortality. There was statistical significance in relation to plasmatic sodium and creatinina, with the outcome mortality, in the univariate analyses. However, after adjust to the multivariate analyses model, they lost significance. From the variables used in the Cox regression model, only NSVT and the indexed atrium volume remained as independent mortality predictors. Unsustained ventricular thachycardia presented a significant risk value – HR = 2,11 (95% CI, 1,04 – 4,31) p<0,05. iLAV values >72 ml/m2 were associated to a significant risk in mortality – HR = 3,51 (95% CI, 1,63 – 7,52), p<0,05. Conclusions: In Chagas etiology heart failure patients, with important ventricular function commitment, the presence of Holter NSVT and the iLAV > 72mL/m2 gives them a worse prognosis. This population prognosis is bad, with a cumulated survival probability of only 11% in 7.5 years. / Introdução: A insuficiência cardíaca (IC) representa uma síndrome clínica complexa em que vários mecanismos estão envolvidos. O prognóstico dos pacientes é ruim e a doença de Chagas, dentre as várias etiologias, possui o pior prognóstico na IC. Há controvérsia em relação aos fatores que possivelmente identificam os pacientes com risco especialmente alto de morte na insuficiência cardíaca. Apesar de mais de 40 variáveis terem sido identificadas como preditoras de prognóstico na IC, não há consenso sobre a sua utilidade na prática clínica. Objetivos: Identificar a associação de fatores clínicos e laboratoriais com o prognóstico na IC chagásica com disfunção ventricular grave, bem como analisar a associação de fatores prognósticos com a taxa de mortalidade e a sobrevida global desta populção, em um seguimento de 7 anos e seis meses. Métodos: Este é um recorte do “Estudo Multicêntrico, Randomizado de Terapia Celular em Cardiopatias (EMRTCC) – Cardiopatia Chagásica”, com análise retrospectiva de dados colhidos prospectivamente. Analisamos as seguintes variáveis: idade, pressão arterial (PA), fração de ejeção (FE), sódio plasmático, creatinina, teste de caminhada de 6 minutos (TC6M), taquicardia ventricular não sustentada (TVNS), largura do QRS, volume do átrio esquerdo indexado e classe funcional. Resultados: Do total de 60 participantes, 53 (88,3%) foram à óbito durante o período total de seguimento (90 meses) e 7 (11.7%) permaneceram vivos no final do mesmo. A probabilidade de sobrevida geral acumulada dos pacientes portadores de insuficiência cardíaca grave de etilogia chagásica, identificados neste estudo, foi de aproximadamente 11%. A pressão arterial sistólica não se correlacionou de uma maneira significante em relação ao desfecho de mortalidade, no entanto a cada incremento de 10mmHg resultou numa redução de 4% no risco de morte. Não houve significância estatística para as variáveis idade, fração de ejeção, TC6M e largura do complexo QRS, em relação ao desfecho de mortalidade. Houve significância estatística em relação ao sódio plasmático e a creatinina com o desfecho de mortalidade, na análise univariada. Entretanto, após o ajuste do modelo na análise multivariada, perderam significância. Das variáveis utilizadas no modelo de regressão de Cox, apenas a TVNS e o volume do átrio esquerdo indexado permaneceram como preditores independentes de mortalidade. A taquicardia ventricular não sustentada apresentou valor de risco significativo – HR = 2,11 (IC 95% 1,04 – 4,31) p < 0,05. Valores de VAEi >72 ml/m2 estavam associados a um aumento significativo na mortalidade HR = 3,51 (IC 95% 1,63 – 7,52), p<0,05. Conclusões: Em pacientes portadores de insuficiência cardíaca de etiologia chagásica com importante comprometimento da função ventricular, a presença de TVNS ao Holter e o VAEi > 72mL/m2 ao ecocardiograma conferem a eles um pior prognóstico. A probabilidade de sobrevida acumulada desta população é ruim, sendo de apenas 11% em 7.5 anos.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-02-13T10:28:30Z No. of bitstreams: 2 Tese - Ana Paula Araújo Costa - 2016.pdf: 2728666 bytes, checksum: 2cd43bd911125e81ab1a9483baff4302 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-02-13T10:29:52Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Ana Paula Araújo Costa - 2016.pdf: 2728666 bytes, checksum: 2cd43bd911125e81ab1a9483baff4302 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-13T10:29:52Z (GMT). 