Heart Failure is a common long term progressive and serious medical condition with high mortality and costly health services in the UK. By the year of 2010, there were around 90,000 people in the UK suffered from heart failure and in 2008, 10,000 heart failure patients were recorded death. Treatments of heart failure cost the National Health Service around £625 million every year. Although heart failure is highly pro-arrhythmic, the underlying mechanisms of the pro-arrhythmic effects of heart failure are not completely understood. Heart failure is associated with electrical remodelling of the properties and kinetics of some ionic channels responsible for the action potential of cardiac cells. However, it is still unclear whether this ionic channel remodelling can account for the pro-arrhythmic effects of heart failure as the complexity of the heart impedes a detailed experimental analysis. Biophysically detailed computational models have been developed in the last two decades, enabling the evaluation of experimental data. The aim of this thesis is to use arrhythmic mechanisms to investigate the pro-arrhythmic effects of heart failure-induced remodelling on the cardiac action potentials and Purkinje-ventricular junction. Single canine Purkinje fibre and ventricular cell models were developed to investigate the effects of heart failure-remodelled ionic channel currents on cell action potentials and identify optimal options for the potential clinical treatments. One-dimensional strand tissue model and three-dimensional wedge model were developed to further explore the effects of heart failure-induced remodelling in propagation of the canine Purkinje fibre, ventricle and Purkinje-ventricular junction. It was found that heart failure-induced remodelling on the Purkinje fibre and ventricle reduced the conduction safety and increased tissue’s vulnerability to the genesis of the unidirectional conduction block, especially at the Purkinje-ventricular junction, which may cause conduction failure, re-entry or both.

Orientador: Heitor Moreno Junior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T03:24:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Santos_RodrigoCardoso_D.pdf: 1300897 bytes, checksum: 316736a36c07e5e655cecc5c8f664bdd (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: Introdução: A disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE) e a hipertrofia ventricular são consideradas marcadores frequentes para lesão cardíaca e fatores de risco de progressão para insuficiência cardíaca congestiva (ICC), especialmente em pacientes com hipertensão arterial resistente (HAR). A redução dos níveis pressóricos arteriais pode melhorar a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo e os sintomas de insuficiência cardíaca. Entretanto, frequentemente esta redução não é atingida nos pacientes com HAR. Inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5) apresentam efeitos vasodilatadores discretos e, recentemente, se demonstrou que a administração de sildenafil a ratos hipertensos melhorou a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, através de ação direta sobre os miócitos cardíacos, evidenciando a presença de PDE5 neste tecido. Objetivo: Avaliar se o uso de um inibidor de PDE5 de longa duração (tadalafil) melhora a DDVE em pacientes com HAR de maneira independente de outros mecanismos secundários. Casuística e Métodos: Realizou-se um estudo intervencionista, cego, controlado por placebo, cruzado de uma via, incluindo 19 pacientes com HAR e DDVE. Inicialmente, receberam por via oral uma dose diária de placebo por 14 dias, com realização de medidas da pressão arterial de consultório e MAPA, avaliação da função endotelial (técnica de FMD), ecocardiograma e medidas de concentrações sanguíneas de BNP-32, GMPc e nitrito, antes e após o período de administração. Posteriormente, repetimos o mesmo procedimento, mas substituindo o placebo por tadalafil 20mg por dia. Ao final, as variáveis obtidas foram comparadas antes e após os usos de tadalafil e placebo, utilizando-se o método t de student pareado, com ?<0,05. Resultados: os pacientes apresentaram melhora da DDVE, demonstrada pela velocidade da onda E de 67,8±18,3cm/s para 77,8±16,0cm/s (p=0,025); relação E/A de 0,9±0,3 para 1,08±0,3 (p=0,01); tempo de desaceleração da onda E de 234,1±46,0ms para 194,4±43,3ms (p<0,01); tempo de relaxamento isovolumétrico de 128,7±17,6ms para 96,8±26,9ms (p<0,01); velocidade de onda E' lateral de 7,7±2,1cm/s para 8,8±2,8cm/s (p=0,025); velocidade de onda S' septal de 6,3±1,4cm/s para 7,7±1,7cm/s (p<0,01) e velocidade de onda S' lateral de 7,5±2,3cm/s para 8,3±2,2cm/s (p=0,014) (todas as variáveis expressas como em média e desvio-padrão). Houve, também, redução nos níveis de BNP-32 de 143±33,3 para 119,3±31,3 pg/mL e aumento no GMPc de 62,4±32,2 para 112,6±75,3pmol/mL. A concentração de nitrito foi semelhante com o uso de placebo e tadalafil. Em relação às medidas de pressão arterial, independentemente do método, também apresentam valores semelhantes antes e após o uso do fármaco, assim como a função endotelial. Os pacientes sob ação do placebo, não mostraram alterações em nenhuma das variáveis avaliadas. Conclusões: Os resultados sugerem que o uso de tadalafil melhora o relaxamento do ventrículo esquerdo em pacientes com HAR, independente da