The Human T cell Leukemia Virus (HTLV) is the etiologic agent of adult T cell leukemia (ATL), an aggressive and fatal leukemia of CD4+ T lymphocytes, and is also associated with a neurological demyelinating disease called Tropical Spastic Paraparesis (TSP) or HTLV-I Associated Myelopathies (HAM). The oncogenic potential of HTLV-I resides in the viral Tax oncoprotein, a positive regulator of viral and cellular gene transcription. Interestingly, all HTLV-1 infected cells and Jurkat cells transiently transfected with the HTLV-I Tax gene, express constitutively the Interferon Regulatory Factor-4 (IRF-4), a lymphoid-specific member of the IRF family of transcription factors, indicating that Tax may function as an indirect transactivator the IRF-4 gene. The overexpression of IRF-4 in HTLV-1 infected cells may play a role in viral-mediated cellular transformation and thus in adult T cell leukemia. IRF-4 expression studies revealed its presence in B cells, activated T cell, macrophages and T cells infected with HTLV-I or HTLV-II. In attempt to understand the regulation of IRF-4 expression, promoter analyses were undertaken using genomic footprinting and EMSA. These promoter analyses revealed the involvement of the NF-kappaB and NF-AT family members in IRF-4 regulation. Using IRF-4 as bait in a yeast two hybrid screen, a novel interaction between IRF-4 and the FK506 binding protein 52 (FKBP52), a 59kDa member of the immunophilin family with peptidyl-prolyl isomerase activity (PPIase) as well as chaperone-like functions, was characterized. Inhibition of IRF-4 DNA binding activity as well as transcriptional potential was shown to require functional PPIase of this immunophilin. FKBP52 seems to induce a conformational change in IRF-4 by cis-trans prolyl isomerization which interferes with IRF-4 DNA binding and transactivation. These studies suggest the direct involvement of the immunophilin FKBP52 in the regulation of IRF-4 function by a novel post-translational modification.

No description available.

A prevalência e a subtipagem molecular foram usadas para identificar a epidemiologia de HTLV-I/II entre indivíduos infectados por HIV-1 no Estado de São Paulo. Além disso, foi feita a correlação da infecção por HTLV-I/II com os fatores de riscos relacionados a infecção por HIV-1. Este estudo de corte transversal retrospectivo incluiu 319 indivíduos infectados com HIV-1, atendidos em clínicas especializadas de duas cidades do Estado de São Paulo, Brasil (Ribeirão Preto & São Paulo, Capital). Os pacientes foram entrevistados e testados para anticorpos contra HTLV-I/II (ORTHO® HTLVI/ HTLV-II Ab-Capture enzyme immunoassay). Foi realizado o sequenciamento direto de DNA dos produtos de PCR da região pXTax de HTLV-II e LTR de HTLVI/ II para diferenciação e determinação do subtipo. A prevalência geral de anticorpos anti-HTLV-I/II foi de 7,5% (24/319; 95% CI: 5.2-11.5) e não diferiu significativamente por idade (p= 0.2), sexo (p=0.9), ou local de residência (p=0.7). A infecção por HTLV-I/II foi fortemente associada com histórico de uso de drogas injetáveis e anticorpos para o vírus da Hepatite tipo C (p<0.001). Não foi observada associação entre a presença de anticorpos contra HTLV e práticas sexuais ou marcadores sorológicos para doenças sexualmente transmissíveis (anticorpos anti T.palliduim, Anti HHV8, ou Anti HBV). O DNA do HTLV-II foi detectado em 50% (12/24; 95% CI: 28.3-68.2) dos sujeitos soropositivos testados e em todos eles foi identificado o subtipo IIc pelas análises filogenéticas. Destes, 58% (7/12) eram usuários de drogas injetáveis. Entretanto, apenas 4,2% (1/24) tinha o DNA do HTLV-I detectável e foi identificado como subtipo Ia. Nossos resultados indicam que o uso de drogas injetáveis é um importante fator de risco para a transmissão do HTLV-II, mas não para HTLV-I, entre nossa população de infectados por HIV-1 e que o HTLV-II subtipo c é um marcador útil para transmissão via uso de drogas injetáveis. / The prevalence and molecular subtyping was used to identify the epidemiology of HTLV-I/II among HIV-1 infected individuals in the state of São Paulo. Moreover, correlation of HTLV-I/II infection with the risk factors of HIV-1 was addressed. This study was retrospective