Pour élucider les effets récompensants de la lumière, deux approches expérimentales ont été adoptées. Une étude chez le rongeur diurne Arvicanthis ansorgei indique que le raccourcissement de la longueur du jour avec la diminution de l'intensité lumineuse induit des changements du rythme de l’activité locomotrice, de la quantité de dopamine dans le système de la récompense et sur l'expression du gène Per2 dans le noyau suprachiasmatique. Ces altérations ont été améliorées par l'exposition journalière à des créneaux d’une heure de lumière à la fin du jour. Dans une étude humaine, le bien-être subjectif mesuré par d'échantillonnage de ressentis, a été corrélée avec des mesures de fluctuations lumineuses environnementales chez des participants en bonne santé et des insomniaques. Les résultats ont montré que le bien-être subjectif augmente proportionnellement à l'intensité de la lumière chez de jeunes en bonne santé contrairement à un déficit global en matière d'évaluation hédonique chez les insomniaques. De plus amples études devraient être menées afin d'élucider l'effet des signaux lumineux environnementaux sur les circuits de récompense. / To elucidate the reward effects of light, two experimental approaches have been adopted. An experiment for the study of the effects of exposure to a winter-like photoperiod on the diurnal rodent Arvicanthis ansorgei indicated that shortened day length with reduced light intensity induces a phase change in locomotor activity, alterations in the dopamine content in reward system structures, and alterations in the Per2 clock gene expression in the suprachiasmatic nucleus. These measures were improved by daily exposure to a one-hour pulse of light at late in the day. In a human model, subjective wellbeing, measured by experience sampling, was correlated with ambient luminosity measurements in participants with insomnia and healthy controls. Results indicated that subjective wellbeing increases with increasing light intensity in healthy young volunteers, in contrast to an overall deficit in reward evaluation in insomniacs. Light exposure should be taken into account as an important factor in determining the quality of life of insomniacs and in depression. Further studies should be conducted to elucidate the effect of ambient light signals on reward circuits.

L’objectif de ce projet de recherche était de vérifier la présence de changements de sensibilité de la rétine et du système circadien suite à deux semaines d'exposition à un milieu faiblement ou fortement éclairé, dans des conditions contrôlées en laboratoire. De plus, comme un changement de sensibilité peut modifier l'ajustement du système circadien au cycle jour-nuit extérieur, nous voulions également vérifier si la phase circadienne serait modifiée par le traitement et si la vigilance et l’humeur seraient affectées. Dix sujets ont été exposés à de la lumière tamisée (70 lux [LT]) et 10 ont été exposés à de la lumière vive (3000 lux [LV]) pendant 12 jours consécutifs en laboratoire de 8h45 à 19h00 tous les jours. L’exposition à la lumière a été mesurée 5 jours avant l’entrée au laboratoire dans l’habitat naturel du sujet et pendant la période en laboratoire à l’aide de l’Actiwatch-L®. La sensibilité rétinienne a été mesurée avant et après le traitement lumineux, par un électrorétinogramme (ERG) et la sensibilité circadienne, par le test de suppression de mélatonine salivaire. Tout au long du protocole, la vigilance, la somnolence et l'humeur ont été évaluées à plusieurs moments de la journée à intervalles prédéterminés. Après 12 jours d’exposition en lumière contrôlée, l’amplitude de l’onde-a au Vmax à l’ERG photopique a diminué en LV alors qu’elle a augmenté en LT. À l’ERG scotopique, une différence de sensibilité rétinienne (log K) entre les groupes avant le traitement expérimental s’est amenuisée à la fin du traitement (p=.053). La suppression de mélatonine après 90 minutes d’exposition au test de suppression a diminué en LV alors qu’il n’y a pas eu de modification en LT, cependant cette interaction n’était pas significative (p=.16). La phase circadienne des sujets exposés à LV a été devancée de 58 minutes (p=.04) alors qu’elle a été retardée de 26 minutes en LT (p=.32). Les mesures de vigilance subjective (EVA) ont indiqué que les sujets LV se considéraient plus éveillés que les sujets LT après le traitement (p=.02). Par contre, aucune différence n’est apparue quant aux mesures de performance psychomotrice ni de l’humeur. L’histoire lumineuse n’a pas modifié la sensibilité rétinienne dans le sens prévu par les hypothèses alors qu’il y a eu une tendance vers une augmentation de la sensibilité circadienne en condition de lumière tamisée. L’amélioration de la vigilance subjective après l’exposition en LV n’a pas été soutenue par les résultats de la performance psychomotrice. L’histoire lumineuse n’a eu aucun effet sur l’humeur des sujets. Cette étude souligne l’importance d’utiliser des mesures permettant de départager les effets immédiats d’un traitement lumineux des effets à long terme autant sur le plan rétinien que circadien. Il reste également complexe d’étudier en laboratoire des