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Therefore, this study proposed to verify the action of the drug prototype LASSBio 294, at a dose of 2mg/Kg on cardiovascular parameters of rabbits with DCM experimentally induced by doxorubicin, using as positive control the pimobendan at a dose of 0.3mg/kg. The DCM was induced by intravenous administration of 1 mg/kg of doxorubicin, at a concentration of 2mg/ml, twice a week, for three weeks, and then weekly until it reached fractional shortening less or equal to 25%. As methods of evaluating the LASSBio 294 action on the cardiovascular system of rabbits and monitor the induction of DMC, the following tests were performed: electrocardiography, echodopplercardiography, measurement of blood pressure, chest radiograph, dosage of cardiac lesions, and kidney and liver function biomarkers and hematologic evaluation. At the end of the induction protocol the animals were randomly divided into two groups A (LASSBio 294) and B (pimobendan) and underwent treatment for 30 days, twice a day. At the end of the study it was concluded that the DCM model induced by doxorubicin is a good model to study the disease and its consequences, leading to systolic and diastolic dysfunction with dilatation of the left ventricle. However the time for induction of DCM is inaccurate and the occurrence of multisystemic toxicity, such as nephrotoxicity and myelosuppression, contributes to high mortality rate in this model (35%). It can be concluded that LASSBio 294 is effective in increasing systolic function, improving diastolic function, without altering rabbits blood pressure, has no pro-arrhythmogenic or toxic effect, and reduced the serum creatinine concentration of the animals, but it does not prevent the evolution of the congestive condition. / A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma enfermidade do músculo cardíaco que culmina em dilatação do ventrículo esquerdo, e/ou direito, e disfunção contrátil do miocárdio, sendo a fase clínica da doença caracterizada por sinais de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), com ou sem a presença de arritmias. O tratamento envolve a utilização de fármacos que visem diminuir os sinais de ICC e as arritmias, sendo os diuréticos, inotrópicos positivos, vasodilatadores e antiarrítmicos os mais utilizados. Recentemente foi desenvolvido um novo candidato a fármaco (LASSBio 294) capaz de promover os efeitos vasodilatador e inotrópico positivo combinados, tendo sido testado em estudo pré-clínico em cães saudáveis da raça Beagle, com resultados promissores. Propôs-se neste estudo verificar a ação do protótipo a fármaco LASSBio 294, na dose de 2mg/kg, sobre os parâmetros cardiovasculares de coelhos com CMD experimentalmente induzida por doxorrubicina, utilizando como controle positivo o tratamento com a pimobendana, na dose de 0,3mg/Kg. A CMD foi induzida por meio da administração endovenosa de 1mg/Kg de doxorrubicina, na concentração de 2mg/mL, duas vezes na semana, por três semanas e depois semanalmente até que alcançada fração de encurtamento igual ou inferior a 25%. Como métodos de avaliação da ação do LASSBio 294 sobre o sistema cardiovascular de coelhos e monitoramento da indução da CMD, foram realizados os seguintes exames: eletrocardiografia, ecodopplercardiografia, mensuração da pressão arterial, radiografia torácica, dosagem de biomarcadores de lesão cardíaca, de função renal e hepática e avaliação hematológica. Ao final do protocolo de indução os animais foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos, A (LASSBio 294) e B (pimobendana), e foram submetidos a tratamento durante trinta dias, duas vezes ao dia. Ao final do estudo foi possível concluir que o modelo de CMD induzida por doxorrubicina é um bom modelo para estudo da doença e suas consequências, induzindo disfunção sistólica e diastólica do miocárdico, com dilatação do ventrículo esquerdo. Porém, o tempo para indução da CMD é inexato e a ocorrência de toxicidade multissistêmica, como a mielossupressão e nefrotoxicidade, contribui para a elevada taxa de mortalidade dos animais (35%). Ainda, conclui-se que o LASSBio 294 é eficiente em incrementar a função sistólica, melhorar a função diastólica, sem alterar a pressão arterial dos coelhos, não apresentando efeito pró arritmogênico ou tóxico, e reduzindo a concentração sérica de creatinina dos animais, porém não impede a evolução do quadro congestivo.