cross sectional, including 319 individuals infected with HIV-1, attending HIV clinic in two cities (Ribeirão Preto & Capital São Paulo) in the state of São Paulo, Brazil. Patients were interviewed and tested for antibodies against HTLVI/II (using ORTHO® HTLV-I/HTLV-II Ab-Capture enzyme immunoassay). Direct PCR DNA sequencing of HTLV-I/II tax and HTLV-I/II long terminal repeat regions was performed on HTLV seropositive subjects for differentiation and subtyping determination. The overall prevalence of anti-HTLV-I/II antibodies was 7,5% (24/319; 95% CI: 5.2-11.5) and did not differ significantly by age (p= 0.2), sex (p=0.9), or place of residence (p=0.7). HTLV-I/II infection was strongly associated with a history of intravenous (i.v) drug injections and antibodies to hepatitis C virus (p<0.001). There was no association (p>0.05) between the presence of antibodies against HTLV and sexual behaviours or serological markers for sexual transmitted diseases (anti T.palliduim, Anti HHV8, or Anti HBV antibodies). HTLV-II DNA was detected in 50% (12/24; 95% CI: 28.3-68.2) of the subjects tested seropositive and they were all identified as subtype IIc by phylogenetic analysis. Of them, 58% (7/12) were injecting drug users. However, only 4,2% (1/24) of HTLV-I had detectable DNA and identified as subtype Ia. Our results indicate that i.v drug injection is an important risk factor for HTLV-II transmission, but not for HTLV-I, among our HIV-1 infected population and that HTLV-II-subtype c is a useful marker of HTLV-II transmission via i.v drug injection.

A prevalência e a subtipagem molecular foram usadas para identificar a epidemiologia de HTLV-I/II entre indivíduos infectados por HIV-1 no Estado de São Paulo. Além disso, foi feita a correlação da infecção por HTLV-I/II com os fatores de riscos relacionados a infecção por HIV-1. Este estudo de corte transversal retrospectivo incluiu 319 indivíduos infectados com HIV-1, atendidos em clínicas especializadas de duas cidades do Estado de São Paulo, Brasil (Ribeirão Preto & São Paulo, Capital). Os pacientes foram entrevistados e testados para anticorpos contra HTLV-I/II (ORTHO® HTLVI/ HTLV-II Ab-Capture enzyme immunoassay). Foi realizado o sequenciamento direto de DNA dos produtos de PCR da região pXTax de HTLV-II e LTR de HTLVI/ II para diferenciação e determinação do subtipo. A prevalência geral de anticorpos anti-HTLV-I/II foi de 7,5% (24/319; 95% CI: 5.2-11.5) e não diferiu significativamente por idade (p= 0.2), sexo (p=0.9), ou local de residência (p=0.7). A infecção por HTLV-I/II foi fortemente associada com histórico de uso de drogas injetáveis e anticorpos para o vírus da Hepatite tipo C (p<0.001). Não foi observada associação entre a presença de anticorpos contra HTLV e práticas sexuais ou marcadores sorológicos para doenças sexualmente transmissíveis (anticorpos anti T.palliduim, Anti HHV8, ou Anti HBV). O DNA do HTLV-II foi detectado em 50% (12/24; 95% CI: 28.3-68.2) dos sujeitos soropositivos testados e em todos eles foi identificado o subtipo IIc pelas análises filogenéticas. Destes, 58% (7/12) eram usuários de drogas injetáveis. Entretanto, apenas 4,2% (1/24) tinha o DNA do HTLV-I detectável e foi identificado como subtipo Ia. Nossos resultados indicam que o uso de drogas injetáveis é um importante fator de risco para a transmissão do HTLV-II, mas não para HTLV-I, entre nossa população de infectados por HIV-1 e que o HTLV-II subtipo c é um marcador útil para transmissão via uso de drogas injetáveis. / The prevalence and molecular subtyping was used to identify the epidemiology of HTLV-I/II among HIV-1 infected individuals in the state of São Paulo. Moreover, correlation of HTLV-I/II infection with the risk factors of HIV-1 was addressed. This study was retrospective cross sectional, including 319 individuals infected with HIV-1, attending HIV clinic in two cities (Ribeirão Preto & Capital São Paulo) in the state of São Paulo, Brazil. Patients were interviewed and tested for antibodies against HTLVI/II (using ORTHO® HTLV-I/HTLV-II Ab-Capture enzyme immunoassay). Direct PCR DNA sequencing of HTLV-I/II tax and HTLV-I/II long terminal repeat regions was performed on HTLV seropositive subjects for differentiation