O tratamento cirúrgico dos tumores hepáticos tem sido um grande desafio na história evolutiva da cirurgia. No passado, as altas taxas de morbidade e mortalidade limitavam sua aplicação como opção terapêutica. O refinamento da técnica de ressecção hepática está associado a menores índices de mortalidade e morbidade peri-operatória e, embora, a mortalidade tenha sido reduzida a menos de 10% nos serviços especializados, a morbidade ainda é bastante significativa, sendo que a hemorragia grave e a embolia aérea permanecem como complicações graves das hepatectomias. O controle da perda sanguínea é o objetivo primordial durante este tipo de cirurgia. As técnicas descritas, com a finalidade de conter a hemorragia transoperatória, são aquelas associadas à redução do fluxo sanguíneo ao fígado, seja através da oclusão vascular aferente ou manobra de Pringle por clampeamento do pedículo hepático, seja por exclusão vascular total do órgão. Hepatectomias parciais podem ser realizadas com pequeno sangramento e, mesmo quando associadas a períodos prolongados de isquemia tecidual, não foram identificadas lesões parenquimatosas ou falência hepática persistente. A redução na necessidade de reposição de sangue, no período peri-operatório, está associada a menor morbidade e à diminuição significativa na incidência de sepse abdominal. O objetivo deste estudo foi o de avaliar uma série de hepatectomias parciais com oclusão do fluxo sanguíneo aferente, em pacientes portadores de patologias benignas e neoplasias malignas. Foram analisadas 60 hepatectomias em 59 pacientes com oclusão do fluxo sanguíneo aferente quanto a possíveis fatores de risco para morbidade e mortalidade, bem como a relação entre o tempo de isquemia hepática e a variação das transaminases, tempo de protrombina e bilirrubinas, e destes, com a evolução pós-operatória. A prevalência de complicações pós-operatórias foi de 43,3% e a mortalidade de 6,7%. O fator de risco significativo para mortalidade foi tempo cirúrgico mais prolongado, quando comparado com os pacientes que não foram a óbito. Para a morbidade pós-operatória, foram identificados como fatores de risco a idade acima de 60 anos, cirurgia por neoplasia maligna, parênquima hepático anormal, ou seja, presença de cirrose, esteatose ou colestase, perda sanguínea necessitando reposição de mais de uma unidade de sangue e outros procedimentos cirúrgicos concomitantes. Na análise multivariada por regressão logística, estes fatores de risco foram reduzidos, apenas, para presença de cirrose, esteatose ou colestase. O tempo de isquemia não apresentou relação com a morbi-mortalidade pós-operatória. A variação das transaminases foram mais acentuadas nos casos com maior tempo de isquemia, porém, retornaram aos níveis pré-operatórios em, aproximadamente, uma semana. Não houve variação de tempo de protrombina e bilirrubinas quanto ao tempo de isquemia. A variação de AST e ALT não foram diferentes entre os pacientes com e sem morbidade pós-operatória. / The surgical treatment for hepatic tumors has been a big challenge in the surgery evolucionary history. In the past, the high morbidity and mortality rates limited the practice of surgery as a therapeutic option. The improvement of the technical refinements in liver resection is connected to lower rates of perioperative mortality and morbidity. In spite of the fact that the mortality rate has been reduced to less than 10% in specialized services, the morbidity has been still significant. Profuse hemorrhage and air embolism remain major risk during hepatectomies. Minimize blood loss is the main purpose during this kind of surgery. The techniques described, which main goal is to control the intraoperative hemorrhage, are associated with the interruption of the blood flow towards the liver, either through the afferent vascular occlusion or Pringle maneuver by clamping the hepatic pedicle, or by total vascular isolation of the organ. Partial hepatectomies might be performed with limited blood loss and even when they are associated with long periods of tissue ischemia, no parenchymatous lesions or persistent hepatic failure has been found. Reducing the need of blood transfusion in the perioperative period has led to minor morbidity and to marked decrease of the abdominal sepsis incidence. The aim of this study was to evaluate a series of partial hepatectomies with afferent blood flow occlusion, in patients who have benign pathologies and malignant neoplasms. Sixty hepatic resections with inflow occlusion, in 59 patients, were analyzed in order to search possible risk factors for morbidity and mortality, the connection between the hepatic ischemic time and the transaminases variation, the prothrombin time and bilirrubins and the postoperative evolution. The prevalence of postoperative complications was 43% and the mortality rate was 6.7%. The significant risk factor for mortality was the long lasting operative time when compared to patients who did not die. For the postoperative morbidity, the identified risk factors were age over sixty years old, surgery for malign neoplasm, abnormal liver parenchyma or in other words, the presence of cirrhosis, steatosis or cholestasis, blood loss demanding replacement of more than one unity of blood transfusion and another concomitant abdominal surgery. In a multiple regression analysis, those risk factors were reduced only to abnormal hepatic parenchyma. The ischemia time did not have any connection with the postoperative morbidity or mortality. The transaminases levels were higher in cases of longer ischemic time, however they returned to the preoperative levels in about a week. There was no variation of prothrombin time and bilirrubin related to ischemia. The AST and ALT variations were not different amongst patients who had postoperative morbidity or not.