pressão arterial e da função endotelial, podendo constituir um importante tratamento adjunto em pacientes hipertensos sintomáticos com DDVE / Abstract: Introduction: Left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction (LVDD) remain frequent markers of cardiac damage and risk of progression to symptomatic heart failure (HF), especially in resistant hypertension (RHTN). Lowering BP may improve diastolic function and relieve HF symptoms; however, very often this target is not achieved in RHTN subjects. PDE-5 inhibitors have mild systemic vasodilatory effects, and recently, we demonstrated that administration of sildenafil in hypertensive rats improves LVDD, acting in cardiac myocytes with PDE5 expression in this tissue. Objective: To analyze if a long-acting PDE-5 inhibitor (tadalafil) may be clinically useful for improving LVDD in RHTN patients. Methods: We developed a single- blinded, placebo-controlled, one-way crossover, interventional study that enrolled 19 patients with RHTN and LVDD. At first, subjects were given a placebo daily oral dosage, for 2 weeks and they were submitted to blood pressure measurements (both ABPM and office), endothelial function (FMD) assessment, echocardiographic study and plasmatic BNP-32, cGMP and nitrite levels, before and after this 2-week period. Next, subjects were submitted to the same protocol receiving tadalafil (20 mg) orally instead of placebo. Variables were compared before and after placebo and tadalafil administration, using the paired student's t-test. The level of significance (?) accepted was less than 0.05. Results: Patients had an improvement in LVDD represented by changes in E-wave peak velocity from 67.8±18.3cm/s to 77.8±16.0cm/s (p=0.025), E/A ration from 0.9±0.3 to 1.08±0.3 (p=0.01), E wave deceleration time from 234.1±46.0ms to 194.4±43.3ms (p<0.001), isovolumic relaxation time from 128.7±17.6ms to 96.8±26.9ms (p<0.001), lateral E' wave velocity from 7.7±2.1cm/s to 8.8±2.8cm/s (p=0.025), septal S' wave velocity from 6.3±1.4cm/s to 7.7±1.7cm/s (p<0.01) and lateral S' wave velocity from 7.5±2.3cm/s to 8.3±2.2cm/s (p=0.014) (Values are expressed as mean ± standard deviation). We also noticed a decrease in BNP-32 levels from 143±33.3 to 119.3±31.3 pg/mL and an increase in cGMP levels from 62.4±32.2 to 112.6±75.3pmol/mL. No significant differences were detected in office and ABPM measurements, in endothelial function and nitrite levels. Conclusion: The current findings suggest that tadalafil enhances LV relaxation in resistant hypertensive patients and, despite its mild antihypertensive effect, may serve as an important adjunct to treat symptomatic hypertensive patients with evident LVDD / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

Determinamos o comportamento destes mediadores em pacientes com insuficiência aórtica crônica importante ( IAo ). Materal e métodos:Analisamos 89 portadores de Insuficiência Aórtica crônica importante, média etária de 33,6±11,5 anos, 84,6% sexo masculino, 60% assintomáticos, todos de etiologia reumática . Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica e ecocardiográfica. Os valores médios foram: diâmetro diastólico (DD ) do ventrículo esquerdo ( VE ) de 71,9±8,3mm e o diâmetro sistólico ( DS ) do VE de 50,4±9,3mm, e a fração de ejeção ( FE ) do VE de 0,64±0,11. Realizamos a dosagem de Fator de Necrose Tumoral ( TNF ), seus receptores solúveis tipo I e II ( sTNFRI e sTNFR II ) , Interleucina-6 ( IL-6 ), seu receptor ( IL-6R), interleucina 1-beta ( IL-1beta ) , seu antagonista ( IL1-RA ) e endotelina-1 ( ET-1 ). Comparamos com níveis séricos de controles saudáveis. Conjuntamenete analisamos o polimorfismo genético do gene do TNF, localizado a -308 pares de bases do sítio de iniciação. Resultados: Os níveis séricos de TNF forma significativamente maiores em pacientes com IAo do que em controles normais ( 92,65±110,24 pg/ml contra 1,67±1,21 em controles normais, p < 0,001 ). Tiveram comportamentos similares os níveis séricos de sTNFRI ( 894,75±348,87pg/ml vs 521,42±395.13pg/ml em controles, p=0,007 ) e IL-6 ( 7,17±7,78pg/ml vs 0,81±0,38pg/ml, p=0,0001 ). Observamos correlação significativa entre níveis de sTNFRII e DDVE ( r=-0,329, p=0,038 ) e DSVE ( r=-0,352, p=0,027). Não observamos relação de níveis séricos de citocinas com sintomas. As outras citocinas não guardaram relação com parâmetros de gometria e função ventricular. A presença do alelo 2 do polimorfismo genético do TNF associou-se a paciente assintomáticos com IAo. Conclusão: Demonstramos níveis elevados de citocinas proinflamatórias em pacientes com IAo em relação a controles normais. Os níveis de sTNFRII diminuem com o aumento dos diâmetros ventriculares. A presença do alelo 2 do polimorfismo -308 do TNF associa-se a pacientes assintomáticos com IAo / Background - Proinflamatory cytokines are implied in the phisiopatology of heart failure secoundary to ischaemic or idiophatic dilated cardiomiopathy, but there are few studies regarding these mediators in valular heart disease. We determined the behaivour of proinflamatory cytokines and their antagonists in patients with chronic severe aortic regurgitation ( IAo ) Methods - We analised 89 patients with IAo mean age 33.6±11.5 years, 84.6% male, 60% asymptomatic, all of rheumatic etiology. Patients were evaluated clinnicaly and by echocardiography. Mean