Objeto: As relações entre características das malformações arteriovenosas cerebrais (MAV) como o tamanho, localização e a angioarquitetura com o risco subseqüente de hemorragia podem ser úteis para previsão do comportamento das MAV e podem guiar estratégias de tratamento. Métodos: Nós analisamos prospectivamente 390 pacientes com MAV cerebrais no Grupo de Estudo de Malformações Vasculares cerebrais da Universidade de Toronto. A localização, o tamanho, detalhes da angioarquitetura, suprimento sangüíneo e a forma de apresentação clínica foram anotados no início do seguimento. Quarenta e seis pacientes tiveram sangramento devido à MAV em um seguimento de 1205 paciente/anos (média de 3,1 anos/paciente). Na análise ajustada para as múltiplas características da MAV, malformações grandes sangraram mais freqüentemente que lesões pequenas (OR=2,5; 95%CI=1,41 a 4,35; p<0.0001) e MAV profundas tiveram mais sangramentos no seguimento que as superficiais (OR=5,56; 95%CI=2,63 a 12,5; p<0.0001) . Conclusões: As MAV profundas e as grandes foram significativamente mais predispostas a eventos hemorrágicos no seguimento.

Objeto: As relações entre características das malformações arteriovenosas cerebrais (MAV) como o tamanho, localização e a angioarquitetura com o risco subseqüente de hemorragia podem ser úteis para previsão do comportamento das MAV e podem guiar estratégias de tratamento. Métodos: Nós analisamos prospectivamente 390 pacientes com MAV cerebrais no Grupo de Estudo de Malformações Vasculares cerebrais da Universidade de Toronto. A localização, o tamanho, detalhes da angioarquitetura, suprimento sangüíneo e a forma de apresentação clínica foram anotados no início do seguimento. Quarenta e seis pacientes tiveram sangramento devido à MAV em um seguimento de 1205 paciente/anos (média de 3,1 anos/paciente). Na análise ajustada para as múltiplas características da MAV, malformações grandes sangraram mais freqüentemente que lesões pequenas (OR=2,5; 95%CI=1,41 a 4,35; p<0.0001) e MAV profundas tiveram mais sangramentos no seguimento que as superficiais (OR=5,56; 95%CI=2,63 a 12,5; p<0.0001) . Conclusões: As MAV profundas e as grandes foram significativamente mais predispostas a eventos hemorrágicos no seguimento.

Analyses of 11 new erbB transducing viruses had previously correlated differences in disease potential with deletions or truncations in sequences encoding the carboxy-terminal domain of the chicken EGF receptor. erbB sequences of two of these viruses, one inducing only erythroblastosis (AEV-5005) and the other inducing only angiosarcoma (AAV-5005), were molecularly cloned. Sequence analysis confirmed the presence of an internal deletion in AAV-5005. The deletion was found to be inframe and to have removed 177 nucleotides. The deleted sequence had encoded a region between the kinase domain and the autophosphorylation sites of the EGF receptor. To establish that the deletion was responsible for the change in disease potential two recombinant viruses were constructed. One recombinant virus (srE) contained erbB sequences from AEV-5005. The other recombinant virus (srE/A) was identical to srE except that a restriction fragment from AAV-5005 which contained the deletion was substituted for the homologous fragment of AEV-5005. The srE virus induced only erythroblastosis, while the srE/A virus induced angiosarcoma as well as erythroblastosis. This demonstrated that the deletion was sufficient to induce angiosarcoma. Metabolic labelling did not reveal any difference in the expression or processing of these proteins and both became phosphorylated in an in vitro kinase assay. The biochemical basis for the difference in disease potential of these two related proteins remains to be determined.

INTRODUÇÃO: O tronco encefálico é uma pequena estrutura com elevada concentração de núcleos e tratos. Historicamente, houve grande debate sobre indicações cirúrgicas às lesões no tronco encefálico. A despeito do desenvolvimento da microcirurgia, cirurgia da base do crânio e da neuronavegação, poucos grupos têm experiência no manejo daquelas lesões. Quando lesões no tronco encefálico não afloram à superfície pial, torna-se crucial o conhecimento de áreas de segurança de acesso ao tronco, as quais representam estreitos corredores em que há paucidade de estruturas eloquentes e ausência de vasos perfurantes. OBJETIVO: Quantificar a área de trabalho gerada pelos acessos cirúrgicos mais comumente utilizados ao tronco encefálico, além de definir as exposições angulares geradas pelos mesmos acessos às áreas de segurança por meio de dissecções cadavéricas. Adicionalmente, detalhamos a anatomia cirúrgica de treze acessos ao tronco encefálico, com fotografias passo a passo e descrições detalhadas para auxiliar na melhor difusão destas técnicas. MÉTODOS: Foi realizada dissecção anatômica de 10 cadáveres humanos para demonstração de 13 acessos cirúrgicos ao tronco encefálico e da anatomia das seguintes zonas de segurança: mesencefálica anterior, sulco mesencefálico lateral, intercolicular, peritrigeminal, supra-trigeminal, pontina lateral, supra-colicular, infra-colicular, sulco mediano do quarto ventrículo, sulco posteromediano e olivar. Os acessos estudados foram: orbitozigomático, subtemporal, subtemporal transtentorial, subtemporal transtentorial com petrosectomia anterior, suboccipital telovelar, supracerebelar infratentorial mediano, paramediano e lateral, retrossigmoideo, extremo lateral, petrosectomia anterior, retrolabiríntico, e combinado. A dissecção foi realizada entre Janeiro a Julho de 2010, no Laboratório de Base de Crânio do Barrow Neurological Institute, localizado em Phoenix, Arizona, EUA. Os espécimes fixados em formalina e com artérias e veias perfundidas com silicone colorido foram dissecados em suporte de Mayfield em mesa cirúrgica, com todo instrumental cirúrgico simulando um ambiente operatório. Após cada acesso, neuronavegador era utilizado para coletar coordenadas tridimensionais de pontos pré-definidos nas craniotomias e no campo operatório, os quais após análise em software específico, se traduziam em valores das seguintes variáveis: área de exposição, exposição angular e extensão de exposição. Os resultados obtidos foram comparados quando havia interseção de área ou zona de segurança. RESULTADOS: A área de exposição média do orbitozigomático no tronco foi de 164,7 ± 43,6 mm2. A