and subtyping determination. The overall prevalence of anti-HTLV-I/II antibodies was 7,5% (24/319; 95% CI: 5.2-11.5) and did not differ significantly by age (p= 0.2), sex (p=0.9), or place of residence (p=0.7). HTLV-I/II infection was strongly associated with a history of intravenous (i.v) drug injections and antibodies to hepatitis C virus (p<0.001). There was no association (p>0.05) between the presence of antibodies against HTLV and sexual behaviours or serological markers for sexual transmitted diseases (anti T.palliduim, Anti HHV8, or Anti HBV antibodies). HTLV-II DNA was detected in 50% (12/24; 95% CI: 28.3-68.2) of the subjects tested seropositive and they were all identified as subtype IIc by phylogenetic analysis. Of them, 58% (7/12) were injecting drug users. However, only 4,2% (1/24) of HTLV-I had detectable DNA and identified as subtype Ia. Our results indicate that i.v drug injection is an important risk factor for HTLV-II transmission, but not for HTLV-I, among our HIV-1 infected population and that HTLV-II-subtype c is a useful marker of HTLV-II transmission via i.v drug injection.

INTRODUÇÃO: A Leucemia/Linfoma de células T do adulto (ATL) é uma doença linfoproliferativa crônica com transformação clonal predominantemente de linfócitos TCD4+, causada pelo vírus linfotrópico T humano do tipo I (HTLV-I). A ATL se desenvolve em 3-5% dos portadores do vírus HTLV-I, após longo período de latência clínica, acompanhado de expansão clonal dos linfócitos infectados. As células da ATL apresentam várias anormalidades cromossômicas, semelhantes àquelas resultantes de disfunção telomérica e a instabilidade genômica contribui para o desenvolvimento da ATL. Para entender o papel do encurtamento telomérico na oncogênese da ATL, avaliamos o comprimento dos telômeros de linfócitos TCD4 e TCD8 em portadores do vírus HTLV-I e em portadores de ATL. RESULTADOS: Não foi evidenciada diferença significativa no comprimento de telômero dos subtipos linfocitários TCD4+ e TCD8+ entre portadores do vírus HTLV-I e indivíduos saudáveis, assim como, entre portadores de ATL e indivíduos saudáveis. Entretanto, quando incluímos na análise a variável idade, evidenciamos redução significativa do comprimento do telômero com a idade em portadores do vírus HTLV-I e maior perda telomérica nos portadores do vírus HTLV-I e portadores de ATL em relação aos indivíduos saudáveis de mesma idade, embora a diferença entre os grupos não atinja o nível de significância estatística. Estes resultados podem ser explicados pelo fato de que as células dos indivíduos infectados pelo vírus HTLV-I apresentam maior taxa proliferativa devido à ação viral, mesmo em estado de latência clínica. A perda telomérica em função da idade nos portadores de ATL não demostrou-se significativa devido ao pequeno número de casos analisados em decorrência da raridade da doença. Entretanto, quando analisamos o comprimento telomérico nos subtipos linfocitários de portadores de ATL, evidenciamos acentuada perda telomérica na célula maligna e valores próximos ao limite superior esperado para a idade no subtipo linfocitário não transformado, demonstrando que a disfunção telomérica deve estar associada à transformação celular. Estabelecemos valores de referência de comprimento telomérico dos subtipos linfocitários TCD4+ e TCD8+ de indivíduos saudáveis, definidos por faixa etária. CONCLUSÃO: Nossos resultados demonstram que portadores do vírus HTLV-I apresentam maior perda telomérica em função da idade que indivíduos saudáveis, mas, sem refletir significância estatística e clínica. Entretanto, portadores de ATL apresentam perda acentuada de comprimento de telômero na célula maligna, demonstrando que a determinação do comprimento de telômero pode auxiliar futuramente o monitoramento dos indivíduos infectados pelo HTLV-I, indicando conversão à doença / INTRODUCTION: Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATL) is a chronic lymphproliferative disease with clonal transformation predominantly of the TCD4+ lymphocytes, caused by the Human T lymphotropic virus type-I (HTLV-I). ATL develops itself in 3-5% of HTLV-I carriers after a long period of clinical latency accompanied by clonal expansion of the infected