A cirurgia do fígado apresentou extraordinário avanço desde a primeira ressecção planejada realizada por Langenbuch em 1888, e o primeiro transplante de fígado realizado por Starzl em 1963, até atualmente quando extensas ressecções e transplantes de partes do fígado são possíveis. Isso se deve graças, entre outros fatores, ao reconhecimento da grande capacidade regenerativa do fígado. A regeneração hepática tem sido objeto de estudo por quase 100 anos, no entanto, o mecanismo pelo qual o hepatócito é estimulado à replicação não foi completamente elucidado. As citocinas têm papel fundamental no mecanismo de regeneração do fígado, destacando-se entre elas o TNF- e a IL-6. Elas favorecem a indução de outras citocinas e estimulam a regeneração. Elas, no entanto, contribuem também no mecanismo de lesão do hepátocito em situações como a da isquemia e reperfusão. Alguns dados da literatura são conflitantes e mostram respostas diferentes na regeneração hepática provocadas pela inibição do TNF-. A pentoxifilina é um derivado da metilxantina que tem uma potente ação inibidora da síntese de TNF-. O presente estudo visa a avaliar o efeito da administração de pentoxifilina na regeneração hepática em ratos submetidos a ressecção de 70% do parênquima hepático. Os animais foram divididos em 4 grupos: Controle, grupo I (laparotomia), Grupo II (hepatectomia + salina) e grupo III (hepatectomia + pentoxifilina). Foram realizadas dosagens de transaminases (AST e ALT) 2, 6 e 48 horas após o procedimento, de citocinas (TNF- e IL-6) no soro e no tecido hepático 2 e 6 horas após a operação, e realizado estudo histológico para avaliação do índice mitótico e do PCNA com o intuito de quantificar a regeneração hepática 48 horas após o procedimento. Os resultados mostraram que a pentoxifilina foi efetiva no bloqueio do TNF- e da IL-6 no soro, mas não no tecido hepático dos animais, e que esse bloqueio melhorou a regeneração hepática documentada pelo índice mitótico e pelo PCNA. Pudemos então concluir que a pentoxifilina, nas condições do presente estudo, melhorou a regeneração do fígado após ressecção de 70% do parênquima hepático por mecanismo relacionado a redução das citocinas séricas e manutenção das citocinas do tecido hepático / Liver surgery has grown extraordinarily from the first planned ressection performed by Langenbuch in 1888, and the first successful orthotopic liver transplantation by Starzl in 1963 to the extended liver resections and living donors liver transplantations currently performed in many centers. It occurred, among others factors, because of the recognition of the great liver regenerative capacity. Liver regeneration has been object of study for almost 100 years. However the mechanism by which hepatocytes replication is stimulated is not completely elucidated. Cytokines, mainly TNF- and IL-6, play a pivotal role in liver regeneration mechanism. However they also contribute to hepatocytes damage mechanisms, like in ischemia-reperfusion injury. Indeed some studies are conflicting, and show different effects of TNF- inhibition in liver regeneration. Pentoxifylline is a methylxanthine compound known to inhibits TNF- production by monocytic cells. The present study aims to evaluate the effect of pentoxifylline in liver regeneration in rats submitted to 70% hepatectomy. The animals were randomized into 4 groups: Control, group I (sham), Group II (hepatectomy + saline) and group III (hepatectomy + pentoxifylline). AST and ALT serum levels were determined at 2, 6 and 48 hours after the procedure, TNF- and IL-6 serum levels and liver tissue levels were determined at 2 and 6 hours after the operation. Mitotic index and PCNA were performed to quantify liver regeneration 48 hours after the procedure. We found that pentoxifylline reduces TNF- and IL-6 serum levels, without changes in the liver tissue levels. These results were associated with an improvement liver regeneration evaluated by the mitotic index and the PCNA. We concluded that pentoxifylline improved liver regeneration after 70% hepatectomy by a mechanism that comprises blood but not hepatic cytokines reduction

Orientador: Rogério Saad Hosne / Coorientador: Regina El Did / Banca: Juan Carlos Llanos / Banca: André Ibrahim David / Resumo: Pacientes cirróticos com carcinoma hepatocelular (CHC) tem um elevado risco de complicações pós-operatórias . Para reduzir a morbidade e a possibilidade de insuficiência hepática , é essencial identificarmos os fatores de risco que estão associados com ressecções hepáticas. Alguns estudos têm mostrado que as plaquetas promovem regeneração do fígado após hepatectomia. O objetivo deste estudo foi o de esclarecer a importância da contagem de plaquetas como um preditor de insuficiência hepática pós- hepatectomia em pacientes cirróticos com CHC. Usando PUBMED , EMBASE e LILACS, uma pesquisa bibliográfica foi realizada para identificar os estudos que avaliaram a relação entre a baixa contagem de plaquetas (<100.000/mm³) e insuficiência hepática em pacientes cirróticos que foram submetidos à ressecção de CHC. Nosso desfecho primário de interesse foi insuficiência hepática pós- hepatectomia . Os desfechos secundários foram mortalidade, complicações e sobrevida global e livre de doença. Relacionadas à disfunção hepática , encontramos uma diferença significativa, mostrando que os pacientes com contagem de plaquetas ≥100.000/mm³ tiveram menor incidência de disfunção hepática em comparação com aqueles com contagem de plaquetas <100.000/mm³ (OR 0,17 [IC 95% 0,11-0,27 ] , I2 = 0 %). Encontramos também uma diferença significativa , mostrando que os pacientes com contagem de plaquetas ≥100.000/mm³ apresentaram menor morbidade em comparação com aqueles com contagem de plaquetas <100.000/mm³ (OR 0,42 [IC 95% 0,29-0,62 ] , I2 = 0 %). Além disso , verificou-se uma diferença significativa , mostrando que os pacientes com contagem de plaquetas ≥100.000/mm³ apresentaram menor mortalidade em comparação com aqueles com contagem de plaquetas <100.000/mm³ (OR 0,12 [IC 95% 0,05-0,27 ] , I2 = 15%). A revisão atual corrobora com os achados que mostram que uma baixa contagem de plaquetas pré-operatória ... / Abstract: Patients with hepatocellular carcinoma and underlying liver diseases have a high risk of postoperative complications. To reduce morbidity and the possibility of liver failure, it is essential to identify the risk factors that are associated with hepatic resections. Some studies have shown that platelets promote liver regeneration after hepatic resection. The aim of this study was to clarify the importance of platelet count as a predictor of post-hepatectomy liver failure after liver resection for cirrhotic patients with HCC. Using PUBMED, EMBASE, and LILACS, a literature search were conducted to identify studies that evaluated the relationship between low platelet count (<100.000/mm³) and liver insufficiency in patients with underlying liver diseases who were undergoing resection of hepatocellular carcinoma. Our primary outcome of interest was post-hepatectomy liver failure. The secondary outcomes were mortality, major complications and disease-free and overall survivals. Related to liver dysfunction, we found a significant difference showing that patients with platelet count ≥100.000/mm³ had lower incidence of liver dysfunction compared with those with platelet count <100.000/mm³ (OR 0.17 [95% CI 0.11 to 0.27], I2=0%). We also found a significant difference showing that patients with platelet count ≥100.000/mm³ had lower incidence of major complications compared with those with platelet count <100.000/mm³ (OR 0.42 [95% CI 0.29 to 0.62 ], I2=0%). In addition, we found a significant difference showing that patients with platelet count ≥100.000/mm³ had a lower occurrence of death compared with those with platelet count <100.000/mm³ (OR 0.12 [95% CI 0.05 to 0.27], I2=15%). The current review corroborates the findings that a low preoperative platelet count is associated with liver dysfunction and with both postoperative major complications and mortality / Mestre