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A desnutrição freqüentemente está presente em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), podendo trazer aumento de complicações e mortalidade. O objetivo do estudo foi o de avaliar o estado nutricional de pacientes portadores de IC refratária, aguardando a realização de transplante cardíaco. Avaliação nutricional foi realizada utilizando-se da avaliação subjetiva global, avaliação antropométrica completa [índice de massa corpórea (IMC), circunferência do braço (CB), prega cutânea tricipital (PCT), circunferência muscular do braço (CMB) e área gordurosa do braço (AGB)], avaliação laboratorial e realização de anamnese alimentar em dois momentos: no momento de admissão na fila de transplante (1a avaliação) e 4 meses após (2a avaliação). Na 1ª avaliação foram estudados 56 pacientes, idade média de 46±12 anos, 67,8% homens, 33,9% com miocardiopatia chagásica. Análise de dados antropométricos revelou com base no IMC: 73,2% eutróficos e 5,3% com baixo peso; CMB: 66% apresentavam depleção. Houve correlação negativa e significativa entre IMC e fator de necrose tumoral (r= - 0,305; p= 0,022). Análise laboratorial demonstrou: baseado na albumina, 50% dos pacientes apresentavam-se com algum grau de depleção, na transferrina 40% e na contagem de linfócitos 80%. Houve correlação negativa e significativa entre albumina e interleucina-6 (r = - 0,464; p< 0,001), transferrina e interleucina-6 (r= -0,269; p= 0,047) e contagem de linfócitos e interleucina-6 (r= - 0,394; p=0,003). Na 2ª avaliação 18 pacientes foram estudados. Não foram observadas diferenças significativas entre as duas avaliações quanto aos parâmetros estudados. Com base na realização da anamnese alimentar os pacientes atingiram aproximadamente 85% e 84% de suas necessidades calóricas na 1ª e 2ª avaliações, e com relação à ingestão protéica, tanto na 1ª como na 2ª avaliação mais de 70% dos pacientes apresentaram consumo adequado de proteínas. Foi observado consumo abaixo das necessidades nutricionais de cálcio, potássio, magnésio, zinco, folato e vitamina E. Quanto ao sódio verificamos um consumo acima do recomendado. Foram transplantados 14 pacientes com idade de 44 ± 21 anos, 57,1% do sexo masculino, quatro pacientes morreram no pós operatório. Não houve diferenças significativas quanto aos dados antropométricos, laboratoriais, de adequação alimentar e idade entre o grupo de transplantados que sobreviveram (n=9) comparados com os que faleceram (n=4). Concluímos que a desnutrição é comum em pacientes com IC grave aguardando transplante cardíaco. A avaliação nutricional baseada no IMC não mostrou ser um bom método, necessitando ser complementada com as medidas de CB, CMB, PCT e AGB. A avaliação laboratorial permitiu a detecção de comprometimento nutricional. A participação das citocinas inflamatórias no processo de desnutrição foi evidenciada em nossa população. Portanto, a avaliação nutricional completa deve fazer parte do atendimento em pacientes com IC crônica, particularmente aqueles com IC refratária à espera por um transplante cardíaco / Malnutrition is frequently present in patients with heart failure (HF) and is associated with an increase in morbidity and mortality. The objective of this study was to evaluate nutritional status of patients with refractory HF waiting for cardiac transplantation. Nutritional evaluation was done with the use of subjective global assessment, complete anthropometric measurements (body mass index (BMI), mid-arm circumference (MAC), triceps skinfold thickness (TSF), mid-arm muscle circumference (MAMC) and arm fat area), laboratory evaluation and food intake assessment in two moments: at the admission to the cardiac transplantation waiting list (1st evaluation) and after 4 months (2nd evaluation). On the 1st evaluation, we studied 56 patients, mean age 46±12 years, 67.8% were men, and 33.9% had Chagas disease. Analyzing