lymphocytes. The ATL cells present several chromosomic abnormalities, similar to those resulting from telomere dysfunction and the genomic instability contributes to the development of ATL. In order to understanding the role of telomeric shortening in the ATL oncogenesis, we assessed the length of telomeres of lymphocytes TCD4 and TCD8 in HTLV-I carriers and in ATL carriers. RESULTS: No significant difference was evidentiated in the telomere length of lymphocytary subtypes TCD4+ and TCD8+ between HTLV-I carriers and healthy subjects, as well as, between ATL carriers and healthy subjects. However, when the age variable was included in the analysis, we observed significant decrease of telomeric length with age progression in HTLV-I carriers and higher telomeric loss in HTLV-I carriers and ATL carriers when compared to healthy subjects of the same age, although the difference between groups does not reach the level of statistic relevance. These results may be explained by the fact that the cells of HTLV-I infected subjects present higher proliferative rate due to the viral action, even during clinical latency. Age-related telomeric loss in ATL carriers did not manifest itself as significant due to the small number of analyzed cases as a consequence of the diseases rareness. However, when the telomere length on the lymphocytary subtypes of ATL carriers was analyzed, we evidentiated accentuated telomeric loss in the malignant cell and values close to the age-expected upper limit in the nontransformed lymphocytary subtype, demonstrating that the telomere dysfunction may be associated to the cellular transformation. We have determined reference values of telomere length for lymphocytary subtypes TCD4+ and TCD8+ on healthy subjects, defined by age range. CONCLUSION: Our results demonstrate that HTLV-I carriers present higher telomeric loss due to age than healthy subjects, however, with no reflection in clinical and statistical significance. Nevertheless, ATL carriers present accentuated loss of telomere length in the malignant cell, demonstrating that the telomere length determination may, in the future, assist in the monitoring of HTLV-I infected subjects, indicating conversion to the disease

INTRODUÇÃO: O vírus da hepatite C (HCV) e o vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) têm modos de transmissão semelhantes e por esse motivo alguns indivíduos apresentam co-infecção. Sabe-se que o HTLV-1 pode causar uma diminuição da resposta imune celular nos indivíduos infectados, e por esse motivo pode-se esperar uma possível influência na infecção causada pelo HCV. Embora alguns trabalhos apontem para um pior prognóstico da hepatite C em pacientes co-infectados com o HTLV-1, a interação entre essas duas infecções ainda é pouco compreendida. Por este motivo, este estudo buscou avaliar a influência da infecção pelo HTLV-1 em parâmetros laboratoriais de pacientes com infecção crônica pelo HCV. MÉTODOS: Foram selecionados pacientes com infecção crônica pelo HCV e atendidos no Ambulatório de Hepatologia, do IIER, entre julho e novembro de 2007. Os pacientes co-infectados com o HTLV-1 foram selecionados a partir de um banco de dados composto por pacientes provenientes do Ambulatório de HTLV, também do IIER. Foram excluídos os pacientes que já haviam sido tratados para hepatite C, ou que apresentavam infecção por HBV ou HIV. Doze pacientes co-infectados com o HTLV-1 foram comparados a vinte e três pacientes somente com infecção crônica pelo HCV, no que diz respeito a dados demográficos, epidemiológicos, histológicos e testes bioquímicos de função hepática. Amostras de sangue periférico foram coletadas para contagem de linfócitos TCD4+ e TCD8+ por citometria de fluxo. RESULTADOS: Não houve diferença significativa em relação à idade, sexo, consumo de álcool, tabagismo, tempo de diagnóstico de hepatite C e genótipo do HCV. O uso de drogas endovenosas foi o fator de risco mais comum entre os indivíduos co-infectados com o HTLV-1, sugerindo que possivelmente tal prática possa estar relacionada com a coinfecção com o HCV. Os indivíduos co-infectados com o HTLV-1 apresentaram contagem de linfócitos T CD8+ mais elevada do que os pacientes infectados somente pelo HCV, e valores