exposição angular horizontal à zona mesencefálica anterior foi 37,9 ± 7,3o. A área média produzida pelo retrossigmoide foi 538,6 ± 161,0 mm2. As exposições angulares horizontal e vertical médias geradas por esse corredor para a zona pontina lateral foram 31,1 ± 6,7o e 49,3 ± 9,4o, respectivamente. A área média produzida pelo far-lateral foi 856,8 ± 139,7 mm2. As exposições angulares horizontal e vertical médias deste acesso para a zona olivar foram 40,8 ± 10,2o e 54,8 ± 6,8o. CONCLUSÃO: O acesso orbitozigomático oferece mínima área de exposição do tronco, mas melhor trajetória em relação à zona mesencefálica anterior que o subtemporal. O supracerebelar infratentorial extremo lateral oferece melhor trajetória e ângulos ao sulco mesencefálico lateral que o subtemporal. Não há diferença significativa entre as áreas de exposição e exposições angulares ao tronco entre o retrossigmoide e retrolabiríntico, mas este último oferece trajetória mais direta / INTRODUCTION: The brainstem is a small structure disposing of high concentration of nuclei and tract. Historically, there was enormous discussion on surgical indications to brainstem lesions. In spite of the evolution of microsurgery, skull base surgery, and neuronavigation, few groups bear experience managing this pathology. Whenever lesions do not surface on pia or ependyma, it is key using the safe entry zones, managing the brainstem, which represent tiny corridors where eloquent structures and perforators are sparse. OBJECTIVE: To quantify the working area provided by the main surgical approaches to brainstem, as well as angles of attack provided by the same approaches to the safe zones through cadaveric dissections. It was possible at the same time to detail the microanatomy of thirteen approaches, with stepwise images and descriptions, in order to aid spreading this knowledge in Portuguese. METHODS: Ten human cadavers were dissected in order to visually demonstrate 13 surgical approaches to brainstem and these safe zones: anterior mesencephalic, lateral mesencephalic sulcus, intercolicular, peritrigeminal, supratrigeminal, lateral pontine, supracollicular, infracollicular, median sulcus of the fourth ventricle, posteromedian sulcus and olivary. The following approaches were analyzed: orbitozigomatic, subtemporal, subtemporal transtentorial, subtemporal transtentorial with anterior petrosectomy, median suboccipital telovelar, median, paramedian and lateral supracerebellar infratentorial, retrossigmoid, far-lateral, anterior petrosectomy, retrolabyrinthine, and combined. Dissections were carried out from January to July 2010, at the Skull Base Laboratory in the Barrow Neurological Institute, Phoenix, Arizona, USA. The specimens were lightly fixed in formalin while arteries and veins were perfused with color silicone. They were dissected on a Mayfield head-holder, using a complete set of surgical instruments simulating an operative environment. Neuronavigation was utilized after every approach to collect tridimensional coordinates of predefined points on the craniotomy edges and within the surgical field. Using a specific software, these coordinates translate themselves into the following variables: areas of exposure, angles of attack and lengths of exposure. The variables were compared among them when 2 or more approaches addressed overlapped areas. RESULTS: The mean area of exposure provided by the orbitozygomatic on the brainstem was 164,7 ± 43,6 mm2. The horizontal angle of attack to the anterior mesencephalic zone was 37,9 ± 7,3o. Mean area delivered by the retrosigmoid was 538,6 ± 161,0 mm2. Mean horizontal and vertical angles of attack produced by this corridor aiming the lateral pontine zone were 31,1 ± 6,7o e 49,3 ± 9,4o, respectively. The farlateral approach produced a mean area of exposure of 856,8 ± 139,7 mm2. Mean horizontal and vertical angles of attack offered by this avenue aiming the olivary zone were 40,8 ± 10,2o e 54,8 ± 6,8o. CONCLUSION: The orbitozygomatic approach provides a minimum area of exposure, but a better trajectory concerning the anterior mesencephalic zone comparing to the subtemporal. The extreme lateral supracerebellar infratentorial yields better trajectory and wider angles to the lateral mesencephalic sulcus than the subtemporal. There is no significant difference regarding areas of exposure and angles of attack to the brainstem between the retrosigmoid and retrolabyrithine, but the latter produces a more direct trajectory

INTRODUÇÃO: O tronco encefálico é uma pequena estrutura com elevada concentração de núcleos e tratos. Historicamente, houve grande debate sobre indicações cirúrgicas às lesões no tronco encefálico. A despeito do desenvolvimento da microcirurgia, cirurgia da base do crânio e da neuronavegação, poucos grupos têm experiência no manejo daquelas lesões. Quando lesões no tronco encefálico não afloram à superfície pial, torna-se crucial o conhecimento de áreas de segurança de acesso ao tronco, as quais representam estreitos corredores em que há paucidade de estruturas eloquentes e ausência de vasos perfurantes. OBJETIVO: Quantificar a área de trabalho gerada pelos acessos cirúrgicos mais comumente utilizados ao tronco encefálico, além de definir as exposições angulares geradas pelos mesmos acessos às áreas de segurança por meio de dissecções cadavéricas. Adicionalmente, detalhamos a anatomia cirúrgica de treze acessos ao tronco encefálico, com fotografias passo a passo e descrições detalhadas para auxiliar na melhor difusão destas técnicas. MÉTODOS: Foi realizada dissecção anatômica de 10 cadáveres humanos para demonstração de 13 acessos cirúrgicos ao tronco encefálico e da anatomia das seguintes zonas de segurança: mesencefálica anterior, sulco mesencefálico lateral, intercolicular, peritrigeminal, supra-trigeminal, pontina lateral, supra-colicular, infra-colicular, sulco mediano do quarto ventrículo, sulco posteromediano e olivar. Os acessos estudados foram: orbitozigomático, subtemporal, subtemporal transtentorial, subtemporal transtentorial com petrosectomia anterior, suboccipital telovelar, supracerebelar infratentorial mediano, paramediano e lateral, retrossigmoideo, extremo lateral, petrosectomia anterior, retrolabiríntico, e combinado. A dissecção foi realizada entre Janeiro a Julho de 2010, no Laboratório de Base de Crânio do Barrow Neurological Institute, localizado