anthropometric measurements, we found that, based on BMI 73.2% of patients were normal and 5.3% had underweight; MAMC revealed 66% with depletion. There was a negative and significant correlation between BMI and tumor necrosis factor-a (r= - 0.305; p<0.022). Laboratory evaluation showed that based on albumin levels, 50% of patients had some degree of depletion, based on transferrin 40% and on lymphocyte count 80%. There were negative and significant correlations between albumin and interleukin-6 (r= - 0.464; p<0.001), transferrin and interleukin-6 (r= -0.269; p<0.047) and lymphocyte count and interleukin-6 (r= -0.394; p<0.003). On the 2nd evaluation 18 patients were studied. There were no significant differences in the studied parameters between the 1st and 2nd evaluations. Based on the food intake assessment, percentage of adequacy of calories intake was 85% and 84% on 1st and 2nd evaluations, and more than 70% of patients had adequate protein intake on both evaluations. Low intake of calcium, potassium, magnesium, zinc, folate and vitamin E was detected. Daily sodium intake was found to be above the recommended levels. Fourteen patients were submitted to cardiac transplantation, mean age 44±21 years, 57.1% were men. Four patients died in post operative period. No relation was observed between anthropometric, laboratory, alimentary adequacy and age variables between patients transplanted that survive (n=9) and that died (n=4). We concluded that malnutrition is common in patients with refractory HF listed for cardiac transplantation. Nutritional assessment based on BMI did not show to be a good index to detect nutritional disorders and need to be used together with MAC, TSF, MAMC and arm fat area. Laboratory evaluation permitted the detection of compromised nutritional status. The participation of inflammatory cytokines in the process of malnutrition was evidenced in our population. Therefore, a complete nutritional evaluation should be part of routine care of patients with chronic HF, particularly in those with refractory HF waiting for cardiac transplantation

Fundamento: A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome, de alta prevalência, comprometendo a qualidade de vida (QV). Objetivo: Testamos a hipótese de que um programa seqüencial de educação e monitorização (DMP), pode modificar os componentes do questionário Minnesota Living Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) aplicado a pacientes com IC em seguimento ambulatorial. Métodos: Esta investigação é uma extensão do estudo REMADHE, prospectivo, randomizado, com grupo intervenção (GI) submetido a um DMP, versus grupo controle (GC). A QV foi avaliada pelo MLHFQ, aplicado na inclusão no estudo, a cada seis meses até os dois anos de seguimento, e após anualmente. Incluímos 412 pacientes, 60,5% do sexo masculino, e fração de ejeção de ventrículo esquerdo de 34,7 ±10,5%. Resultados: No GI ocorreu melhora significativa em todos os componentes do MLHFQ (53 ±23vs.29 ±19,p=0,007), da dimensão física (24 ±10 vs.13 ±9, p=0,0002), da dimensão emocional (13 ±7vs.9 ±7,p=0,02) e demais questões (21 ±9vs.11 ±7,p=0,001). No GI houve melhora de sobrevida livre de eventos (óbito e internação) (p<0,001), houve relação entre o escore da QV após a inclusão e a sobrevida, mas não com a QV de vida basal (p=0,7). A QV demonstrou ser um fator independente na determinação de sobrevida livre de eventos. Na avaliação dos gêneros, ambos demonstraram melhora significativa, mas no masculino a melhora ocorreu tardiamente em relação ao feminino. Conclusão: Este programa de educação e monitorização continua em longo prazo melhorou a QV e seus componentes em pacientes em acompanhamento ambulatorial. Entretanto, os componentes da QV podem responder diferentemente a intervenção. / Background: Heart failure (HF) is a high prevalence syndrome, pledging the quality of life (QL). Objective: We tested the