A insuficiência hepática aguda resulta da perda súbita das funções vitais do fígado em conseqüência da perda maciça do tecido hepático. Em muitos casos, o transplante de fígado de urgência é o tratamento definitivo, apesar da capacidade regenerativa do fígado. Os mecanismos da regeneração envolvem intricadas vias de regulação, com ativação de fatores de crescimento e citocinas. A terapia celular com hepatócitos e células tronco da medula óssea tem sido proposta como alternativa terapêutica, mas seu emprego permanece no campo experimental. O presente estudo teve por objetivo investigar os efeitos da terapia com células imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio na sobrevivência e na regeneração hepática em ratos Wistar machos adultos submetidos à insuficiência hepática aguda. Na primeira fase foi realizada a padronização de modelo de insuficiência hepática aguda por hepatectomia de 85% ou 90% com janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A segunda fase teve por objetivo avaliar os efeitos da terapia com células HepG2 e células da medula óssea total (MOT) e fração mononuclear (FM), contidas em microcápsulas de alginato de sódio colocadas no peritônio, sobre os níveis de glicose e lactato sanguíneos e sobre a sobrevida em 10 dias. Na fase 3, foram avaliados os efeitos da terapia celular com MOT e FM sobre a proliferação hepatocitária e os níveis séricos de citocinas e de fatores de crescimento nas primeiras 72 horas após hepatectomia de 90%. Na fase 1, mesmo utilizando ketamina e xilazina como anestésico e independentemente da suplementação de glicose, hepatectomia de 85% resultou em sobrevida de 50% em 72 horas, não adequada a um modelo de insuficiência hepática aguda. Hepatectomia de 90% sob anestesia com ketamina e xilazina determinou aumento da mortalidade, com a maioria dos óbitos ocorrendo nas primeiras 6 horas do pós-operatório. A troca do regime anestésico para isoflurano reduziu o tempo de recuperação anestésica e aumentou a sobrevida imediata permitindo uma janela terapêutica adequada. A sobrevida foi de 26,7% às 72 horas e de 6,7% aos 10 dias. Na fase 2 foram administradas microcápsulas contendo células em ratos submetidos a hepatectomia de 90%. O transplante de células da medula óssea aumentou a sobrevida em 10 dias de forma significativa em relação ao grupo sem células (MOT 1x106 células: 63,6%, P=0,002; FM 1x106: 57,1%, P=0,001 e FM 3x107: 54,5%, P=0,003). A sobrevida (30,8%) dos animais tratados com HepG2 não foi diferente do grupo sem células. Na terceira fase, às 72 horas após a hepatectomia, o grupo sem células apresentou peso dos lobos remanescentes e razão de massa hepática significativamente superiores aos dos animais que receberam MOT (P=0,001 e P=0,020) e FM (P=0,002 e P=0,008). Não houve diferença estatística significativa no número de hepatócitos em mitose e nos níveis de IL-6 entre os grupos em todos os momentos avaliados. Somente às 12 horas houve diferença significativa dos níveis de TGF-beta entre os grupos, sendo maiores no grupo sem células (P=0,036). Os valores do PDGF-BB às 48 horas do grupo sem células foram significativamente inferiores aos dos ratos tratados com FM (P=0,017). Esses resultados nos permitem concluir que hepatectomia de 90% de ratos Wistar anestesiados com isoflurano possibilita janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A terapia com células da medula óssea, imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio resulta em aumento da sobrevida de ratos submetidos à hepatectomia de 90%. Essa terapêutica reduziu o ganho de massa dos lobos remanescentes, mas não modificou a regeneração hepatocitária e os níveis de IL-6, de TGF-beta e de PDGF-BB durante as primeiras 72 horas após o procedimento. / Acute liver failure is caused by the sudden loss of liver vital functions due to massive loss of hepatic tissue. In most cases, emergency liver transplant is the curative treatment, despite liver’s regenerative capacity. Mechanisms of liver regeneration involve intricate regulatory pathways, with the recruitment of growth factors and cytokines. Cell therapy, either with hepatocytes or with bone marrow cells, has been proposed as a therapeutic option but remains in the experimental area. The present study aimed to investigate the effects of the therapy with cells immobilized in alginate microcapsules on the survival and hepatic regeneration of adult male Wistar rats with acute liver failure. On the first phase the acute liver failure model by 85% or 90% hepatectomy was standardized to achieve an adequate therapeutic window to study the mechanisms and effects of cell therapy. The second phase aimed to evaluate the effects of therapy using Hep G2 cells and bone marrow cells, either whole bone marrow (WBM) or mononuclear fraction (MF), in alginate microcapsules implanted in the peritoneum, on glucose and lactate levels, and 10-day survival. On phase 3, the effects of cell therapy with WBM and MF on hepatocyte proliferation and serum levels of cytokines and growth factors were evaluated in the first 72 hours after 90% hepatectomy. On phase 1, using ketamine and xylazine as anesthetic, despite glucose supplementation, 85% hepatectomy resulted in 50% survival at 72 hours, which is not adequate for a model of acute liver failure. Ninety-percent hepatectomy under ketamine and xylazine anesthesia resulted in increased mortality, although in the first 6 hours postoperatory. The change in anesthetic regimen for isofluorane reduced recovery time and increased early survival, allowing for an adequate therapeutic window. Survival was 26.7% at 72 hours and 6.7% at 10 days. On phase 2 microcapsules containing cells were implanted in rats after 90% hepatectomy. Bone marrow cell transplantation significantly increased 10-day survival over empty capsules group (WBM 1x106 cells: 63.6%, P=0.002; MF 1x106: 57.1%, P=0.001 and MF 3x107: 54.5%, P=0.003). Survival of animals treated with HepG2 (30.8%) was not different from empty capsules group. On the third phase, 72 hours after hepatectomy, empty capsules group showed significantly increase in the weight of remnant liver lobe and hepatic mass ratio compared to WBM (P=0.001 and P=0.020) and MF (P=0.002 and P=0.008). There was not statistic difference in the number of mitotic hepatocytes and in the serum levels of IL-6 between groups in any of the time points analyzed. Serum levels of TGF-beta were higher in the empty capsules group at 12 hours only (P=0.036). Serum levels of PDGF-BB in this group were significantly lower (P=0.017) than those from the MF group at 48 hours posthepatectomy. These findings suggest that 90% partial hepatectomy in Wistar rats anesthetized with isoflurane provides an adequate therapeutic window to study the effects and mechanisms of cell therapy. Cell therapy with bone marrow cells microencapsulated in alginate beads leads to increased survival in rats with 90% partial hepatectomy. This therapy reduced the weight of remnant lobes but did not changed hepatocyte regeneration and serum levels of IL-6, TGF-beta and PDGF-BB in the first 72 hours after surgery.