em Phoenix, Arizona, EUA. Os espécimes fixados em formalina e com artérias e veias perfundidas com silicone colorido foram dissecados em suporte de Mayfield em mesa cirúrgica, com todo instrumental cirúrgico simulando um ambiente operatório. Após cada acesso, neuronavegador era utilizado para coletar coordenadas tridimensionais de pontos pré-definidos nas craniotomias e no campo operatório, os quais após análise em software específico, se traduziam em valores das seguintes variáveis: área de exposição, exposição angular e extensão de exposição. Os resultados obtidos foram comparados quando havia interseção de área ou zona de segurança. RESULTADOS: A área de exposição média do orbitozigomático no tronco foi de 164,7 ± 43,6 mm2. A exposição angular horizontal à zona mesencefálica anterior foi 37,9 ± 7,3o. A área média produzida pelo retrossigmoide foi 538,6 ± 161,0 mm2. As exposições angulares horizontal e vertical médias geradas por esse corredor para a zona pontina lateral foram 31,1 ± 6,7o e 49,3 ± 9,4o, respectivamente. A área média produzida pelo far-lateral foi 856,8 ± 139,7 mm2. As exposições angulares horizontal e vertical médias deste acesso para a zona olivar foram 40,8 ± 10,2o e 54,8 ± 6,8o. CONCLUSÃO: O acesso orbitozigomático oferece mínima área de exposição do tronco, mas melhor trajetória em relação à zona mesencefálica anterior que o subtemporal. O supracerebelar infratentorial extremo lateral oferece melhor trajetória e ângulos ao sulco mesencefálico lateral que o subtemporal. Não há diferença significativa entre as áreas de exposição e exposições angulares ao tronco entre o retrossigmoide e retrolabiríntico, mas este último oferece trajetória mais direta / INTRODUCTION: The brainstem is a small structure disposing of high concentration of nuclei and tract. Historically, there was enormous discussion on surgical indications to brainstem lesions. In spite of the evolution of microsurgery, skull base surgery, and neuronavigation, few groups bear experience managing this pathology. Whenever lesions do not surface on pia or ependyma, it is key using the safe entry zones, managing the brainstem, which represent tiny corridors where eloquent structures and perforators are sparse. OBJECTIVE: To quantify the working area provided by the main surgical approaches to brainstem, as well as angles of attack provided by the same approaches to the safe zones through cadaveric dissections. It was possible at the same time to detail the microanatomy of thirteen approaches, with stepwise images and descriptions, in order to aid spreading this knowledge in Portuguese. METHODS: Ten human cadavers were dissected in order to visually demonstrate 13 surgical approaches to brainstem and these safe zones: anterior mesencephalic, lateral mesencephalic sulcus, intercolicular, peritrigeminal, supratrigeminal, lateral pontine, supracollicular, infracollicular, median sulcus of the fourth ventricle, posteromedian sulcus and olivary. The following approaches were analyzed: orbitozigomatic, subtemporal, subtemporal transtentorial, subtemporal transtentorial with anterior petrosectomy, median suboccipital telovelar, median, paramedian and lateral supracerebellar infratentorial, retrossigmoid, far-lateral, anterior petrosectomy, retrolabyrinthine, and combined. Dissections were carried out from January to July 2010, at the Skull Base Laboratory in the Barrow Neurological Institute, Phoenix, Arizona, USA. The specimens were lightly fixed in formalin while arteries and veins were perfused with color silicone. They were dissected on a Mayfield head-holder, using a complete set of surgical instruments simulating an operative environment. Neuronavigation was utilized after every approach to collect tridimensional coordinates of predefined points on the craniotomy edges and within the surgical field. Using a specific software, these coordinates translate themselves into the following variables: areas of exposure, angles of attack and lengths of exposure. The variables were compared among them when 2 or more approaches addressed overlapped areas. RESULTS: The mean area of exposure provided by the orbitozygomatic on the brainstem was 164,7 ± 43,6 mm2. The horizontal angle of attack to the anterior mesencephalic zone was 37,9 ± 7,3o. Mean area delivered by the retrosigmoid was 538,6 ± 161,0 mm2. Mean horizontal and vertical angles of attack produced by this corridor aiming the lateral pontine zone were 31,1 ± 6,7o e 49,3 ± 9,4o, respectively. The farlateral approach produced a mean area of exposure of 856,8 ± 139,7 mm2. Mean horizontal and vertical angles of attack offered by this avenue aiming the olivary zone were 40,8 ± 10,2o e 54,8 ± 6,8o. CONCLUSION: The orbitozygomatic approach provides a minimum area of exposure, but a better trajectory concerning the anterior mesencephalic zone comparing to the subtemporal. The extreme lateral supracerebellar infratentorial yields better trajectory and wider angles to the lateral mesencephalic sulcus than the subtemporal. There is no significant difference regarding areas of exposure and angles of attack to the brainstem between the retrosigmoid and retrolabyrithine, but the latter produces a more direct trajectory

INTRODUÇÃO: Hemangioma Infantil (HI) é o tumor vascular mais comum da infância. Em 1992 a International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) definiu o hemangioma infantil como tumor benigno de células endoteliais, com características clínicas, radiológicas e imuno-histoquímicas específicas. A origem do HI ainda é desconhecida. É sabido que apresentam potencial involutivo espontâneo e que o tratamento é indicado em 10% a 20% dos casos, podendo ter caráter emergencial ou eletivo. As indicações emergenciais compreendem situações de ameaça à função ou vida. As indicações eletivas são reservadas aos casos de hemangiomas localizados em áreas que podem levar à deformidade e/ou cicatriz permanente, quando apresentam complicações locais ou pequenas lesões em áreas expostas, podendo o tratamento ser clínico ou cirúrgico. A terapêutica medicamentosa tem sido a rotina e historicamente a opção mais utilizada foi o corticosteroide, cuja a eficácia é variável e os eventos adversos são frequentes. Em 2008 uma descoberta fortuita introduziu os betabloqueadores como nova opção para o tratamento do HI, com resultados estáveis e posteriores