medianos significativamente mais baixos de AST e ALT (p=0,0437 e 0,0159, respectivamente). Além disso, uma porcentagem significativamente menor de pacientes co-infectados com o HTLV-1 possuiam valores de enzimas hepáticas AST, ALT e GGT dentro da normalidade (p= 0,005, 0,008 e 0,04, respectivamente). Apesar de não haver uma diferença estatisticamente significativa, observou-se também uma ocorrência menor de cirrose hepática entre os indivíduos co-infectados com o HTLV-1. CONCLUSÕES: Esses achados sugerem que a infecção pelo HTLV-1 diminuiria a lesão hepática imunomediada, podendo influenciar na história natural da infecção crônica pelo HCV / BACKGROUND: Hepatitis C virus (HCV) and human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) share similar routes of transmission and some individuals have dual infection. Since HTLV-1 can cause a functional impairment of cellular immune response among carriers, we can expect that the coinfection can modify the outcome of liver disease. Although some studies point to a worse prognosis of hepatitis C in patients co-infected with HTLV-1, the interaction between these two infections is still poorly understood. Therefore, this study was to evaluate the influence of HTLV-1 in laboratory parameters of patients with chronic HCV infection. The aim of this study was to evaluate the influence of HTLV-1 infection on some laboratory parameters in chronic HCV patients. METHODS: There were selected patients with chronic HCV infection followed at Hepatology Outpatient Clinic, in IIER, between July and November 2007. Patients co-infected with HTLV-1 were selected from a database composed of patients from the HTLV Clinic, also in IIER. We excluded patients who had already been treated for hepatitis C or who had HBV or HIV infection. Twelve patients co-infected with HTLV-1 were compared to only twenty-three patients with chronic HCV infection, with respect to demographics, epidemiological, histological and biochemical tests of liver function. Peripheral blood samples were collected for TCD8+ and TCD4+ counts by flow cytometry.RESULTS: There was no significant difference regarding to age, sex, alcohol consumption, smoking, time of diagnosis of hepatitis C and HCV genotype. Intravenous drug use was the most common risk factor among individuals co-infected with HTLV-1, suggesting that such a practice could possibly be related to the co-infection with HCV. Individuals co-infected with HTLV-1 showed higher TCD8+ counts than patients infected by HCV only, and significantly lower median values of AST and ALT (p = 0.0437 and 0.0159, respectively) . Moreover, a significantly lower percentage of patients co-infected with HTLV-1 have values of liver enzymes AST, ALT and GGT within the normal range (p = 0005, 0008 and 0.04, respectively). Although there is no statistically significant difference, there is also a lower incidence of liver cirrhosis among individuals co-infected with HTLV-1.CONCLUSIONS: Subjects coinfected HCV/HTLV-1 had lower plasmatic transaminase levels than HCV infected subjects, mostly into normal ranges. This finding may suggest that the interaction with HTLV-1 can reduce the liver injury during chronic phase of HCV infection

A HAM/TSP é uma doença de caráter neurológico que acomete aproximadamente 5% dos infectados pelo vírus HTLV, afetando-os principalmente em sua capacidade locomotora. Não são conhecidos até o momento os fatores que fazem o indivíduo infectado desenvolver ou não as patologias associadas ao vírus. Nesse contexto, estudamos a participação das células natural killer T (NKT) visando contribuir na elucidação da patogênese da paraparasia espática tropical HAM/TSP. As células natural killer T (NKT) são um subtipo de linfócitos T, com capacidade efetora e auxiliar, e está associado à doenças infecciosas, alergias e a doenças autoimunes, e a hipótese deste trabalho é que elas participem da progressão da HAM/TSP. Após realizarmos testes para avaliação da ativação das NKT (PD-1), bem como avaliar sua capacidade de secretar IFN- y e Granzima B concluimos que as mesmas não possuem potencial de ativação na periferia e pressupomos que estas podem estar no sítio acometido pela patologia, o SNC. Neste contexto, nosso