values were : left ventricular ( LV ) diastolic diameter ( DD ) 71.9±8.3mm, LV systolic diameter ( SD ) 50.4±9.3mm and ejection fraction 0.64±0.11. We made the plasma dosages of tumor necrosis factor-alpha ( TNF ), its soluble receptors type I and II ( sTNFRI and sTNFR II ) , Interleukin 6 ( IL-6 ) and its receptor ( IL-6R ), Interleukin 1-beta ( IL-1beta ) , its antagonist ( IL1-RA ) and endothelin-1 ( ET-1 ). Plasma levels were compared to healthy controls. We also analysed the TNF gene polimorphism, located at - 308 base pairs from the initation site. Results - Plasma TNF levels were significantly increased in IAo patients in telation to normal controls (92.65±110.24 pg/ml vs 1.67±1.21 pg/ml in controls, p < 0.001 ). Similar behaivour was observed with IL-6 (7.17±7.78pg/ml in IAo patients vs 0,81±0,38pg/ml in controls , p=0.0001 ) and sTNFRI (894.75±348.87pg/ml vs 521.42±395.13pg/ml in controls, p=0,007 ). We observed and significant relation between sTNFRII levels and LVDD ( r=-0,329, p=0,038 ) e LVSD ( r=-0,352, p=0,027). Levels of cytokines were similar in asymptomatic and sympromatic patients and the other cytokines had no relation to ventricular diameters or function. Presence of the alele 2 of the -308 TNF polimorphism was associated to asymptomatic patients. Conclusion - We showed increased plasma levels of proinflamatory cytokines in patients with IAo in relation to normal controls. There was an decrease of sTNFRII levels with increase in ventricular diameters. The presence of the alele 2 of the -308 TNF polimorphism was associated to asymtomatic patients

A apnéia central do sono (ACS) está associada à insuficiência cardíaca (IC). Objetivos: analisar o comportamento do sono em pacientes com IC e ACS com IAH>15 por hora e a influência dos betabloqueadores sobre o sono. Métodos: os pacientes realizaram duas polissonografias, com nitroglicerina e placebo, ambos transdérmicos. Resultados: em média, houve aumento da saturação de oxigênio e redução dos despertares e da frequência cardíaca, quando os pacientes fizeram uso de nitroglicerina. A prevalência de ACS no grupo betabloqueador foi menor do que relata a literatura. Conclusão: a nitroglicerina teve impacto positivo sobre variáveis polissonográficas. O betabloqueador reduziu a prevalência de apnéia. / The central sleep apnea (CSA) is associated to heart failure (HF). Objectives: Analyze sleeping behavior in patients with HF and CSA with AHI > 15 per hour, and the influence of beta-blocker on the sleep. Methods: patients were submitted to two sleep studies, with transdermic nitroglycerine and placebo. Results: On the average, we observed improvement in oxygen saturation and reduction in awakening episodes and in heart rate when patients slept with nitroglycerin compared to placebo. The prevalence of CSA in patients taking beta-blocker was inferior to that described in medical literature. Conclusion: Nitroglycerin had positive impact on sleep variables. Beta-blocker reduced CSA prevalence.

Fundamento: A ativação da cascata inflamatória está presente na insuficiência cardíaca(IC). Existe relação entre esta ativação e estado protrombótico nesta síndrome. Dentre as etiologias de IC, a cardiomiopatia chagásica (CMC) parece ter maior ativação inflamatória e prognóstico mais reservado, possivelmente por especial risco para fenômenos tromboembólicos. A relação entre atividade inflamatória e protrombótica na cardiomiopatia chagásica e em outras etiologias é obscura. Objetivo: Estudar o perfil de marcadores protrombóticos e proinflamatórios em pacientes com insuficiência cardíaca chagásica comparando-os com os de etiologia não-chagásica. Métodos: Corte transversal. Critérios de inclusão: fração de ejeção do VE (FEVE) < 45% e tempo de início de sintomas > 1 mês. Os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo 1(G1) sorologias positivas para Chagas e grupo 2(G2) sorologia negativa para Chagas. Dosou-se como fatores proinflamatórios: fator de necrose tumoral-alfa (TNF-), interleucina-6 (IL-6) e proteína C reativa (PCR) ultrassensível; fatores protrombóticos: dímero D, P-selectina solúvel, antígeno do fator de von Willebrand, fibrinogênio, complexo trombina-anti-trombina(TAT), fator tecidual(FT) e tromboelastograma(TEG). A amostra foi calculada para poder de 90%, assumindo-se diferença de 1/3 de desvio-padrão entre os grupos; p significativo se < 0,05. Análise estatística: teste exato de Fischer para comparação de proporções; teste t de student não-pareado para variáveis contínuas de distribuição normal e teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas de distribuição assimétrica. Realizada análise de co-variância para ajuste de potenciais influências de co-variáveis. Resultados: Entre 16 de janeiro de 2008 e 08 de abril de 2009, 287 pacientes com IC crônica foram consecutivamente selecionados em nível ambulatorial ou de internação, sendo 138 no G1 e 149 no G2. O G1 apresentava maior porcentual de pacientes internados, de CF III/IV, PA sistólica mais baixa, maior freqüência de RHJ, ascite, menor fração de ejeção e níveis mais altos de BNP. Por outro lado, a prevalência de HAS, DM e DLP foi superior no G2. Dos marcadores proinflamatórios, o TNF- foi maior no G1, independentemente de outros fatores de gravidade(p<0,0001). A IL-6, apesar de maior no G1, sofreu maior influência de outras