evidências clínicas do benefício da droga no tratamento do HI. Neste contexto, propôs-se avaliar o uso do propranolol, quantificando sua eficácia, segurança e incidência de eventos adversos, comparando-se ao uso da prednisolona (PRED). MÉTODO: Estudo intervencionista prospectivo randomizado com 50 portadores de HI, atendidos no complexo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes selecionados tinham idade inferior a 2 anos e indicação eletiva de tratamento. Os indivíduos incluídos foram aleatoriamente alocados em 2 grupos, sendo o primeiro grupo de tratamento com prednisolona e o outro de tratamento com propranolol (PROP), ambos por via oral, por 2 meses. Os pacientes foram seguidos semanalmente para mensuração de parâmetros clínicos incluindo peso, pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC) e saturação de oxigênio, além de avaliação objetiva da ocorrência de eventos adversos. A resposta ao tratamento foi avaliada de forma quantitativa por meio de medidas diretas da lesão e por 3 avaliadores independentes segundo critérios de melhora do aspecto clínico geral, volume, cor e envolvimento funcional. Os eventos adversos foram avaliados quanto a sua incidência e gravidade, utilizando-se a classificação do Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTADOS: Vinte e seis pacientes foram alocados no grupo PRED e 24 no grupo PROP. Da casuística 37 indivíduos completaram as 8 semanas de seguimento. Em 8 casos houve interrupção precoce do tratamento em função de eventos adversos, em 1 caso por falha terapêutica e em 4 casos houve perda de seguimento. A idade média no grupo PRED foi de 6,46 meses e no grupo PROP de 7,25 meses. O gênero feminino foi predominante em ambos os grupos. A face foi a localização anatômica mais acometida, seguido do tronco. A resposta ao tratamento foi efetiva e sem distinção entre os grupos, com redução significativa das medidas avaliadas. Quanto as avaliações clínicas de acordo com o coeficiente de correlação interclasses, houve concordância interna excelente entre os avaliadores. As notas atribuídas para os pacientes mostraram melhora com o tratamento e no quesito cor mostrou-se diferença significativa em favor do grupo PROP. Quanto aos parâmetros clínicos mensurados, o percentil de peso mostrou elevação progressiva no grupo PRED sendo a diferença significativa em relação ao grupo PROP. A diferença nas medidas de PA sistólica entre os grupos foi significativa e a análise multivariável evidenciou uma elevação significativa no grupo PRED ao passo que no grupo PROP não houve alteração dos níveis pressóricos. A avaliação da FC revelou um significativo declínio no grupo PROP na 6º semana, não se mantendo no restante do período. Não foram identificadas alterações nas medidas de saturação de oxigênio. Quanto a incidência os eventos adversos (EA) a diferença entre os grupos foi significativa. No grupo PRED 22 pacientes apresentaram 35 EA sendo os mais frequentes o aspecto cushingoide, elevação da PA e infecções. No grupo PROP 10 pacientes apresentaram 10 EA incluindo hipotensão e distúrbios respiratórios. Quando a gravidade dos EA foi avaliada não foram observadas diferenças. CONCLUSÃO: Prednisolona e propranolol foram igualmente efetivos em reduzir o tumor. Considerando-se os eventos adversos, o uso do propranolol se mostrou como tratamento mais tolerável em relação ao uso do corticosteroide / INTRODUCTION: Infantile hemangioma (HI) is the most common vascular tumor of childhood. In 1992 the International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) defined infantile hemangioma as a benign endothelial cell tumor with specific clinical, radiological and immunohistochemical characteristics. The origin of HI is still unknown. It is known that they have spontaneous involutive potential and that the treatment is indicated in 10% to 20% of the cases, and it can be emergency or elective. Emergency indications include life threatening situations. Elective indications are reserved for cases of hemangiomas located in areas that may lead to permanent deformity and/or scarring, when they present local complications or small lesions in exposed areas, and this treatment may be clinical or surgical. Drug therapy has been the routine and historically the most widely used option was the corticosteroid, whose efficacy is variable and the adverses events are frequent. In 2008 a fortuity finding introduced beta-blockers as a new option for HI treatment, with stable results and subsequent clinical evidence of drug benefit in the treatment of HI. In this context, it was proposed to evaluate the use of propranolol, quantifying its efficacy, safety and incidence of adverse events, compared to the use of prednisolone. METHODS: Prospective randomized interventional study with 50 patients with HI from the \"Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo\". The patients selected were younger than 2 years and had an elective indication of treatment. Patients included were randomly allocated into 2 groups, the first group being treated with predinisolone (PRED) and the other with propranolol (PROP), both orally, for 2 months. Patients were followed weekly to measure clinical parameters including weight, blood pressure (BP), heart rate (HR) and oxygen saturation, as well as an objective evaluation of the occurrence of adverse events. The response to treatment was quantitatively assessed by means of direct measures of the lesion and by 3 independent evaluators according to criteria of improvement of general clinical appearance, volume, color and functional involvement. Adverse events were evaluated for their incidence and severity, using the classification of the Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTS: Twenty-six patients were allocated to the PRED group and 24 to the PROP group. Overall, 37 patients completed the 8-week follow-up. In 8 cases there was an early interruption of treatment due to adverse events, in 1 case due to therapeutic failure and in 4 cases there was loss of follow-up. The mean age in the PRED group was 6.46 months and in the PROP group of 7.25 months. The female gender was predominant in both groups. The face was the most affected anatomic location, followed by the trunk. The treatment response was effective and without distinction between groups, with a significant reduction of the measures