Made available in DSpace on 2014-11-10T11:09:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-24Bitstream added on 2014-11-10T11:58:07Z : No. of bitstreams: 1 000788264.pdf: 1488520 bytes, checksum: 6c28d4c6936f7458f1ee8ff2500c1f8d (MD5) / Contexto: A hepatectomia é uma cirurgia indicada para pacientes com carcinoma hepatocelular em estadios iniciais, tendo seus resultados e complicações relacionadas com o estado nutricional pré-operatório do paciente. Desta maneira, inúmeras propostas de terapia nutricional perioperatória surgiram com o objetivo de diminuir as complicações pós-operatórias, tempo de internação e mortalidade. Objetivo: Avaliar a efetividade e segurança da terapia nutricional como parte do cuidado perioperatório em pacientes com carcinoma hepatocelular submetidos à hepatectomia, quando comparada a uma alimentação padrão/convencional, na diminuição da mortalidade. Tipo de estudo: Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados e quase randomizados. Estratégia de busca: As seguintes bases de dados foram pesquisadas: Pubmed, CENTRAL, Embase e Lilacs. A data da última busca foi 17 de março de 2013. Critério para a seleção dos estudos: Foram incluídos ensaios clínicos que avaliaram terapia nutricional perioperatória em pacientes com carcinoma hepatocelular submetidos à hepatectomia na diminuição da mortalidade. Análise e coleta de dados: Dois revisores selecionaram independentemente os estudos relevantes, avaliaram a qualidade metodológica e extraíram os dados dos estudos. Resultados: Foram incluídos dois ensaios clínicos randomizados para análise qualitativa e um para análise quantitativa e representação de metanálise. Os resultados analisados foram mortalidade operatória e morbidade hospitalar, como desfechos primários, e parâmetros antropométricos, bioquímicos e imunológicos, como secundários. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos nutrição perioperatória e controle (risco relativo (RR) 0,52; intervalo de confiança (IC) 95% 0,19-1,47; p=0,22) quando avaliada a mortalidade operatória. Em relação à morbidade hospitalar houve diferença estatisticamente significativa entre os ... / Background: Hepatectomy is a surgical procedure indicated for patients with early stage hepatocellular carcinoma, and the results and complications of hepatectomy are related to the preoperative nutritional status of the patient. Thus, numerous perioperative nutritional support proposals to reduce postoperative complications, hospital stays and mortality have emerged. Objective: To evaluate the effectiveness and safety of nutrition therapy during perioperative care in reducing mortality rates for hepatocellular carcinoma patients undergoing hepatectomy compared with standard care. Methods: A systematic review of randomised clinical trials and quasirandomised clinical trials was performed. The following electronic databases were searched: Pubmed, CENTRAL, Embase and Lilacs. The last search date was March 17, 2013. Study selection: In this study were included clinical trials that evaluated perioperative nutritional support in patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy and that presented reduction in mortality rates. Analyses and data collection: Two reviewers independently selected the relevant studies and evaluated the quality of the methodology. Results: The review included two randomised clinical trials in the qualitative synthesis and one in the quantitative synthesis. The following interventions were analysed: operative mortality, postoperative morbidity, the anthropometrics, biochemical and immunological parameters. No statistical operative mortality differences were observed between the perioperative nutritional and control groups (relative risk (RR) 0,52; confiance interval (CI) 95% 0,19-1,47; p=0,22); however, there was a significant between-group difference in postoperative morbidity, there was significant difference between studied groups (RR 0,62; CI 95% 0,45-0,96; p=0,02). The secondary endpoints were not evaluated because we’re not presented on original article, was sent to the author solicitation, ...