variáveis de gravidade do que da etiologia chagásica. Os níveis de PCR ultrassensível estavam elevados em ambos os grupos embora sem diferença entre eles. Dentre os fatores protrombóticos o dímero-D(p<0,0001), o fator de von Willebrand(p<0,0001) e a P-selectina(p=0,0262) foram mais altos no G1 que no G2. Os níveis de FT e TAT foram semelhantes. O fibrinogênio foi mais alto no G2 que no G1(p=0,0424), assim como os parâmetros do TEG - MA(p=0,0044), G(p=0,0022) e TG(p=0,001), embora todos estivessem dentro dos limites de referência na maioria dos pacientes em ambos os grupos. Na análise de co-variância apenas o dímero-D e a P-selectina mantiveram-se diferentes entre os grupos, sendo que os níveis de P-selectina estavam normais na maioria dos pacientes de ambos os grupos. Conclusões: A atividade proinflamatória esteve aumentada nos pacientes com IC chagásica e não-chagásica. A inflamação medida pelo TNF- foi independentemente maior entre chagásicos.Observou-se maior estado protrombótico entre chagásicos medido pelo dímero-D, independentemente de outros fatores de gravidade. / Background: Inflammatory cascade activation is present in heart failure (HF). This activation is closely related to a prothrombotic state in this syndrome. Among HF etiologies, Chagas cardiomyopathy (CCM) seems to have greater inflammatory activation and worse prognosis, possibly because of special risk for thromboembolic phenomena. The relation of inflammatory and prothrombotic activity between CCM and other HF etiologies remains unclear. Objective: To assess the profile of prothrombotic and proinflammatory markers in patients with chagasic in comparison to non-chagasic systolic heart failure. Methods: Cross sectional study. Inclusion criteria: LV ejection fraction (LVEF) < 45% and time of symptoms onset > 1 month. Patients were divided into two groups: group 1 (G1) positive Chagas serology and group 2 (G2) negative serology. Proinflammatory factors determined: tumor necrosis factor (TNF-), interleukin-6(IL-6) and ultrasensitive C-reactive protein (CRP); prothrombotic factors: D-dimer, soluble P-selectin, von Willebrand factor(vWF), fibrinogen, thrombin-anti-thrombin complex(TAT), tissue factor(TF) and thromboelastography(TEG). Sample was calculated for an 90% power, assuming a difference of 1 / 3 of the standard deviation; p significant if < 0.05. Statistical analysis: Fischer exact test for proportions, non-paired Students t test for parametric continuous variables and Mann-Whitney test for non-parametric continuous variables. Covariance analysis was performed to adjust for possible covariables influence on results. Results: From january 16th to april 8th 2009, 287 chronic HF patients were consecutively included, 138 in G1 and 149 in G2. G1 showed larger proportion of inpatients, higher III/IV functional class, lower systolic blood pressure, higher frequency of hepatojugular reflux, ascites, lower left ventricle ejection fraction and higher levels of B-type natriuretic peptide (BNP). On the other hand, G2 had higher proportion of hypertension, diabetes and hypercholesterolemia. Among proinflammatory markers, TNF- levels were higher in G1, independently of other prognosis variables (p<0,0001). Although IL-6 levels were higher in G1, there was greater influence of other prognosis variables than chagasic etiology itself. CRP levels were above reference values but there was no difference between G1 and G2. Among prothrombotic markers, D-dimer(p<0,0001), vWF(p<0,0001) and soluble P-selectin(p=0,0262) levels were higher in G1 than in G2. TF and TAT levels were similar in both groups. Fibrinogen levels were higher in G2 than in G1 (p = 0.0424), as well as TEG parameters MA(p=0,0044), G(p=0,0022) and TG(p=0,001), even though all of them were in normal reference range in most patients in both groups. D-dimer and soluble P-selectin kept different among groups in covariance analysis. However, soluble P-selectin levels were in normal reference range in both groups. Conclusions: Proinflammatory activity was increased in both groups. Inflammation measured by TNF- was independently greater among CCM patients. Greater prothrombotic state measured by D-dimer was observed in CCM patients independently of other prognosis variables.

A dispnéia na insuficiência cardíaca(IC) é complexa, com possível envolvimento de quimioreceptores periféricos(QP) e centrais(QC). Avaliamos a resposta de QP e QC no exercício submáximo em 15 pcts com IC e 7 ind. normais em testes ergoespirométricos de caminhada de 6 min: hipóxia isocápnica(HPX),hipercapnia hiperóxica(HPC) e ar ambiente. HPX aumentou ventilação (VE) com resposta aguda(RVA), freq. cardíaca(FC) e volume de O2 consumido;reduziu o espaço morto,distância caminhada(DC) e pressão arterial sistêmica(PAS). A HPC aumentou VE acima da HPX com RVA.Os QP têm ação maior sobre FC e PAS do que QC, apesar da maior ativação simpática.QP possuem estimulo rápido sobre VE,porém menor do que QC. / Heart failure(HF) dyspnea is complex with potential enrolment of central(CC) and peripheric chemoreceptors(PC).We investigated CC and CP behavior through submaximal exercise in 15 HF patients and 7 normal subjects in treadmill 6-minute cardiopulmonary walking tests:isocapnic hypoxia(HPO), hypercapnia hyperoxic(HCP) and room air.HPO increased:ventilation(VE) with acute ventilatory response(AVR), heart rate (HR) and O2 uptake and reduced dead space, distance walked (DW) and systemic blood pressure(SBP).The HPC improved VE above HPO level with AVR. PC have greater action on HR and SBP than CC,despite their largest sympathetic activation. PC have faster impulse on VE although be lowest than CC