hypothesis that a sequential program of education and monitoring (DMP) may modify the components of Minnesota Heart Failure Living Questionnaire (MLHFQ) on outpatient patients with HF. Methods: This research is an extension of the REMADHE study, prospective, randomized with an intervention group (IG) subje ted to a DMP, versus a ontrol group (CG). QL was evaluated by MLHFQ applied the inclusion in the study, every six months to the following up two years, and there after annually. We included 412 patients, 60.5% were male, and 34.7 ± 10.5% of left ventricle ejection fraction. Results: In GI, there was a significant improvement in all MLHFQ components (53 ± 23vs.29 ± 19, p =0.007), physical dimension (24 ± 10 vs. 13 ± 9, p =0.0002), emotional dimension (13 ± 7vs.9 ± 7,p =0.02) and other issues (21 ± 9vs.11 ± 7,p =0.001). In GI, there was an improvement in event free survival (death and hospitalization) (p < 0.001) there was a relation between the QL scores after inclusion and survival, but not with the life baseline QL (p =0.7). Quality of life proved to be an independent factor in determining event free survival. In genres assessment, both showed significant improvement, but in males the improvement occurred late in relation to females. Conclusion: This education and monitoring program continues for a long term to improve QL and its components on the follow up of outpatient patients. However, the components of QL may respond differently to intervention.

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome complexa que envolve múltiplos sistemas e mecanismos compensatórios neuro-hormonais, acompanhada de altos índices de morbidade e mortalidade, e caracterizada por sintomas clínicos como fadiga, dispneia, e intolerância aos esforços físicos. Embora a IC seja uma síndrome de origem cardíaca, observam-se alterações em outros tecidos, como na musculatura esquelética. As modificações do fenótipo muscular e a perda de massa muscular esquelética observadas na IC contribuem para o mau prognóstico e para o aumento da mortalidade dos pacientes. Considerando que os receptores 2-adrenérgicos medeiam a atividade do sistema nervoso simpático na musculatura esquelética, e que a hiperatividade simpática é um dos principais componentes envolvidos no desenvolvimento da miopatia esquelética observada IC, sugere-se que estes receptores estejam associados às alterações morfofuncionais da musculatura esquelética na síndrome. Na presente Dissertação, avaliamos a contribuição dos receptores 2-adrenérgicos nas alterações metabólicas e morfofuncionais da musculatura esquelética e na intolerância aos esforços físicos decorrentes da IC. Para isso, utilizamos camundongos da linhagem FVB controles e com inativação gênica dos receptores 2-adrenérgicos (2KO) que foram submetidos à cirurgia de infarto ou à cirurgia fictícia (sham). O infarto induziu disfunção e remodelamento cardíacos nos animais controles, acompanhados de aumento nos níveis de noradrenalina e adrenalina circulantes, intolerância ao esforço físico, mudança na tipagem de fibras musculares e rarefação capilar nos músculos sóleo e plantar. Essas mesmas respostas foram observadas nos animais com inativação gênica dos receptores 2-adrenérgicos após o infarto do miocárdio, no entanto, os animais 2KO infartados apresentaram uma maior redução da tolerância ao esforço físico e um quadro mais grave de miopatia esquelética. Acompanhando essa atrofia muscular esquelética presente nos animais 2KO infartados, foi observado aumento da expressão de proteínas relacionadas ao sistema proteolítico ubiquitina-proteassoma, aumento da atividade do 26S-proteassoma e tendência a diminuição na expressão proteica de p-Akt (ser473), p-4E-BP1 (thr37/46) e p-FoxO3 (ser253). Os resultados sugerem que a ausência dos receptores 2-adrenérgicos agrava e/ou antecipa as alterações musculoesqueléticas observadas na insuficiência cardíaca, principalmente a