Orientador: Rogério Saad Hossne / Coorientador: Juan Carlos Llanos / Coorientador: Regina Paolucci El Dib / Banca: Carlos Eduardo Jacob / Banca: Ariane Gasparino dos Santos Martinez Uribe / Resumo: Contexto: A hepatectomia é uma cirurgia indicada para pacientes com carcinoma hepatocelular em estadios iniciais, tendo seus resultados e complicações relacionadas com o estado nutricional pré-operatório do paciente. Desta maneira, inúmeras propostas de terapia nutricional perioperatória surgiram com o objetivo de diminuir as complicações pós-operatórias, tempo de internação e mortalidade. Objetivo: Avaliar a efetividade e segurança da terapia nutricional como parte do cuidado perioperatório em pacientes com carcinoma hepatocelular submetidos à hepatectomia, quando comparada a uma alimentação padrão/convencional, na diminuição da mortalidade. Tipo de estudo: Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados e quase randomizados. Estratégia de busca: As seguintes bases de dados foram pesquisadas: Pubmed, CENTRAL, Embase e Lilacs. A data da última busca foi 17 de março de 2013. Critério para a seleção dos estudos: Foram incluídos ensaios clínicos que avaliaram terapia nutricional perioperatória em pacientes com carcinoma hepatocelular submetidos à hepatectomia na diminuição da mortalidade. Análise e coleta de dados: Dois revisores selecionaram independentemente os estudos relevantes, avaliaram a qualidade metodológica e extraíram os dados dos estudos. Resultados: Foram incluídos dois ensaios clínicos randomizados para análise qualitativa e um para análise quantitativa e representação de metanálise. Os resultados analisados foram mortalidade operatória e morbidade hospitalar, como desfechos primários, e parâmetros antropométricos, bioquímicos e imunológicos, como secundários. Não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos nutrição perioperatória e controle (risco relativo (RR) 0,52; intervalo de confiança (IC) 95% 0,19-1,47; p=0,22) quando avaliada a mortalidade operatória. Em relação à morbidade hospitalar houve diferença estatisticamente significativa entre os... / Abstract: Background: Hepatectomy is a surgical procedure indicated for patients with early stage hepatocellular carcinoma, and the results and complications of hepatectomy are related to the preoperative nutritional status of the patient. Thus, numerous perioperative nutritional support proposals to reduce postoperative complications, hospital stays and mortality have emerged. Objective: To evaluate the effectiveness and safety of nutrition therapy during perioperative care in reducing mortality rates for hepatocellular carcinoma patients undergoing hepatectomy compared with standard care. Methods: A systematic review of randomised clinical trials and quasirandomised clinical trials was performed. The following electronic databases were searched: Pubmed, CENTRAL, Embase and Lilacs. The last search date was March 17, 2013. Study selection: In this study were included clinical trials that evaluated perioperative nutritional support in patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy and that presented reduction in mortality rates. Analyses and data collection: Two reviewers independently selected the relevant studies and evaluated the quality of the methodology. Results: The review included two randomised clinical trials in the qualitative synthesis and one in the quantitative synthesis. The following interventions were analysed: operative mortality, postoperative morbidity, the anthropometrics, biochemical and immunological parameters. No statistical operative mortality differences were observed between the perioperative nutritional and control groups (relative risk (RR) 0,52; confiance interval (CI) 95% 0,19-1,47; p=0,22); however, there was a significant between-group difference in postoperative morbidity, there was significant difference between studied groups (RR 0,62; CI 95% 0,45-0,96; p=0,02). The secondary endpoints were not evaluated because we're not presented on original article, was sent to the author solicitation, ... / Mestre

A insuficiência hepática aguda resulta da perda súbita das funções vitais do fígado em conseqüência da perda maciça do tecido hepático. Em muitos casos, o transplante de fígado de urgência é o tratamento definitivo, apesar da capacidade regenerativa do fígado. Os mecanismos da regeneração envolvem intricadas vias de regulação, com ativação de fatores de crescimento e citocinas. A terapia celular com hepatócitos e células tronco da medula óssea tem sido proposta como alternativa terapêutica, mas seu emprego permanece no campo experimental. O presente estudo teve por objetivo investigar os efeitos da terapia com células imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio na sobrevivência e na regeneração hepática em ratos Wistar machos adultos submetidos à insuficiência hepática aguda. Na primeira fase foi realizada a padronização de modelo de insuficiência hepática aguda por hepatectomia de 85% ou 90% com janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A segunda fase teve por objetivo avaliar os efeitos da terapia com células HepG2 e células da medula óssea total (MOT) e fração mononuclear (FM), contidas em microcápsulas de alginato de sódio colocadas no peritônio, sobre os níveis de glicose e lactato sanguíneos e sobre a sobrevida em 10 dias. Na fase 3, foram avaliados os efeitos da terapia celular com MOT e FM sobre a proliferação hepatocitária e os níveis séricos de citocinas e de fatores de crescimento nas primeiras 72 horas após hepatectomia de 90%. Na fase 1, mesmo utilizando ketamina e xilazina como anestésico e independentemente da suplementação de glicose, hepatectomia de 85% resultou em sobrevida de 50% em 72 horas, não adequada a um modelo de insuficiência hepática aguda. Hepatectomia de 90% sob anestesia com ketamina e xilazina determinou aumento da mortalidade, com a maioria dos óbitos ocorrendo nas primeiras 6 horas do pós-operatório. A troca do regime anestésico para isoflurano reduziu o tempo de recuperação anestésica e aumentou a sobrevida imediata