evaluated. Regarding the clinical evaluations according to the interclass correlation coefficient, there was excellent internal agreement among the evaluators. The scores attributed to the patients showed improvement with the treatment and in the item color there was a significant difference in favor of the PROP group. Regarding the clinical parameters measured, weight percentile showed progressive elevation in the PRED group, presenting significant difference in relation to the PROP group. The difference in systolic BP measurements between groups was significant and multivariate analysis showed a significant increase in the PRED group, whereas in the PROP group there was no change in pressure levels. The HR evaluation revealed a significant decline in the PROP group in the 6th week, not remaining in the remainder of the period. No changes in oxygen saturation measurements were identified. Regarding the incidence and adverse events (AE), the difference between the groups was significant. In the PRED group 22 patients presented 35 AEs, the most frequent being cushingoid appearance, elevated BP and infections. In the PROP group 10 patients presented 10 AEs including hypotension and respiratory disorders. When the severity of AE was assessed, no differences were observed. CONCLUSION: Prednisolone and propranolol were equally effective in reducing the tumor. Considering the adverse events, the use of propranolol was shown as a more tolerable treatment in relation to corticosteroid use

INTRODUÇÃO: Fatores angiogênicos têm sido estudados em relação ao seu papel na patogênese do hemangioma da infância (HI). Durante o tratamento com betabloqueador, os pacientes com HI são acompanhados por exame físico e comparações por fotografia e ultrassonografia. Além disso, a dosagem sanguínea e urinária do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e a dosagem urinária das metaloproteinases 2 e 9 (MMP-2 e 9) podem ser ferramentas não invasivas para o acompanhamento evolutivo e terapêutico do HI. OBJETIVOS: Estudar os níveis de VEGF plasmático e urinário e MMP- 2 e MMP-9 urinárias em pacientes com HI, com o objetivo de avaliar sua possível relação na angiogênese do HI. MÉTODOS: foram incluídos 68 pacientes com hemangioma infantil e 25 controles, pareados por idade e sexo. Foi instituído tratamento sistêmico com propranolol em 45 crianças e tópico, com timolol, em 23. Os pacientes foram acompanhados por até 12 meses de tratamento com medidas de volume do HI pela ultrassonografia, dosagem plasmática e urinária de VEGF e dosagem urinária de MMP-2 e MMP-9 (ensaio Luminex). RESULTADOS: Os níveis de MMP-2 foram indetectáveis em mais de 50% das amostras. Antes do início do tratamento, não houve diferença dos níveis plasmáticos e urinários de VEGF e urinários de MMP-9 entre os grupos de pacientes com HI e controles. Não foi encontrada diferença significativa nos níveis plasmáticos e urinários dos biomarcadores de acordo com a fase de crescimento do hemangioma (crianças com 12 meses ou menos, em relação às maiores que 12 meses de idade). Não houve correlação entre o tamanho do HI e os níveis dos biomarcadores. Obteve-se correlação positiva significativa entre os níveis urinários de VEGF e MMP-9. No grupo tratado com propranolol, observou-se diminuição significativa do volume do HI com o tratamento, o que não foi verificado no grupo tratado com timolol. A variação dos valores dos biomarcadores obtidas antes, até seis meses e de sete a doze meses de tratamento, mostrou redução significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária nas crianças tratadas com propranolol. Não foi observada variação significativa dos níveis dos biomarcadores durante o tratamento com timolol. CONCLUSÕES: os níveis plasmáticos e urinários de VEGF e os níveis urinários de MMP-9 não se mostraram bons marcadores de angiogênese aumentada nos pacientes com HI, nem tampouco refletiram o aumento da angiogênese característica da fase proliferativa do HI. No acompanhamento terapêutico dos HIs tratados com propranolol, a medida dos níveis dos biomarcadores mostrou diminuição significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária, o que não foi observado com o timolol. A redução do volume do HI associada à diminuição dos biomarcadores nos pacientes tratados com propranolol sugeriu que o mecanismo de ação do betabloqueador nos HIs seja também por inibição da angiogênese. Desse modo, as dosagens de VEGF plasmático e MMP-9 urinária podem ser úteis para monitorar a efetividade do tratamento / INTRODUCTION: Angiogenic factors have been studied in regard to their role in the pathogenesis of infantile hemangioma (IH). During ß-blocker treatment, patients were monitored through physical examination and comparisons by photography and ultrasonography. In addition, plasma and urinary levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and urinary levels of matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) can be non-invasive tools to monitor the evolution of IH and its therapeutic follow-up. OBJECTIVES: To study plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 in patients with IH, in order to evaluate their potential relation to the IH angiogenesis. METHODS: 68 IH patients and 25 controls were included, matched by age and gender. Systemic treatment with propranolol was administered to 45 patients, while topical timolol was administered to 23 patients. Patients were monitored for up to 12 months of treatment with measurements of IH volume through ultrasonography, plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 (Luminex assays). RESULTS: MMP-2 levels were not detectable in over 50% of the samples. Before treatment, there was no difference in plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 between IH patients and control group. There was no significant difference in plasma and urinary levels for the biomarkers in accordance to the proliferative phase (12-month-old children or younger, in relation to children over 12 months of age). There was no correlation between IH size and biomarkers levels. There was a significant correlation between urinary levels of VEGF and MMP-9. In the propranolol group, a significant reduction of the IH volume with treatment was observed; this was not observed in the group treated with timolol. The variation of the biomarkers values obtained before, up to six