atrofia muscular, e que a ativação do sistema proteolítico ubiquitina proteassoma e a inibição da síntese proteica por meio da via Akt/4E-BP1 parecem colaborar para estas respostas / Heart failure (HF) is a complex syndrome involving multiple systems and neurohumoral compensatory mechanisms accompanied by high morbidity and mortality, and it is characterized by clinical signs like fatigue, dyspnea, and increased exercise intolerance. Although HF is a syndrome of cardiac origin, it promotes changes in other tissues, such as skeletal muscle, where modifications of muscle phenotype and the loss of skeletal muscle mass observed in HF contribute to poor prognosis and increased mortality of patients. Taking into consideration that 2-adrenoceptors mediate the activity of sympathetic nervous system in skeletal muscle and that sympathetic hyperactivity is one of the main components involved in developing skeletal muscle abnormalities in HF, it has been suggested that 2-adrenoceptors would be associated with morphofunctional alterations due to chronic sympathetic hyperactivity in skeletal muscles in HF. In the present study, we evaluated the contribution of 2-adrenoceptors on metabolic and morphofunctional alterations in skeletal muscle and also on exercise intolerance-induced by HF. For this, we used FVB mice and mice lacking 2-adrenoceptors (2KO) that were submitted to myocardial infarction or sham surgery. Myocardial infarction induced cardiac dysfunction and remodeling in FVB mice, which was accompanied by significantly increased plasma levels of norepinephrine and epinephrine, exercise intolerance, changes in muscle fiber type and vascular rarefaction in both soleus and plantaris muscles. These same responses were observed in mice lacking 2-adrenoceptors submitted to myocardial infarction. However, infarcted 2KO mice presented a higher decrease of exercise tolerance and more severe skeletal myopathy. Accompanying the skeletal muscle atrophy of infarcted 2KO mice, it was observed a significantly increased protein expression of proteins related with the ubiquitin-proteasome system, an increased 26S-proteassome activity and a trend toward decreased protein expression of p-Akt (ser473), p-4E-BP1 (thr37/46) and p- FoxO3a (ser253). These results suggest that the lack of 2-adrenoceptors worsens and/or anticipates the skeletal muscle alterations observed in HF, mainly muscular atrophy, and the activation of ubiquitin-proteassome system and inhibition of protein synthesis by Akt/4E-BP1 pathway seem to play an important role in skeletal muscle myopathy

I ntrodução: A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica caracterizada por anormalidades da função do ventrículo esquerdo e regulação neurohormonal, associadas a hipertrofia cardíaca (HC). Dentre as vias intracelulares envolvidas na HC, a via dependente de cálcio calcineurina tem se demonstrado importante. O treinamento físico tem sido utilizado como tratamento coadjuvante de pacientes com IC, mas seu papel sobre a atividade da via da calcineurina relacionado a HC na IC ainda não foi estabelecido. Portanto, neste estudo avaliamos o efeito do treinamento físico sobre a via da calcineurina e sobre a HC em um modelo genético de IC induzida por hiperatividade simpática. Métodos: Estudamos camundongos controle (WT) e com inativação gênica para os receptores adrenérgicos 2A e 2C (2A/2CARKO) dos 5 aos 7 meses, que foram divididos nos grupos WT (n=19), 2A/2CARKO (n=26) e 2A/2CARKO treinados (n=31). O treinamento físico aeróbico em esteira foi realizado durante 8 semanas, 5 vezes por semana por 1 hora. Foi avaliada a tolerância ao esforço pela distância total percorrida em um teste máximo até a exaustão em esteira, a função cardíaca pela fração de encurtamento por meio do ecocardiograma, a estrutura cardíaca pela massa cardíaca das câmaras cardíacas, diâmetro transverso dos cardiomiócitos por microscopia óptica, expressão