permitindo uma janela terapêutica adequada. A sobrevida foi de 26,7% às 72 horas e de 6,7% aos 10 dias. Na fase 2 foram administradas microcápsulas contendo células em ratos submetidos a hepatectomia de 90%. O transplante de células da medula óssea aumentou a sobrevida em 10 dias de forma significativa em relação ao grupo sem células (MOT 1x106 células: 63,6%, P=0,002; FM 1x106: 57,1%, P=0,001 e FM 3x107: 54,5%, P=0,003). A sobrevida (30,8%) dos animais tratados com HepG2 não foi diferente do grupo sem células. Na terceira fase, às 72 horas após a hepatectomia, o grupo sem células apresentou peso dos lobos remanescentes e razão de massa hepática significativamente superiores aos dos animais que receberam MOT (P=0,001 e P=0,020) e FM (P=0,002 e P=0,008). Não houve diferença estatística significativa no número de hepatócitos em mitose e nos níveis de IL-6 entre os grupos em todos os momentos avaliados. Somente às 12 horas houve diferença significativa dos níveis de TGF-beta entre os grupos, sendo maiores no grupo sem células (P=0,036). Os valores do PDGF-BB às 48 horas do grupo sem células foram significativamente inferiores aos dos ratos tratados com FM (P=0,017). Esses resultados nos permitem concluir que hepatectomia de 90% de ratos Wistar anestesiados com isoflurano possibilita janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A terapia com células da medula óssea, imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio resulta em aumento da sobrevida de ratos submetidos à hepatectomia de 90%. Essa terapêutica reduziu o ganho de massa dos lobos remanescentes, mas não modificou a regeneração hepatocitária e os níveis de IL-6, de TGF-beta e de PDGF-BB durante as primeiras 72 horas após o procedimento. / Acute liver failure is caused by the sudden loss of liver vital functions due to massive loss of hepatic tissue. In most cases, emergency liver transplant is the curative treatment, despite liver’s regenerative capacity. Mechanisms of liver regeneration involve intricate regulatory pathways, with the recruitment of growth factors and cytokines. Cell therapy, either with hepatocytes or with bone marrow cells, has been proposed as a therapeutic option but remains in the experimental area. The present study aimed to investigate the effects of the therapy with cells immobilized in alginate microcapsules on the survival and hepatic regeneration of adult male Wistar rats with acute liver failure. On the first phase the acute liver failure model by 85% or 90% hepatectomy was standardized to achieve an adequate therapeutic window to study the mechanisms and effects of cell therapy. The second phase aimed to evaluate the effects of therapy using Hep G2 cells and bone marrow cells, either whole bone marrow (WBM) or mononuclear fraction (MF), in alginate microcapsules implanted in the peritoneum, on glucose and lactate levels, and 10-day survival. On phase 3, the effects of cell therapy with WBM and MF on hepatocyte proliferation and serum levels of cytokines and growth factors were evaluated in the first 72 hours after 90% hepatectomy. On phase 1, using ketamine and xylazine as anesthetic, despite glucose supplementation, 85% hepatectomy resulted in 50% survival at 72 hours, which is not adequate for a model of acute liver failure. Ninety-percent hepatectomy under ketamine and xylazine anesthesia resulted in increased mortality, although in the first 6 hours postoperatory. The change in anesthetic regimen for isofluorane reduced recovery time and increased early survival, allowing for an adequate therapeutic window. Survival was 26.7% at 72 hours and 6.7% at 10 days. On phase 2 microcapsules containing cells were implanted in rats after 90% hepatectomy. Bone marrow cell transplantation significantly increased 10-day survival over empty capsules group (WBM 1x106 cells: 63.6%, P=0.002; MF 1x106: 57.1%, P=0.001 and MF 3x107: 54.5%, P=0.003). Survival of animals treated with HepG2 (30.8%) was not different from empty capsules group. On the third phase, 72 hours after hepatectomy, empty capsules group showed significantly increase in the weight of remnant liver lobe and hepatic mass ratio compared to WBM (P=0.001 and P=0.020) and MF (P=0.002 and P=0.008). There was not statistic difference in the number of mitotic hepatocytes and in the serum levels of IL-6 between groups in any of the time points analyzed. Serum levels of TGF-beta were higher in the empty capsules group at 12 hours only (P=0.036). Serum levels of PDGF-BB in this group were significantly lower (P=0.017) than those from the MF group at 48 hours posthepatectomy. These findings suggest that 90% partial hepatectomy in Wistar rats anesthetized with isoflurane provides an adequate therapeutic window to study the effects and mechanisms of cell therapy. Cell therapy with bone marrow cells microencapsulated in alginate beads leads to increased survival in rats with 90% partial hepatectomy. This therapy reduced the weight of remnant lobes but did not changed hepatocyte regeneration and serum levels of IL-6, TGF-beta and PDGF-BB in the first 72 hours after surgery.

A insuficiência hepática aguda resulta da perda súbita das funções vitais do fígado em conseqüência da perda maciça do tecido hepático. Em muitos casos, o transplante de fígado de urgência é o tratamento definitivo, apesar da capacidade regenerativa do fígado. Os mecanismos da regeneração envolvem intricadas vias de regulação, com ativação de fatores de crescimento e citocinas. A terapia celular com hepatócitos e células tronco da medula óssea tem sido proposta como alternativa terapêutica, mas seu emprego permanece no campo experimental. O presente estudo teve por objetivo investigar os efeitos da terapia com células imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio na sobrevivência e na regeneração hepática em ratos Wistar machos adultos submetidos à insuficiência hepática aguda. Na primeira fase foi realizada a padronização de modelo de insuficiência hepática aguda por hepatectomia de 85% ou 90% com janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A segunda fase teve por