estudo acrescenta informações quanto à patogenia da HAM/TSP e contribui com conhecimento para a futura elucidação da doença / The HAM/TSP is a neurological disease that affects approximately 5% of HTLV infected individuals, especially in their locomotor capacity. They are not known yet the factors that make the infected individual to develop or not the pathologies associated with virus. In this context, we study the participation of natural killer T cells (NKT), trying to contribute to clarify the HAM/TSP pathogenesis. NKT cells are a subtype of lymphocytes with effector and helper capacities, and are associated with infectious, allergies and autoimmune diseases. Our hypothesis is that they participate in the progression of HAM/TSP. After evaluate the activation of NKT through PD-1 marker, as well evaluate assess their ability to secrete IFN-y and Granzyme B, we conclude that the NKT cells lack periphery in activation potential, and presuppose that they are present at the central nervous system, the site affected by the disease. In this context, our study adds information on the pathogenesis of HAM / TSP and contributes knowledge for future elucidation of disease

INTRODUÇÃO: A Leucemia/linfoma de células T do Adulto (ATL) é uma doença maligna de fenótipo T CD3+/CD4+/CD25+/CD7- e, geneticamente, apresenta cariótipo complexo e aneuploidia. Clinicamente muito agressiva e ainda incurável, está associada ao vírus linfotrópico T humano do tipo-1 que, preferencialmente, infecta linfócitos T CD4+. Dos indivíduos portadores do HTLV-1, somente 3-5% irão evoluir para ATL e após longo período de latência. Entretanto, os fatores virais ou do hospedeiro que estão associados com a progressão para ATL permanecem desconhecidos. O proto-oncogene hSecurina é um regulador mitótico importante para o processo de segregação cromossômica durante a separação das cromátides irmãs e está envolvido na patogênese de vários tumores. Com o objetivo de avaliar o conteúdo de DNA, o ciclo celular e a expressão do gene hSecurina em células T CD4+ e CD8+ dos portadores assintomáticos do HTLV-1 em comparação com ATL e indivíduos saudáveis, nos propusemos a realizar o presente estudo. MÉTODOS: Foram avaliados 38 portadores assintomáticos do HTLV-1, 20 casos de ATL pareados por sexo e idade com 35 indivíduos saudáveis. Foram estudados, individualmente, os subtipos linfocitários T CD4+ e CD8+, sendo o ciclo celular avaliado por citometria de fluxo e a expressão do gene hSecurina pela reação em cadeia da polimerase quantitativa em Tempo Real. RESULTADOS: Neste estudo, observamos parada de maturação de linfócitos T CD4+ na fase G0/G1 em portadores assintomáticos do HTLV-1 com diferença estatisticamente significante em comparação aos grupos-controle (p=0,041) e ATL (p=0,023). No grupo de portadores assintomáticos, observamos correlação inversa entre a porcentagem de células em G0/G1 e expressão de hSecurina (p=0,018) em linfócitos T CD4+. Porém, neste mesmo grupo, houve correlação direta entre porcentagem de células em fase S e expressão de hSecurina em linfócitos T CD4+ (p=0,001). Como esperado, observou-se maior fase S em ATL em comparação aos grupos-controle (p=0,020) e portador do HTLV-1 (p < 0,001). CONCLUSÃO: Neste estudo, demonstramos que linfócitos T CD4+ de portadores assintomáticos do vírus HTLV-1 apresentam atraso no ciclo celular com aumento de células na fase G0/G1. Este retardo da progressão do ciclo celular correlacionou-se de forma inversamente proporcional à expressão do gene hSecurina / INTRODUCTION: Adult T-Cell Leukemia (ATL) is a malignant disease of the CD3+/CD4+/CD25+/CD7- T-lymphocytes and genetically features complex karyotypes and aneuploidy. It is a clinically aggressive disease, which is yet incurable. It is associated with the human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) that preferentially infects CD4+ T-lymphocytes. Among all individuals that carry HTLV-1, only 3-5% will develop ATL and that too after a long latency period. However, the viral or host factors that are associated with the progression of ATL remain unknown. The proto-oncogene hSecurin is an important mitotic regulator for the process of chromosome segregation during sister chromatid