months and from seven to twelve months of treatment indicated significant decrease in plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 in children treated with propranolol. It was not observed a significant variation of the biomarkers levels during timolol treatment. CONCLUSIONS: Plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 were not good markers of increased angiogenesis in patients with IH, nor reflected the increase in angiogenesis characteristic of the proliferative phase of IH. During therapeutic monitoring of IH treated with propranolol, a significant decrease in plasma VEGF and urinary MMP-9 levels was observed. The reduction in volume associated to the decrease in biomarkers in patients treated with propranolol suggested that its mechanism of action in IH occurs also through the inhibition of the angiogenesis. Thus, measurements of plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 may be useful to monitor the effectiveness of treatment

INTRODUÇÃO: Fatores angiogênicos têm sido estudados em relação ao seu papel na patogênese do hemangioma da infância (HI). Durante o tratamento com betabloqueador, os pacientes com HI são acompanhados por exame físico e comparações por fotografia e ultrassonografia. Além disso, a dosagem sanguínea e urinária do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e a dosagem urinária das metaloproteinases 2 e 9 (MMP-2 e 9) podem ser ferramentas não invasivas para o acompanhamento evolutivo e terapêutico do HI. OBJETIVOS: Estudar os níveis de VEGF plasmático e urinário e MMP- 2 e MMP-9 urinárias em pacientes com HI, com o objetivo de avaliar sua possível relação na angiogênese do HI. MÉTODOS: foram incluídos 68 pacientes com hemangioma infantil e 25 controles, pareados por idade e sexo. Foi instituído tratamento sistêmico com propranolol em 45 crianças e tópico, com timolol, em 23. Os pacientes foram acompanhados por até 12 meses de tratamento com medidas de volume do HI pela ultrassonografia, dosagem plasmática e urinária de VEGF e dosagem urinária de MMP-2 e MMP-9 (ensaio Luminex). RESULTADOS: Os níveis de MMP-2 foram indetectáveis em mais de 50% das amostras. Antes do início do tratamento, não houve diferença dos níveis plasmáticos e urinários de VEGF e urinários de MMP-9 entre os grupos de pacientes com HI e controles. Não foi encontrada diferença significativa nos níveis plasmáticos e urinários dos biomarcadores de acordo com a fase de crescimento do hemangioma (crianças com 12 meses ou menos, em relação às maiores que 12 meses de idade). Não houve correlação entre o tamanho do HI e os níveis dos biomarcadores. Obteve-se correlação positiva significativa entre os níveis urinários de VEGF e MMP-9. No grupo tratado com propranolol, observou-se diminuição significativa do volume do HI com o tratamento, o que não foi verificado no grupo tratado com timolol. A variação dos valores dos biomarcadores obtidas antes, até seis meses e de sete a doze meses de tratamento, mostrou redução significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária nas crianças tratadas com propranolol. Não foi observada variação significativa dos níveis dos biomarcadores durante o tratamento com timolol. CONCLUSÕES: os níveis plasmáticos e urinários de VEGF e os níveis urinários de MMP-9 não se mostraram bons marcadores de angiogênese aumentada nos pacientes com HI, nem tampouco refletiram o aumento da angiogênese característica da fase proliferativa do HI. No acompanhamento terapêutico dos HIs tratados com propranolol, a medida dos níveis dos biomarcadores mostrou diminuição significativa de VEGF plasmático e MMP-9 urinária, o que não foi observado com o timolol. A redução do volume do HI associada à diminuição dos biomarcadores nos pacientes tratados com propranolol sugeriu que o mecanismo de ação do betabloqueador nos HIs seja também por inibição da angiogênese. Desse modo, as dosagens de VEGF plasmático e MMP-9 urinária podem ser úteis para monitorar a efetividade do tratamento / INTRODUCTION: Angiogenic factors have been studied in regard to their role in the pathogenesis of infantile hemangioma (IH). During ß-blocker treatment, patients were monitored through physical examination and comparisons by photography and ultrasonography. In addition, plasma and urinary levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and urinary levels of matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) can be non-invasive tools to monitor the evolution of IH and its therapeutic follow-up. OBJECTIVES: To study plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 in patients with IH, in order to evaluate their potential relation to the IH angiogenesis. METHODS: 68 IH patients and 25 controls were included, matched by age and gender. Systemic treatment with propranolol was administered to 45 patients, while topical timolol was administered to 23 patients. Patients were monitored for up to 12 months of treatment with measurements of IH volume through ultrasonography, plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-2 and MMP-9 (Luminex assays). RESULTS: MMP-2 levels were not detectable in over 50% of the samples. Before treatment, there was no difference in plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 between IH patients and control group. There was no significant difference in plasma and urinary levels for the biomarkers in accordance to the proliferative phase (12-month-old children or younger, in relation to children over 12 months of age). There was no correlation between IH size and biomarkers levels. There was a significant correlation between urinary levels of VEGF and MMP-9. In the propranolol group, a significant reduction of the IH volume with treatment was observed; this was not observed in the group treated with timolol. The variation of the biomarkers values obtained before, up to six months and from seven to twelve months of treatment indicated significant decrease in plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 in children treated with propranolol. It was not observed a significant variation of the biomarkers levels during timolol treatment. CONCLUSIONS: Plasma and urinary levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 were not good markers of increased angiogenesis in patients with IH, nor reflected the increase in angiogenesis characteristic of the proliferative phase of IH. During therapeutic monitoring of IH treated with propranolol, a significant decrease in plasma VEGF and urinary MMP-9 levels was observed. The reduction in volume associated to the decrease in biomarkers in patients treated with propranolol suggested that its mechanism of action in IH occurs also through the inhibition of the angiogenesis. Thus, measurements of plasma levels of VEGF and urinary levels of MMP-9 may be useful to monitor the effectiveness of treatment