INTRODUÇÃO: A escala de Borg é a padronização da percepção subjetiva de esforço mais difundida e seu uso já foi proposto para garantir um esforço submáximo em portadores da síndrome da insuficiência cardíaca (SIC). A hidroterapia é um novo método usado nos programas de reabilitação cardiovascular que parece proporcionar ao paciente um benefício extra em relação ao treinamento físico convencional. OBJETIVO: Avaliar o uso da escala de Borg entre relativamente fácil e ligeiramente cansativo como uma ferramenta de auto-monitorização e auto-adaptação do esforço físico em portadores da SIC no solo e na piscina, por possivelmente levar a freqüência cardíaca a uma faixa entre o limiar anaeróbio e o ponto de compensação respiratório. MÉTODOS: Os pacientes realizaram uma ergoespirometria para determinação dos limiares metabólicos. O percentual da freqüência cardíaca média durante a sessão de exercício em relação à freqüência cardíaca referente ao limiar anaeróbio (%FCE-LA), em relação ao ponto de compensação respiratório (%FCE-PCR), em relação à freqüência cardíaca de pico medida pela ergoespirometria (%FCE-pico) e em relação à freqüência cardíaca máxima predita para a idade (%FCE-Predita) foi realizado. Posteriormente, os pacientes foram randomizados para os grupos piscina ou solo. Um investigador, cego para a freqüência cardíaca referente aos limiares metabólicos instruiu os pacientes a caminhar entre relativamente fácil e ligeiramente cansativo. A freqüência cardíaca média após 30 minutos de exercício foi considerada. RESULTADOS: O %FCE-LA (114±11 versus 111±11, p=0,352) e %FCE-Predita (61±8 versus 58±7, p=0,306) não diferiram entre os grupos piscina e solo; mas diferente no %FCE-PCR (95±7 versus 86±7, p<0,001) e no %EHR-Peak (85±8 versus 78±9, p=0,007). O %FCE-LA (ri=0,63, p=0,018) mostrou uma concordância entre os grupos, mas o %FCE-PCR (ri=0.33, p=0.192), %FCE-pico (ri=-0,18, p=0,643) e %FCE-Predita (ri=-0,38, p=0,755) não. CONCLUSÃO: O exercício físico guiado pela escala de Borg levou a freqüência cardíaca média durante o exercício para uma faixa entre o limiar anaeróbio e ponto de compensação respiratório (zona alvo de treinamento físico). O grupo piscina apresentou a freqüência cardíaca mais próxima do limiar anaeróbio enquanto o grupo solo apresentou mais próximo do ponto de compensação respiratório, o que parece refletir o efeito hemodinâmico da imersão em água aquecida. Este dado é importante para na auto-adaptação e para a auto-monitorização do treinamento físico sem a realização seriada da ergoespirometria, podendo implicar em um custo financeiro mais baixo de um programa de reabilitação. / BACKGROUND: The Borg scale is the standardization of perceived exertion most widespread and has been proposed to ensure a submaximal effort in patients with the syndrome of heart failure (SIC). Hydrotherapy is a new method used in cardiovascular rehabilitation programs that seems to offer the patient an extra benefit compared to conventional exercise training. AIM: To evaluate the use of the Borg scale between \"relatively easy and slightly tiring\" as a tool for self-monitoring and self-adaptation to physical exertion in patients with the SIC on the land and on the hidrotherapy, by possibly lead the heart rate to a range between anaerobic threshold and respiratory compensation. METHODS: Patients performed the cardiopulmonary exercise test to determine the metabolic thresholds. The percentage of the mean heart rate during the exercise session in relation to the anaerobic threshold heart rate (%FCE-LA), in relation to the respiratory compensation point (%EHR-PCR), in relation to the peak heart rate by the exercise test (%EHR-Peak) and in relation to the maximum predicted heart rate (%EHR-Predicted) were performed. Then, patients were randomized into land or water groups. One investigator, blinded to metabolic thresholds heart rate, instructed the patients to walk between relatively easy and slightly tiring. The mean heart rate after the 30 minutes of exercise session was recorded. RESULTS: The %EHR-AT (114±11 to 111±11, p=0,352) and %EHR-Predicted (61±8 to 58±7, p=0,306) were not different between land and water groups; but different in the %EHR-PCR (95±7 to 86±7, p<0,001) and in the %EHR-Peak (85±8 to 78±9, p=0,007). The %EHR-AT (ri=0,63, p=0,018) showed an agreement between groups, but %EHR-VT (ri=0,33, p=0,192), %EHR-Peak (ri=-0,18, p=0,643) and %EHR-Predicted (ri=-0,38, p=0,755) did not. CONCLUSION: The exercise guided by the Borg scale has led to heart rate during exercise to a range between the threshold and respiratory compensation point (the target area of physical training). The hydrotherapy group had the heart rate closer to the anaerobic threshold as the land group that had closer to the respiratory compensation point, which seems to reflect the hemodynamic effect of immersion in hot water. This information is important to self-adapt and self-regulate the exercise training without a serial cardiopulmonary exercise test, what could imply in lowest cost.