objetivo avaliar os efeitos da terapia com células HepG2 e células da medula óssea total (MOT) e fração mononuclear (FM), contidas em microcápsulas de alginato de sódio colocadas no peritônio, sobre os níveis de glicose e lactato sanguíneos e sobre a sobrevida em 10 dias. Na fase 3, foram avaliados os efeitos da terapia celular com MOT e FM sobre a proliferação hepatocitária e os níveis séricos de citocinas e de fatores de crescimento nas primeiras 72 horas após hepatectomia de 90%. Na fase 1, mesmo utilizando ketamina e xilazina como anestésico e independentemente da suplementação de glicose, hepatectomia de 85% resultou em sobrevida de 50% em 72 horas, não adequada a um modelo de insuficiência hepática aguda. Hepatectomia de 90% sob anestesia com ketamina e xilazina determinou aumento da mortalidade, com a maioria dos óbitos ocorrendo nas primeiras 6 horas do pós-operatório. A troca do regime anestésico para isoflurano reduziu o tempo de recuperação anestésica e aumentou a sobrevida imediata permitindo uma janela terapêutica adequada. A sobrevida foi de 26,7% às 72 horas e de 6,7% aos 10 dias. Na fase 2 foram administradas microcápsulas contendo células em ratos submetidos a hepatectomia de 90%. O transplante de células da medula óssea aumentou a sobrevida em 10 dias de forma significativa em relação ao grupo sem células (MOT 1x106 células: 63,6%, P=0,002; FM 1x106: 57,1%, P=0,001 e FM 3x107: 54,5%, P=0,003). A sobrevida (30,8%) dos animais tratados com HepG2 não foi diferente do grupo sem células. Na terceira fase, às 72 horas após a hepatectomia, o grupo sem células apresentou peso dos lobos remanescentes e razão de massa hepática significativamente superiores aos dos animais que receberam MOT (P=0,001 e P=0,020) e FM (P=0,002 e P=0,008). Não houve diferença estatística significativa no número de hepatócitos em mitose e nos níveis de IL-6 entre os grupos em todos os momentos avaliados. Somente às 12 horas houve diferença significativa dos níveis de TGF-beta entre os grupos, sendo maiores no grupo sem células (P=0,036). Os valores do PDGF-BB às 48 horas do grupo sem células foram significativamente inferiores aos dos ratos tratados com FM (P=0,017). Esses resultados nos permitem concluir que hepatectomia de 90% de ratos Wistar anestesiados com isoflurano possibilita janela terapêutica adequada ao estudo da terapia celular. A terapia com células da medula óssea, imobilizadas em microcápsulas de alginato de sódio resulta em aumento da sobrevida de ratos submetidos à hepatectomia de 90%. Essa terapêutica reduziu o ganho de massa dos lobos remanescentes, mas não modificou a regeneração hepatocitária e os níveis de IL-6, de TGF-beta e de PDGF-BB durante as primeiras 72 horas após o procedimento. / Acute liver failure is caused by the sudden loss of liver vital functions due to massive loss of hepatic tissue. In most cases, emergency liver transplant is the curative treatment, despite liver’s regenerative capacity. Mechanisms of liver regeneration involve intricate regulatory pathways, with the recruitment of growth factors and cytokines. Cell therapy, either with hepatocytes or with bone marrow cells, has been proposed as a therapeutic option but remains in the experimental area. The present study aimed to investigate the effects of the therapy with cells immobilized in alginate microcapsules on the survival and hepatic regeneration of adult male Wistar rats with acute liver failure. On the first phase the acute liver failure model by 85% or 90% hepatectomy was standardized to achieve an adequate therapeutic window to study the mechanisms and effects of cell therapy. The second phase aimed to evaluate the effects of therapy using Hep G2 cells and bone marrow cells, either whole bone marrow (WBM) or mononuclear fraction (MF), in alginate microcapsules implanted in the peritoneum, on glucose and lactate levels, and 10-day survival. On phase 3, the effects of cell therapy with WBM and MF on hepatocyte proliferation and serum levels of cytokines and growth factors were evaluated in the first 72 hours after 90% hepatectomy. On phase 1, using ketamine and xylazine as anesthetic, despite glucose supplementation, 85% hepatectomy resulted in 50% survival at 72 hours, which is not adequate for a model of acute liver failure. Ninety-percent hepatectomy under ketamine and xylazine anesthesia resulted in increased mortality, although in the first 6 hours postoperatory. The change in anesthetic regimen for isofluorane reduced recovery time and increased early survival, allowing for an adequate therapeutic window. Survival was 26.7% at 72 hours and 6.7% at 10 days. On phase 2 microcapsules containing cells were implanted in rats after 90% hepatectomy. Bone marrow cell transplantation significantly increased 10-day survival over empty capsules group (WBM 1x106 cells: 63.6%, P=0.002; MF 1x106: 57.1%, P=0.001 and MF 3x107: 54.5%, P=0.003). Survival of animals treated with HepG2 (30.8%) was not different from empty capsules group. On the third phase, 72 hours after hepatectomy, empty capsules group showed significantly increase in the weight of remnant liver lobe and hepatic mass ratio compared to WBM (P=0.001 and P=0.020) and MF (P=0.002 and P=0.008). There was not statistic difference in the number of mitotic hepatocytes and in the serum levels of IL-6 between groups in any of the time points analyzed. Serum levels of TGF-beta were higher in the empty capsules group at 12 hours only (P=0.036). Serum levels of PDGF-BB in this group were significantly lower (P=0.017) than those from the MF group at 48 hours posthepatectomy. These findings suggest that 90% partial hepatectomy in Wistar rats anesthetized with isoflurane provides an adequate therapeutic window to study the effects and mechanisms of cell therapy. Cell therapy with bone marrow cells microencapsulated in alginate beads leads to increased survival in rats with 90% partial hepatectomy. This therapy reduced the weight of remnant lobes but did not changed hepatocyte regeneration and serum levels of IL-6, TGF-beta and PDGF-BB in the first 72 hours after surgery.