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:32:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MarceloGV.pdf: 2007167 bytes, checksum: 5ee7e9c9bd56fd72fecb1874fb64a80e (MD5) Previous issue date: 2008-02-26 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / Angiogenesis, a fundamental mechanism in tumor development, is used for differential diagnosis and prognosis purposes in various neoplasias of the head and neck. This study proposes to assess angiogenic activity using immunohistochemical expression by anti-CD105 and anti-CD34 antibodies in 20 cases of hemangiomas and 20 cases of oral pyogenic granulomas, in addition to determining the usefulness of these markers as one of the differential diagnosis resources for these two oral lesions. The results showed no statistically significant difference between microvascular count (MVC) means determined by anti-CD105 (p = 0.803) and anti-CD34 (p = 0.279) antibodies. The mean number of vessels obtained by MVC in the oral hemangiomas immunostained by anti-CD105 and anti-CD34 was 18.75 and 59.72, respectively, whereas in the oral pyogenic granulomas, the mean number was 20.22 and 48.09 respectively. It was also shown that CD34 was more effective than CD105 in identifying blood vessels. However, it must be pointed out that the anti-CD105 antibody seems to be more related to vascular neoformation. Overall, this assay reinforces the role of angiogenic factors in the etiopathogenesis of hemangiomas and oral pyogenic granulomas, but the results showed that angiogenesis quantification cannot be used as a differential diagnosis parameter between the two lesions analyzed / A angiog?nese ? um mecanismo fundamental para o desenvolvimento tumoral, sendo utilizada para fins de diagn?stico diferencial e determina??o de progn?stico em v?rias neoplasias de cabe?a e pesco?o. Este trabalho se prop?s avaliar a atividade angiog?nica atrav?s da express?o imuno-histoqu?mica dos anticorpos anti-CD105 e anti-CD34 em 20 casos de hemangiomas e 20 casos de granulomas piog?nicos orais, al?m de averiguar a utilidade destes marcadores como um dos recursos de diagn?stico diferencial para estas duas les?es orais. Os resultados deste experimento demonstraram que n?o houve diferen?a estatisticamente significativa entre as m?dias de contagem microvascular (MVC) determinadas pelos os anticorpos anti-CD105 (p=0,803) e anti-CD34 (p=0,279). O n?mero m?dio dos vasos obtidos pela MVC nos esp?cimes de hemangiomas orais imunomarcados pelo anti-CD105 e anti-CD34 foram respectivamente 18,75 e 59,72, enquanto nos granulomas piog?nicos orais, o n?mero m?dio dos vasos obtidos pela MVC pelo anti-CD105 e anti-CD34 foram respectivamente 20,22 e 48,09. Foi verificado, tamb?m, que o CD34 foi mais efetivo na identifica??o de vasos sang??neos quando comparado com o CD105. Entretanto, faz-se necess?rio destacar, que o anticorpo anti-CD105 parece estar mais relacionado com a neoforma??o vascular. Em linhas gerais, este ensaio refor?a a participa??o dos fatores angiog?nicos na etiopatog?nese dos hemangiomas e granulomas piog?nicos orais, por?m os resultados mostraram que a quantifica??o da angiog?nese n?o pode ser utilizada como par?metro de diagn?stico diferencial entre as duas les?es analisadas

INTRODUÇÃO: Hemangioma Infantil (HI) é o tumor vascular mais comum da infância. Em 1992 a International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) definiu o hemangioma infantil como tumor benigno de células endoteliais, com características clínicas, radiológicas e imuno-histoquímicas específicas. A origem do HI ainda é desconhecida. É sabido que apresentam potencial involutivo espontâneo e que o tratamento é indicado em 10% a 20% dos casos, podendo ter caráter emergencial ou eletivo. As indicações emergenciais compreendem situações de ameaça à função ou vida. As indicações eletivas são reservadas aos casos de hemangiomas localizados em áreas que podem levar à deformidade e/ou cicatriz permanente, quando apresentam complicações locais ou pequenas lesões em áreas expostas, podendo o tratamento ser clínico ou cirúrgico. A terapêutica medicamentosa tem sido a rotina e historicamente a opção mais utilizada foi o corticosteroide, cuja a eficácia é variável e os eventos adversos são frequentes. Em 2008 uma descoberta fortuita introduziu os betabloqueadores como nova opção para o tratamento do HI, com resultados estáveis e posteriores evidências clínicas do benefício da droga no tratamento do HI. Neste contexto, propôs-se avaliar o uso do propranolol, quantificando sua eficácia, segurança e incidência de eventos adversos, comparando-se ao uso da prednisolona (PRED). MÉTODO: Estudo intervencionista prospectivo randomizado com 50 portadores de HI, atendidos no complexo do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os pacientes selecionados tinham idade inferior a 2 anos e indicação eletiva de tratamento. Os indivíduos incluídos foram aleatoriamente alocados em 2 grupos, sendo o primeiro grupo de tratamento com prednisolona e o outro de tratamento com propranolol (PROP), ambos por via oral, por 2 meses. Os pacientes foram seguidos semanalmente para mensuração de parâmetros clínicos incluindo peso, pressão arterial (PA), frequência cardíaca (FC) e saturação de oxigênio, além de avaliação objetiva da ocorrência de eventos adversos. A resposta ao tratamento foi avaliada de forma quantitativa por meio de medidas diretas da lesão e por 3 avaliadores independentes segundo critérios de melhora do aspecto clínico geral, volume, cor e envolvimento funcional. Os eventos adversos foram avaliados quanto a sua incidência e gravidade, utilizando-se a classificação do Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTADOS: Vinte e seis pacientes foram alocados no grupo PRED e 24 no grupo PROP. Da casuística 37 indivíduos completaram as 8 semanas de seguimento. Em 8 casos houve interrupção precoce do tratamento