Objetivo: Desenvolver e testar um sistema de monitoramento à distância por short message service (SMS) para pacientes com insuficiência cardíaca (IC) agudamente descompensada. Método: A elaboração do protótipo foi desenvolvida em três etapas: a primeira, foi a definição de todas as funcionalidades previstas; a segunda, procurou a codificação dos módulos do programa; a terceira, consistiu na realização dos testes, para garantir seu funcionamento pleno. O programa desenvolvido enviava dois tipos de mensagens: com perguntas, que deveriam ser respondidas pelos pacientes, e com reforços educativos, que não necessitavam de respostas. Além disso, o sistema gerava alarmes em caso de ausência de resposta ou conforme um fluxograma para detectar congestão. Esta dinâmica permitia o contato imediato com o participante para confirmar os dados recebidos e dar orientações sobre as medidas necessárias para auxiliá-lo. Para o teste do protótipo, foram acompanhados 10 pacientes com internação por descompensação aguda da IC que estavam nas unidades clínicas ou na unidade de cuidados coronarianos do Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Após a alta, as mensagens que exigiam respostas foram enviadas durante uma semana (duas pela manhã e duas à noite). Os SMS educativos foram enviados uma vez a cada dois dias. Resultados: Participaram do teste do protótipo, 10 pacientes. A média de idade foi de 67±13 anos. Os pacientes eram predominantemente do sexo masculino e moravam acompanhados por familiares. A fração de ejeção média foi de 35±7%. Dos 30 pacientes potencialmente elegíveis no período de teste, 14 foram incluídos. Destes, quatro não tiveram alta no momento do teste e um não completou o seguimento de sete dias por internação por síndrome coronariana aguda. Dos 264 SMS enviados, 247 foram respondidos. Dez dos SMS não respondidos coincidiram com a falta de luz gerada por fortes tormentas que ocorreram na cidade. Os demais SMS não foram respondidos porque os pacientes não os viram (quatro) ou porque eles esqueceram (três). O alarme foi acionado sete vezes: três pacientes acordaram com falta de ar durante duas noites consecutivas e quatro pacientes se sentiram mais cansados durante dois dias consecutivos. Nenhum paciente aumentou dois Kg em três dias. Todos os pacientes tomaram as medicações prescritas durante o seguimento. A enfermeira do estudo orientou os pacientes que geraram alarme no sistema. Conclusões: O sistema de monitoramento à distância foi desenvolvido com êxito e, durante o teste, foi possível detectar algumas limitações – que foram corrigidas. Entre os participantes que completaram o estudo, observamos uma alta taxa de resposta e evidência preliminar de melhorias na autogestão da IC. / Objective: To develop and test a short message service remote monitoring system for patients with acute decompensated heart failure (HF). Method: The elaboration of the prototype was developed in three stages: the first one was the definition of all the expected functionalities; the second sought coding of the program modules; the third consisted of the tests, which ensured its full operation. The program sent two types of messages: questions that should be answered by the patients, and educational reinforcements that did not require answers. In addition, the system generated alarms in case of no response or according to a flow chart to detect congestion in the patient previously created by the team. This system allows the immediate contact with the participant to confirm the received data and to give the necessary orientations to him. For the prototype test we included 10 patients hospitalized for acute decompensation of HF who were in the clinical units or coronary care unit of the Clinical Hospital of Porto Alegre. After discharge, messages that required responses were sent for one week (two in the morning and two in the evening). The educational SMS was sent once every two days. Results: Ten patients participated in the prototype test. The mean age was 67 ± 13. The patients were predominantly males and lived with relatives. The ejection fraction was 35 ± 7%. Of the 30 potentially eligible patients in the trial period, 14 were included. Of these, four were not discharged at the time of the test and one did not complete the seven-day follow-up for hospitalization for acute coronary syndrome. Of the 264 SMS sent, 247 were answered. Ten of the unanswered SMS coincided with the lack of light generated by the strong storms in the city. The remaining SMS were not answered because the patients did not see them (four) or they forgot these (three). The alarm was triggered seven times: three patients woke up with shortness of breath for two consecutive nights and four patients felt more fatigued for two consecutive days. No patient increased two Kg in three days. All patients took the prescribed medications during follow-up. The study nurse guided the patients who generated alarm in the system. Conclusions: The remote monitoring system was successfully developed and during the test it was possible to visualize some limitations that were corrected. Among the participants who reform the study, we observed a high response rate and preliminary evidence of improvements in self-management of HF.