separation and is involved in the pathogenesis of various tumors. We decided to conduct this study in order to analyze the DNA content, cell cycle, and expression of the hSecurin gene in CD4+ and CD8+ T cells of asymptomatic HTLV-1 carriers compared with that in ATL and healthy individuals. METHODS: We evaluated 38 asymptomatic HTLV-1 carriers, 20 patients with ATL, and 35 healthy subjects paired by sex and age. We individually studied the lymphocyte subtypes T CD4+ and CD8+; their cell cycles were evaluated by flow cytometry, and the expression of the hSecurin gene was analyzed using quantitative real time polymerase chain reaction. RESULTS: We observed lymphocyte maturation arrest in CD4+ T cells in the G0/G1 phase of asymptomatic HTLV-1 carriers with a statistically significant difference compared to that in the control (p = 0.041) and ATL (p = 0.023) groups. In the asymptomatic HTLV-1 carrier group, we also found an inverse correlation between the percentage of cells in G0/G1 phase and the hSecurin expression (p = 0.018) in TCD4+ lymphocytes. However, in this same group, there was also a direct correlation between the percentage of S phase cells and hSecurin expression in TCD4+ lymphocytes (p = 0.001). As expected, there was a higher number of S phase cells in the ATL group compared to that in the control (p = 0.020) and asymptomatic HTLV-1 carrier (p < 0.001) groups. CONCLUSION: In this study, we demonstrated that CD4 + T lymphocytes from asymptomatic HTLV-1 virus carriers present cell cycle arrest with increased G0/G1 phase cells. This delay in cell cycle progression correlated inversely with the expression of the hSecurin gene

O equilíbrio entre resposta imune e tolerância resulta da complexa interação entre células efetoras e reguladoras. Células capazes de amplificar a resposta imune foram descritas, mas um subgrupo de células T com esta capacidade ainda não foi identificado. Demonstramos que a ectoenzima CD39 ajuda a definir um subgrupo de células T CD4+ denominadas células T indutoras (Tind), capazes de amplificar proliferação e produção de citocinas por células T CD4+ efetoras, antagonizando a atividade supressora de células T reguladoras (Treg). Em doenças auto-imunes e infecções crônicas como a mielopatia associada à infecção pelo HTLV-1 (HAM/TSP), Tinds podem ter papel importante no processo inflamatório exacerbado visto nestas condições clínicas. Demonstramos ainda que as frequências de Treg estão aumentadas em pacientes infectados pelo HTLV-1 independentemente da condição clínica, mas apenas pacientes HAM/TSP apresentam aumento da frequência de Tind. Além disso, a frequência de Tind está associada à carga proviral, considerado fator de risco para o desenvolvimento da HAM/TSP. O aumento da produção de IFN- e a reduzida produção de IL-17 em pacientes HAM/TSP sugerem que células Th17 não possuem papel importante no processo inflamatório relacionado à infecção pelo HTLV-1, diferentemente do que ocorre em condições auto-imunes com quadros clínicos semelhantes à HAM/TSP. Estes dados demonstram importantes alterações no balanço entre inflamação e supressão e sugerem um papel para Tind na patogênese da HAM/TSP / The balance between immunity and tolerance is a result from the interplay between effector and regulatory cells. An immunoregulatory cell that amplifies cellular immune responses upon activation is already known; however no T-cell subset with such function has been described. We report that the ectoenzyme CD39 helps to delineate a novel subpopulation called inducer T-cell (Tind) that significantly increases the proliferation and cytokine production of effector T cells, counterbalancing the suppressive activity of regulatory T cells (Treg). In autoimmune conditions and chronic viral infections, such as HTLV-1 associated myelopathy, Tinds may play an important role in the inflammatory milieu. Here we show that Treg frequency is increased in HTLV-1-infected subjects regardless of their clinical status, but only HAM/TSP patients have increased frequency of Tind. Besides, Tind frequency is associated to HTLV-1 proviral load, a established risk factor for the development of HAM/TSP. Increased IFN- and reduced IL-17 production seen in HAM/TSP patients suggest that Th17 does not play an important role in the proinflammatory milieu related to HTLV-1 infection, unlike autoimmune disorders with clinical features similar to HAM/TSP. Altogether, our data demonstrate important changes in the inflammatory-regulatory balance and suggest a role for Tind in the pathogenesis of HAM/TSP