em função de eventos adversos, em 1 caso por falha terapêutica e em 4 casos houve perda de seguimento. A idade média no grupo PRED foi de 6,46 meses e no grupo PROP de 7,25 meses. O gênero feminino foi predominante em ambos os grupos. A face foi a localização anatômica mais acometida, seguido do tronco. A resposta ao tratamento foi efetiva e sem distinção entre os grupos, com redução significativa das medidas avaliadas. Quanto as avaliações clínicas de acordo com o coeficiente de correlação interclasses, houve concordância interna excelente entre os avaliadores. As notas atribuídas para os pacientes mostraram melhora com o tratamento e no quesito cor mostrou-se diferença significativa em favor do grupo PROP. Quanto aos parâmetros clínicos mensurados, o percentil de peso mostrou elevação progressiva no grupo PRED sendo a diferença significativa em relação ao grupo PROP. A diferença nas medidas de PA sistólica entre os grupos foi significativa e a análise multivariável evidenciou uma elevação significativa no grupo PRED ao passo que no grupo PROP não houve alteração dos níveis pressóricos. A avaliação da FC revelou um significativo declínio no grupo PROP na 6º semana, não se mantendo no restante do período. Não foram identificadas alterações nas medidas de saturação de oxigênio. Quanto a incidência os eventos adversos (EA) a diferença entre os grupos foi significativa. No grupo PRED 22 pacientes apresentaram 35 EA sendo os mais frequentes o aspecto cushingoide, elevação da PA e infecções. No grupo PROP 10 pacientes apresentaram 10 EA incluindo hipotensão e distúrbios respiratórios. Quando a gravidade dos EA foi avaliada não foram observadas diferenças. CONCLUSÃO: Prednisolona e propranolol foram igualmente efetivos em reduzir o tumor. Considerando-se os eventos adversos, o uso do propranolol se mostrou como tratamento mais tolerável em relação ao uso do corticosteroide / INTRODUCTION: Infantile hemangioma (HI) is the most common vascular tumor of childhood. In 1992 the International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) defined infantile hemangioma as a benign endothelial cell tumor with specific clinical, radiological and immunohistochemical characteristics. The origin of HI is still unknown. It is known that they have spontaneous involutive potential and that the treatment is indicated in 10% to 20% of the cases, and it can be emergency or elective. Emergency indications include life threatening situations. Elective indications are reserved for cases of hemangiomas located in areas that may lead to permanent deformity and/or scarring, when they present local complications or small lesions in exposed areas, and this treatment may be clinical or surgical. Drug therapy has been the routine and historically the most widely used option was the corticosteroid, whose efficacy is variable and the adverses events are frequent. In 2008 a fortuity finding introduced beta-blockers as a new option for HI treatment, with stable results and subsequent clinical evidence of drug benefit in the treatment of HI. In this context, it was proposed to evaluate the use of propranolol, quantifying its efficacy, safety and incidence of adverse events, compared to the use of prednisolone. METHODS: Prospective randomized interventional study with 50 patients with HI from the \"Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo\". The patients selected were younger than 2 years and had an elective indication of treatment. Patients included were randomly allocated into 2 groups, the first group being treated with predinisolone (PRED) and the other with propranolol (PROP), both orally, for 2 months. Patients were followed weekly to measure clinical parameters including weight, blood pressure (BP), heart rate (HR) and oxygen saturation, as well as an objective evaluation of the occurrence of adverse events. The response to treatment was quantitatively assessed by means of direct measures of the lesion and by 3 independent evaluators according to criteria of improvement of general clinical appearance, volume, color and functional involvement. Adverse events were evaluated for their incidence and severity, using the classification of the Common Terminology Criteria for Adverse Events. RESULTS: Twenty-six patients were allocated to the PRED group and 24 to the PROP group. Overall, 37 patients completed the 8-week follow-up. In 8 cases there was an early interruption of treatment due to adverse events, in 1 case due to therapeutic failure and in 4 cases there was loss of follow-up. The mean age in the PRED group was 6.46 months and in the PROP group of 7.25 months. The female gender was predominant in both groups. The face was the most affected anatomic location, followed by the trunk. The treatment response was effective and without distinction between groups, with a significant reduction of the measures evaluated. Regarding the clinical evaluations according to the interclass correlation coefficient, there was excellent internal agreement among the evaluators. The scores attributed to the patients showed improvement with the treatment and in the item color there was a significant difference in favor of the PROP group. Regarding the clinical parameters measured, weight percentile showed progressive elevation in the PRED group, presenting significant difference in relation to the PROP group. The difference in systolic BP measurements between groups was significant and multivariate analysis showed a significant increase in the PRED group, whereas in the PROP group there was no change in pressure levels. The HR evaluation revealed a significant decline in the PROP group in the 6th week, not remaining in the remainder of the period. No changes in oxygen saturation measurements were identified. Regarding the incidence and adverse events (AE), the difference between the groups was significant. In the PRED group 22 patients presented 35 AEs, the most frequent being cushingoid appearance, elevated BP and infections. In the PROP group 10 patients presented 10 AEs including hypotension and respiratory disorders. When the severity of AE was assessed, no differences were observed. CONCLUSION: Prednisolone and propranolol were equally effective in reducing the tumor. Considering the adverse events, the use of propranolol was shown as a more tolerable treatment in relation to corticosteroid use