[EN] Heart failure (HF) constitutes a major public health problem worldwide. Operationally it is defined as a clinical syndrome characterized by the marked and progressive inability of the ventricles to fill and generate adequate cardiac output to meet the demands of cellular metabolism that may have significant variability in its etiology and it is the final common pathway of various cardiac pathologies. Much attention has been paid to the understanding of the arrhythmogenic mechanisms induced by the structural, electrical, and metabolic remodeling of the failing heart. Due to the complexity of the electrophysiological changes that may occur during heart failure, the scientific literature is complex and sometimes equivocal. Nevertheless, a number of common features of failing hearts have been documented. At the cellular level, prolongation of the action potential (AP) involving ion channel remodeling and alterations in calcium handling have been established as the hallmark characteristics of myocytes isolated from failing hearts. At the tissue level, intercellular uncoupling and fibrosis are identified as major arrhythmogenic factors. In this Thesis a computational model for cellular heart failure was proposed using a modified version of Grandi et al. model for human ventricular action potential that incorporates the formulation of the late sodium current (INaL) in order to study the arrhythmogenic processes due to failing phenotype. Experimental data from several sources were used to validate the model. Due to extensive literature in the subject a sensitivity analysis was performed to assess the influence of main ionic currents and parameters upon most related biomarkers. In addition, multiscale simulations were carried out to characterize this pathology (transmural cardiac fibres and tissues). The proposed model for the human INaL and the electrophysiological remodeling of myocytes from failing hearts accurately reproduce experimental observations. An enhanced INaL appears to be an important contributor to the electrophysiological phenotype and to the dysregulation of calcium homeostasis of failing myocytes. Our strand simulation results illustrate how the presence of M cells and heterogeneous electrophysiological remodeling in the human failing ventricle modulate the dispersion of action potential duration (APD) and repolarization time (RT). Conduction velocity (CV) and the safety factor for conduction (SF) were also reduced by the progressive structural remodeling during heart failure. In our transmural ventricular tissue simulations, no reentry was observed in normal conditions or in the presence of HF ionic remodeling. However, defined amount of fibrosis and/or cellular uncoupling were sufficient to elicit reentrant activity. Under conditions where reentry was generated, HF electrophysiological remodeling did not alter the width of the vulnerable window (VW). However, intermediate fibrosis and cellular uncoupling significantly widened the VW. In conclusion, enhanced fibrosis in failing hearts, as well as reduced intercellular coupling, combine to increase electrophysiological gradients and reduce electrical propagation. In that sense, structural remodeling is a key factor in the genesis of vulnerability to reentry, mainly at intermediates levels of fibrosis and intercellular uncoupling. / [ES] La insuficiencia cardíaca (IC) constituye un importante problema de salud pública en todo el mundo. Operacionalmente se define como un síndrome clínico caracterizado por la incapacidad marcada y progresiva de los ventrículos para llenar y generar gasto cardíaco adecuado para satisfacer las demandas del metabolismo celular, que puede tener una variabilidad significativa en su etiología y es la vía final común de varias patologías cardíacas. Se ha prestado mucha atención a la comprensión de los mecanismos arritmogénicos inducidos por la remodelación estructural, eléctrica, y metabólica del corazón afectado de IC. Debido a la complejidad de los cambios electrofisiológicos que pueden ocurrir durante la IC, la literatura científica es compleja y, a veces equívoca. Sin embargo, se han documentado una serie de características comunes en corazones afectados de IC. A nivel celular, se han establecido como las características distintivas de los miocitos aislados de corazones afectados de IC la prolongación del potencial de acción (PA), que implica la remodelación de los canales iónicos y las alteraciones en la dinámica del calcio. A nivel de los tejidos, el desacoplamiento intercelular y la fibrosis se identifican como los principales factores arritmogénicos. En esta tesis se propuso un modelo celular computacional para la insuficiencia cardíaca utilizando una versión modificada del modelo de potencial de acción ventricular humano de Grandi y colaboradores que incorpora la formulación de la corriente tardía de sodio (INaL) con el fin de estudiar los procesos arritmogénicas debido al fenotipo de la IC. Los datos experimentales de varias fuentes se utilizaron para validar el modelo. Debido a la extensa literatura en la temática se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de las principales corrientes iónicas y los parámetros sobre los biomarcadores relacionados. Además, se llevaron a cabo simulaciones multiescala para caracterizar esta patología (en fibras y tejidos transmurales). El modelo propuesto para la corriente tardía de sodio y la remodelación electrofisiológica de los miocitos de corazones afectados de IC reprodujeron con precisión las observaciones experimentales. Una INaL incrementada parece ser un importante contribuyente al fenotipo electrofisiológico y la desregulación de la homeostasis del calcio de los miocitos afectados de IC. Nuestros resultados de la simulaciones en fibra ilustran cómo la presencia de células M y el remodelado electrofisiológico heterogéneo en el ventrículo humano afectado de IC modulan la dispersión de la duración potencial de acción (DPA) y el tiempo de repolarización (TR). La velocidad de conducción (VC) y el factor de seguridad para la conducción (FS) también se redujeron en la remodelación estructural progresiva durante la insuficiencia cardíaca. En nuestras simulaciones transmurales de tejido ventricular, no se observó reentrada en condiciones normales o en presencia de la remodelación iónica de la IC. Sin embargo, determinadas cantidades de fibrosis y / o desacoplamiento celular eran suficientes para provocar la actividad reentrante. En condiciones donde se había generado la reentrada, el remodelado electrofisiológico de la IC no alteró la anchura de la ventana vulnerable (VV). Sin embargo, niveles intermedios de fibrosis y el desacoplamiento celular ampliaron significativamente la VV. En conclusión, niveles elevados de fibrosis en corazones afectados de IC, así como la reducción de acoplamiento intercelular, se combinan para aumentar los gradientes electrofisiológicos y reducir la propagación eléctrica. En ese sentido, la remodelación