changements adaptatifs qui se produisent dans le milieu naturel en raison du confinement et des modifications physiologiques et psychologiques pouvant y être associées. / The purpose of this study was to evaluate the impact of two weeks exposure in a dim or bright light environment on retinal and circadian sensitivity to light in a controlled laboratory setting. Given that a change in sensitivity to light could modify the circadian adjustment to the external light-dark cycle, it was expected that the circadian phase would be modified with the light treatment and have an effect on alertness and mood. Ten participants were exposed to a dim light (DL) environment (70 lux) and 10 participants to a bright light (BL) environment (3000 lux) 10 hours per day for 12 consecutive days. Light exposure was measured 5 days prior to the onset of the experiment in the subject’s natural environment and during the entire laboratory experiment with an Actiwatch-L®. Retinal function was assessed with the electroretinogram (ERG). Circadian light sensitivity was evaluated with a salivary melatonin suppression test. Retinal and circadian sensitivity measures were taken before and after the experimental condition. Alertness, sleepiness and mood were measured several times per day at fixed intervals. After 12 days of controlled light exposure, the amplitude of amax of the photopic ERG was decreased in BL whereas it was increased in DL. In scotopic ERG, there was a difference in the retinal sensitivity (log K) between the two groups before light treatment that disappeared at the end of light exposure (p=.053). The percentage of melatonin suppression after 90 minutes exposure to the melatonin suppression test was decreased in BL while it did not changed in DL condition. This interaction, however, did not reach significance (p=.16). We measured a 58 minutes phase advance in the BL condition (p=.04) and a 26 minutes phase delay in DL (p=.32). Measures of subjective vigilance (EVA) suggested that BL subjects were more alert after the light treatment than DL subject (p=.02). However, there was no difference in the psychomotor vigilance task or mood. Light history did not modify the retinal sensitivity as predicted by the hypotheses. However, there was a trend toward an increased circadian sensitivity in the dim light condition. The improvement of subjective vigilance in the BL condition was not supported by the results at the psychomotor vigilance task. Light history had no effect on the mood of the subjects. Long-term effects of a light treatment are difficult to isolate from shorter direct effects of light. Moreover, the study of adaptative environmental changes that spontaneously appeared in the field are possibly masked in a laboratory setting where confinement could induce physiological and psychological changes.

Mémoire de maîtrise présenté en vue de l'obtention de la maîtrise en psychologie (M. Sc) / L'humeur, en tant qu’élément central dans notre perception du monde, englobe diverses émotions et affecte grandement le bien-être mental et physiologique. Une régulation efficace de l'humeur est vitale pour un fonctionnement quotidien normal et tout dérèglement peut mener à des troubles psychologiques majeurs comme la dépression. Au niveau cérébral, le système de récompense, en particulier le cortex préfrontal dorsolatéral gauche (CPFdl) et ses projections dopaminergiques, joue un rôle central dans la régulation de l'humeur et du plaisir. De nombreuses recherches montrent maintenant que l’écoute de la musique influence notre humeur, en agissant sur le système de récompense. En outre, la stimulation magnétique transcrânienne répétitive excitatrice (SMTr) ciblant le CPFdl gauche a donné des résultats prometteurs en modifiant l'humeur et l'activité du système de récompense, ainsi qu'en modulant le plaisir perçu et la motivation pendant l'écoute de la musique en augmentant l'excitabilité et la plasticité corticales. Cependant, les études existantes sur l'impact de la SMTr sur l'humeur des personnes en bonne santé aboutissent à des résultats contradictoires, et l'effet conjoint de la SMTr et de la musique sur l'humeur reste inexploré. Cette étude vise donc à déterminer si la SMTr excitatrice peut augmenter les effets de la musique sur l'humeur chez des volontaires sains. Plus précisément, nous souhaitons valider l'impact de la musique, de la SMTr et de leur application combinée sur l'humeur des participants. Vingt-quatre participants ont suivi quatre sessions expérimentales, comprenant soit la SMTr seule, l’écoute de la musique seule, la SMTr associée à l’écoute de la musique, ou les conditions placebo/sham. L'humeur des participants a été évaluée à l'aide d'un questionnaire sur l'humeur et d'enregistrements de l'activité électrodermale (EDA) avant et après les stimuli. Les résultats ont révélé une amélioration significative de l'humeur générale et de l'humeur positive, ainsi qu'une diminution significative de l'humeur négative au cours de la séance de musique seule, ce qui indique l'efficacité de la musique en tant qu'intervention pour améliorer l'humeur. À l'inverse, la séance de SMTr seule a entraîné une