gênica da -MHC por RT-PCR, a expressão das proteínas calcineurina, NFATc3 e GATA-4 nos extratos citoplasmáticos e nucleares por meio do Western blot, e a localização sub-celular das proteínas NFATc3 e GATA-4 por microscopia confocal. Resultados: Os camundongos 2A/2CARKO apresentaram intolerância ao esforço, prejuízo na função cardíaca e alterações estruturais cardíacas observadas pelo aumento na massa do ventrículo esquerdo, do diâmetro transverso dos cardiomiócitos e da expressão gênica da -MHC. Além disso, os camundongos 2A/2CARKO não apresentaram diferenças na expressão da proteína calcineurina, mas apresentaram aumento na expressão das proteínas NFATc3 e GATA-4 nos extratos nucleares, como também um aumento na localização nuclear das proteínas NFATc3 e GATA-4 quando comparados ao grupo WT. Após o treinamento físico, os camundongos 2A/2CARKO apresentaram aumento na tolerância ao esforço e na função cardíaca, reversão parcial das alterações cardíacas observadas que foram acompanhadas por uma redução na expressão das proteínas NFATc3 3 GATA-4 nos extratos nucleares, como também uma redução na localização das proteínas NFATc3 e GATA-4 no núcleo por microscopia confocal. Conclusão: Os resultados sugerem que o treinamento físico é capaz de promover remodelamento cardíaco reverso com redução na participação da via intracelular da calcineurina e um menor agravamento da IC neste modelo genético de IC. / I ntroduction: Heart failure (HF) is a clinical syndrome characterized by cardiac dysfunction associated with neuro-hormonal hyperactivity, which culminates in cardiac hypertrophy (CH). Among the intracellular pathways involved in CH associated with HF, the calcium-dependept calcineurin pathway has been demonstrated to take an important role. Exercise training has been used as adjuvant treatment of patients with IC, but its role on cardiac remodeling related with calcineurin pathway in CH of HF has not yet been studied yet. Therefore, in the present study we evaluated the effect of exercise training on the calcineurin pathway and on CH in a genetic model of sympathetic hyperactivity induced HF. Methods: A cohort of male congenic 2A/2C-ARKO mice in a C57BL6/J genetic background and their wild-type controls (WT) were studied from 5 to 7 months of age, and were randomly assigned into WT (n=19), 2A/2C-ARKO (n=26) and 2A/2C-ARKO trained (n=31) groups. Treadmill aerobic exercise training was performed over 8 wk, 5 times per wk for 1 hour. Exercise tolerance was evaluated by total distance covered in treadmill maximal test until exhaustion, fractional shortening by echocardiogram, cardiac structure by mass of cardiac cardiac mass, and cardiomyocyte cross-sectional diameter by optical microscopy. -MHC mRNA levels were evaluated by RT-PCR, and expression of calcineurin, NFATc3 and GATA-4 in cytoplasmatic and nuclear extracts were evaluated by Western blot. Indeed sub-cellular localization of NFATc3 and GATA-4 proteins were studied by confocal microscopy. Results: 2A/2C-ARKO mice displayed exercise intolerance, cardiac dysfunction and structural cardiac alterations, which included increased left ventricle mass, myocyte crosssectional diameter and increased -MHC expression when compared to WT group. In addition, we observed alteration in calcineurin pathway associated with CH of 2A/2C-ARKO mice, named increased NFATc3 and GATA-4 expression in nuclear extracts paralleled by increased nuclear localization of NFATc3 and GATA-4 by confocal microscopy when compared to WT group. Exercise training in 2A/2CARKO mice improved exercise tolerance and cardiac function with a partial reversion of CH associated with reduced nuclear expression and localization of NFATc3 and GATA-4 when compared with WT mice. Conclusions: These data provide evidences for the anticardiac remodeling effect of exercise training in HF associated with reduced activation of calcineurin intracellular pathway