estructural es un factor clave en la génesis de la vulnerabilidad a las reentradas, principalmente en niveles intermedios de fibrosis y desacoplamiento intercelular. El remodelado electrofisiológico promueve la arritmogénesis y puede ser alterado dependi / [CAT] La insuficiència cardíaca (IC) constitueix un important problema de salut pública arreu del món. A efectes pràctics, es defineix com una síndrome clínica caracteritzada per la incapacitat marcada i progressiva dels ventricles per omplir i generar el cabal cardíac adequat, per tal de satisfer les demandes del metabolisme cel·lular, el qual pot tenir una variabilitat significativa en la seua etiologia i és la via final comuna de diverses patologies cardíaques. S'ha prestat molta atenció a la comprensió dels mecanismes aritmogènics induïts per la remodelació estructural, elèctrica, i metabòlica del cor afectat d'IC. A causa de la complexitat dels canvis electrofisiològics que poden ocórrer durant la IC, trobem que la literatura científica és complexa i, de vegades, equívoca. No obstant això, s'han documentat una sèrie de característiques comunes en cors afectats d'IC. A nivell cel·lular, com característiques distintives dels miòcits aïllats de cors afectats d'IC, s'han establert la prolongació del potencial d'acció (PA), que implica la remodelació dels canals iònics, i les alteracions en la dinàmica del calci. A nivell dels teixits, el desacoblament intercel·lular i la fibrosi s'identifiquen com els principals factors aritmogènics. Per tal d'estudiar els processos aritmogènics a causa del fenotip de la IC, es va proposar un model cel·lular computacional d'IC utilitzant una versió modificada del model de potencial d'acció ventricular humà de Grandi i els seus col·laboradors, el qual incorpora la formulació del corrent de sodi tardà (INaL). Amb l'objectiu de validar el model es van utilitzar dades experimentals de diverses fonts. A causa de l'extensa literatura en la temàtica, es va realitzar una anàlisi de sensibilitat per tal d'avaluar la influència de les principals corrents iòniques i els paràmetres sobre els biomarcadors relacionats. A més, es van dur a terme simulacions multiescala per a la caracterització d'aquesta patología (fibres i teixits transmurals). El model proposat per al corrent de sodi tardà i la remodelació electrofisiològica dels miòcits de cors afectats d'IC van reproduir amb precisió les observacions experimentals. Una INaL incrementada sembla contribuir de manera important al fenotip electrofisiològic i a la desregulació de l'homeòstasi del calci dels miòcits afectats d'IC. Els resultats de les nostres simulacions en fibra indiquen que la presència de cèl·lules M i el remodelat electrofisiològic heterogeni en el ventricle humà afectat d'IC modulen la dispersió de la durada del potencial d'acció (DPA) i el temps de repolarització (TR). La velocitat de conducció (VC) i el factor de seguretat per a la conducció (FS) també es van reduir en la remodelació estructural progressiva durant la IC. A les nostres simulacions transmurals de teixit ventricular, no s'observà cap reentrada ni en condicions normals ni en presència de la remodelació iònica de la IC. No obstant això, amb determinades quantitats de fibrosi i/o desacoblament cel·lular sí que es provocà l'activitat reentrant. I amb les condicions que produïren la reentrada, el remodelat electrofisiològic de la IC no va alterar l'amplada de la finestra vulnerable (FV). Tanmateix, nivells intermedis de fibrosi i el desacoblament cel·lular sí que ampliaren significativament la FV. En conclusió, nivells elevats de fibrosi en cors afectats d'IC, així com la reducció d'acoblament intercel·lular, es combinen per augmentar els gradients electrofisiològics i reduir la propagació elèctrica. Per tant, la remodelació estructural és un factor clau en la gènesi de la vulnerabilitat a les reentrades, principalment en nivells intermedis de fibrosi i desacoblament intercel·lular. / Gómez García, JF. (2015). Multiscale Modeling and Simulation of Human Heart Failure [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/52389 / TESIS

1. Introducción y Objetivos: Existe un gran número de modelos predictivos de desenlaces en Insuficiencia Cardíaca Aguda; sin embargo, no se conoce la utilidad clínica. Se evaluará el desempeño de los modelos incluidos en el artículo. 2. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de los modelos predictivos de desenlaces adversos. Por lo que se realizó una búsqueda en 6 bases bibliográficas, incluyéndose todo artículo original que reporte modelos de predicción. Se utilizó la herramienta PROBAST para valorar el riesgo de sesgo en los artículos. 3. Resultados: De 2498 artículos seleccionados, 39 fueron incluidos. La mayoría provienen de Europa (46.1%), 20 de ellos evalúan mortalidad, mientras que 21 demostraron bajo riesgo de sesgo y buena aplicabilidad utilizando la herramienta de evaluación PROBAST. El sexo masculino fue el mayoritario en el 69% de artículos. La morbilidad más común es hipertensión arterial. Todos los modelos fueron validados, y más del 50% cuentan con validación externa. Borovac JA et al. presenta el AUC más alto, con 0.907. Catorce modelos utilizaron el modelo de calibración de Hosmer-Lemeshow. Ningún artículo contó con beneficio neto. 4. Conclusión: : Los estudios no muestran una adecuada evaluación de desempeño, al no presentar todas las estadísticas de medición que existen; es necesario el desarrollo de nuevos modelos con la descripción completa de estadísticas de desempeño, para llevar a cabo una adecuada comparación. / 1. Introduction and Objectives: There are currently a number of predictive models of outcomes in Acute Heart Failure (AHF); the clinical usefulness and the possible implementation of these are unknown. In this study, we propose to evaluate the performance of the predictive models for AHF. 2. Methodology: A systematic review of the predictive models of adverse outcomes was performed. Therefore, a search was made in 6 bibliographic databases, including all original articles that report prediction models. The PROBAST tool was used to assess the risk of bias in the articles.3. Results: From 2498 initial articles, we took 39 from them. The majority came from Europe (46.1%), 20 of them assess mortality, while 21 demonstrated low risk of bias and good applicability using the PROBAST assessment tool. The male sex was the majority in 69% of articles. The most common morbidity is high blood pressure. All the models were validated, and more than 50% have external validation. Borovac JA et al. it has the highest AUC with 0.907. Fourteen models used the Hosmer Lemeshow calibration model. No article had a net benefit. 4. Conclusion: The studies don’t show an adequate evaluation of performance, since they do not present all the existing measurement statistics; The development of new models with the complete description of performance statistics is necessary to carry out an adequate comparison. / Tesis