A cirurgia do fígado apresentou extraordinário avanço desde a primeira ressecção planejada realizada por Langenbuch em 1888, e o primeiro transplante de fígado realizado por Starzl em 1963, até atualmente quando extensas ressecções e transplantes de partes do fígado são possíveis. Isso se deve graças, entre outros fatores, ao reconhecimento da grande capacidade regenerativa do fígado. A regeneração hepática tem sido objeto de estudo por quase 100 anos, no entanto, o mecanismo pelo qual o hepatócito é estimulado à replicação não foi completamente elucidado. As citocinas têm papel fundamental no mecanismo de regeneração do fígado, destacando-se entre elas o TNF- e a IL-6. Elas favorecem a indução de outras citocinas e estimulam a regeneração. Elas, no entanto, contribuem também no mecanismo de lesão do hepátocito em situações como a da isquemia e reperfusão. Alguns dados da literatura são conflitantes e mostram respostas diferentes na regeneração hepática provocadas pela inibição do TNF-. A pentoxifilina é um derivado da metilxantina que tem uma potente ação inibidora da síntese de TNF-. O presente estudo visa a avaliar o efeito da administração de pentoxifilina na regeneração hepática em ratos submetidos a ressecção de 70% do parênquima hepático. Os animais foram divididos em 4 grupos: Controle, grupo I (laparotomia), Grupo II (hepatectomia + salina) e grupo III (hepatectomia + pentoxifilina). Foram realizadas dosagens de transaminases (AST e ALT) 2, 6 e 48 horas após o procedimento, de citocinas (TNF- e IL-6) no soro e no tecido hepático 2 e 6 horas após a operação, e realizado estudo histológico para avaliação do índice mitótico e do PCNA com o intuito de quantificar a regeneração hepática 48 horas após o procedimento. Os resultados mostraram que a pentoxifilina foi efetiva no bloqueio do TNF- e da IL-6 no soro, mas não no tecido hepático dos animais, e que esse bloqueio melhorou a regeneração hepática documentada pelo índice mitótico e pelo PCNA. Pudemos então concluir que a pentoxifilina, nas condições do presente estudo, melhorou a regeneração do fígado após ressecção de 70% do parênquima hepático por mecanismo relacionado a redução das citocinas séricas e manutenção das citocinas do tecido hepático / Liver surgery has grown extraordinarily from the first planned ressection performed by Langenbuch in 1888, and the first successful orthotopic liver transplantation by Starzl in 1963 to the extended liver resections and living donors liver transplantations currently performed in many centers. It occurred, among others factors, because of the recognition of the great liver regenerative capacity. Liver regeneration has been object of study for almost 100 years. However the mechanism by which hepatocytes replication is stimulated is not completely elucidated. Cytokines, mainly TNF- and IL-6, play a pivotal role in liver regeneration mechanism. However they also contribute to hepatocytes damage mechanisms, like in ischemia-reperfusion injury. Indeed some studies are conflicting, and show different effects of TNF- inhibition in liver regeneration. Pentoxifylline is a methylxanthine compound known to inhibits TNF- production by monocytic cells. The present study aims to evaluate the effect of pentoxifylline in liver regeneration in rats submitted to 70% hepatectomy. The animals were randomized into 4 groups: Control, group I (sham), Group II (hepatectomy + saline) and group III (hepatectomy + pentoxifylline). AST and ALT serum levels were determined at 2, 6 and 48 hours after the procedure, TNF- and IL-6 serum levels and liver tissue levels were determined at 2 and 6 hours after the operation. Mitotic index and PCNA were performed to quantify liver regeneration 48 hours after the procedure. We found that pentoxifylline reduces TNF- and IL-6 serum levels, without changes in the liver tissue levels. These results were associated with an improvement liver regeneration evaluated by the mitotic index and the PCNA. We concluded that pentoxifylline improved liver regeneration after 70% hepatectomy by a mechanism that comprises blood but not hepatic cytokines reduction

Introdução: Atualmente a ressecção hepática é o melhor tratamento para metástases de câncer colorretal. Diversos fatores prognósticos foram estudados e muitos estudos têm demonstrado que metástases nos linfonodos hilares constituem um fator prognóstico adverso. Este estudo avaliou a frequência e as características do envolvimento linfonodal hilar microscópico, através de linfadenectomia sistemática, com pesquisa de micrometástases em pacientes submetidos à hepatectomia por metástases colorretais. Métodos: Os critérios de exclusão foram: irressecabilidade detectada no pré e intraoperatório, condições clínicas e fatores intraoperatórios que exigiam menor tempo cirúrgico, metástases linfonodais macroscópicas confirmadas por exame de congelação e menos de três linfonodos no produto da linfadenectomia. De 38 pacientes iniciais, 28 foram submetidos ressecção hepática em associação com linfadenectomia sistemática do hilo, apresentando três ou mais linfonodos dissecados. Os linfonodos negativos ao método convencional de hematoxilina e eosina foram avaliados através de cortes seriados com intervalos de 100 m associada à imunoistoquímica com anticorpos contra pancitoqueratinas humanas AE1/AE3. Resultados: Em média, 6,18 linfonodos foram dissecados por paciente. A linfadenectomia aumentou o tempo operatório em 48 minutos, no entanto, não houve morbimortalidade associada a este procedimento. Dois pacientes (7,2%) apresentaram metástase linfonodal microscópica ao exame convencional com hematoxilina e eosina. Quando aplicado os cortes seriados associados à imunoistoquímica, três pacientes adicionais (10,8%) foram identificados como portadores de micrometástases linfonodais. Conclusão: A frequência global de metástases microscópicas, incluindo micrometástases foi de 18%. Não houve correlação estatística entre outros fatores prognósticos e a presença de metástases microscópicas. A linfadenectomia sistemática associada à pesquisa de micrometástases ampliou a detecção de envolvimento linfonodal microscópico, contribuindo assim, com o estadiamento de doença extra-hepática / Introduction: Currently, hepatectomy is considered the best treatment of metastatic colorectal cancer. Several prognostic factors have been investigated, and many studies have shown that the involvement of regional lymph nodes at the hepatic hilum represents a negative prognostic factor. The present study investigated the frequency and characteristics of microscopic involvement of hilar lymph nodes, through systematic lymphadenectomy and analysis of micrometastases in patients undergoing hepatectomy due to colorectal metastases. Methods: Exclusion criteria were: no resectable disease detect in the pre or intra-operative; clinics conditions and intraoperative factors what required minor surgical time; macroscopic hepatic lymph node metastases, confirmed by frozen section and less of three lymph nodes resected for patient. Of the 38 patients, 28 underwent hepatic resection in association with systematic lymphadenectomy of the hepatic hilum, with three or more lymph nodes resected for patient. Lymph nodes considered negative by conventional hematoxylin and eosin staining were analyzed by serial sectioning with 100 m intervals and immunohistochemistry with antibodies to cytokeratins AE1/AE3. Results: In average, 6.18 lymph nodes were dissected per patient. Lymphadenectomy increased surgical time by 48 minutes in average, but no morbi-mortality was associated to the procedure. In two of the patients (7,2%), conventional hematoxylin and eosin analysis showed the presence of microscopic lymph node metastases. Immunohistochemistry analysis of serial sections allowed the identification of three other patients with lymph node micrometastases (10,8%). Conclusion: The overall frequency of microscopic metastases, including micrometastases, was 18%. No statistically significant relationships were observed between other prognostic factors and the presence of microscopic metastases. Systematic lymphadenectomy with inclusion of micrometastases protocols improved the detection of microscopic lymph node involvement, resulting in more accurate staging of extrahepatic disease