Células endoteliais provenientes da medula óssea (MO) participam da fisiopatologia de várias doenças que possuem dano vascular como fator em comum. Apesar de consideradas evento raro, encontram-se em quantidade aumentada na circulação periférica de pacientes oncológicos. Evidências sugerem que células endoteliais progenitoras (CEPs) contribuem para a angiogênese tumoral. Com esta descoberta, CEPs e células endoteliais maduras (CEMs) vêm sendo estudadas como potenciais alvos terapêuticos com o uso de drogas anti-angiogênicas. Portadores do vírus linfotrópico humano de células T do tipo 1 (HTLV1) têm possibilidade de desenvolver doenças causadas pelo vírus com elevada taxa de mortalidade, com destaque para a Leucemia/Linfoma de células T do Adulto (ATL). O tratamento para a forma sintomática da doença permanece desapontador. Este foi um estudo transversal desenvolvido com o objetivo de quantificar células endoteliais circulantes no sangue de portadores assintomáticos do HTLV1 em comparação a indivíduos saudáveis, por citometria de fluxo. Foram estudados 30 indivíduos portadores do vírus HTLV1, pareados por idade e sexo com o grupo controle. Três pacientes tiveram o diagnóstico de ATL sendo retirados da pesquisa. Foi utilizada como critério de inclusão a sorologia para HTLV1+, e negativa para as demais doenças transmissíveis por transfusão. Em nosso estudo os valores de CEPs encontrados foram maiores na população portadora assintomática (mediana: 0,8288 células / mm 3 ) em relação à população controle (mediana: 0,4905 células / mm 3 ; p = 0,035). Não houve diferença estatística entre a quantificação de CEMs e células endoteliais ativadas entre os portadores assintomáticos e o grupo controle saudável. Nossos achados sugerem que exista atividade angiogênica mesmo na ausência de transformação neoplásica, e que o valor de CEPs pode ser utilizado como marcador de atividade de doença e aplicado para monitorar a eficácia antitumoral da terapia antiangiogênica / Endothelial cells originated from the bone marrow (BM) take part in the physiopathology of several diseases which have vascular damage as a common factor. In spite of being a rare event, they are found in augmented quantity in the peripheral circulation of cancer patients. Evidence indicates that bone marrow-derived endothelial progenitor cells (CEPs) can contribute to tumor angiogenesis. Upon such a finding, circulating CEPs and mature endothelial cells (CEMs) have been researched as potential therapeutic targets and antiangiogenic drugs can be an option in anti-tumor therapy. Human T Cell Lymphotropic Virus Type 1 (HTLV1) carriers may develop diseases caused by the virus with high mortality rate, especially adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL). The treatment for the symptomatic form of the disease remains disappointing. This cross-sectional study aimed at quantifying circulating endothelial cells in the blood of HTLV1 asymptomatic carriers in comparison to healthy individuals by flow cytometry. A sample of 30 individuals, HTLV1 carriers, age and sex paired, has been compared to the control group. Three patients were diagnosed with ATL, and deleted. HTLV1+ serology has been utilized as inclusion criteria, and negative for the remaining transfusion-transmittable diseases. CEPs values were greater in the asymptomatic carrier population (median: 0,8288 cells/mm 3 ) in relation to the control population (median: 0,4905 cells/mm 3 ; p = 0,035). There was no statistically significant difference in the quantification of CEMs and activated endothelial cells between asymptomatic carriers and the control group. This evidence suggest that there is angiogenic activity without neoplasic transformation, and the level of circulating endothelial progenitor cells can be used as biologic marker of disease activity and can reflect the antitumor efficacy of angiogenesis inhibitors