diminution de l'humeur positive et une augmentation de l'humeur négative, ce qui suggère un effet négatif potentiel de la SMTr sur l'humeur. . Dans la session SMTr + musique, on a observé une tendance à l'amélioration de l'humeur, ce que nous interprétons comme le fait que l'application de la SMTr sur le CPFdl gauche a entrainé une baisse de l'humeur, tandis que l'écoute de la musique contrecarrait cet effet en induisant une humeur positive et en réduisant l'humeur négative.En conclusion, les résultats de cette étude soulignent le potentiel de la musique en tant qu'intervention visant à améliorer l'humeur. En outre, les résultats suggèrent que la SMTr excitatrice ciblant le CPFdl gauche peut entraîner une baisse de l'humeur. Il est nécessaire de poursuivre les recherches dans ce domaine, notamment en explorant d'autres combinaisons de stimuli, telles que la SMTr excitatrice sur le CPFdl droit associée à la musique, afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et d'optimiser l'utilisation de ces interventions pour la régulation de l'humeur. Ces recherches supplémentaires permettront de mieux comprendre la modulation de l'humeur et d'améliorer l'efficacité des interventions dans ce domaine. / Mood, as a central element in our perception of the world, encompasses a variety of emotions and greatly affects mental and physiological well-being. Effective mood regulation is vital for normal daily functioning, and any disruption can lead to major psychological disorders such as depression. At the cerebral level, the reward system, in particular, the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and its dopaminergic projections, plays a central role in regulating mood and pleasure. A large body of research now shows that listening to music influences our mood, by affecting the reward system. In addition, excitatory repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) targeting the left DLPFC has shown promising results in altering mood and the reward system activity, as well as modulating perceived pleasure and motivation during music listening by increasing cortical excitability and plasticity. However, existing studies on the impact of rTMS on mood in healthy individuals yield conflicting results, and the joint effect of rTMS and music on mood remains unexplored. This study aims to determine whether excitatory rTMS can enhance the effects of music on mood in healthy volunteers. More specifically, we aim to validate the impact of music, rTMS, and their combined application on participants' mood. Twenty-four participants completed four experimental sessions, comprising either rTMS alone, listening to music alone, rTMS + music, or placebo/sham conditions. Participants' mood was assessed using a mood questionnaire and electrodermal activity (EDA) recordings before and after the stimuli. Results revealed a significant improvement in overall mood and positive mood, as well as a significant decrease in negative mood during the music-only session, indicating the effectiveness of music as a mood-enhancing intervention. Conversely, the rTMS session alone resulted in a decrease in positive mood and an increase in negative mood, suggesting a potential negative effect of rTMS on mood. In rTMS + music session, there was a trend in mood improvement, which we interpret as meaning that applying rTMS to the left DLPFC resulted in a decrease in the mood while listening to music counteracted this effect by inducing positive mood and reducing negative mood. In conclusion, the results of this study underline the potential of music as a mood-enhancing intervention. In addition, the results suggest that excitatory rTMS targeting the left DLPFC may lead to a decrease in mood. Further research in this area is necessary, including exploring alternative combinations of stimuli, such as excitatory rTMS on the right DLPFC in conjunction with music to better understand the underlying mechanisms and optimize the use of these interventions for mood regulation. This additional research will contribute to a more comprehensive understanding of mood modulation and enhance the effectiveness of interventions in this field.

Nous avons étudié les relations anatomiques entre les systèmes de neurotransmission à substance P (SP) et à sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans le noyau du raphé dorsal (NRD) du rongeur, afin de mieux comprendre les interactions entre ces systèmes durant la régulation de l’humeur. Le NRD reçoit une innervation SP provenant de l’habenula, et le blocage pharmacologique des récepteurs neurokinine-1 (rNK1) de la SP aurait des effets antidépresseurs. Chez le rongeur, le traitement par les antagonistes des rNK1 s’accompagne d’une désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A de la 5-HT et d’une hausse de l’activité des neurones 5-HT dans le NRD, suggérant des interactions locales entre ces deux systèmes. Dans un premier temps, nous avons démontré par doubles marquages immunocytochimiques en microscopies optique, confocale et électronique, la présence du rNK1 dans une sous-population de neurones 5-HT du NRD caudal. Lors de l’analyse en microscopie électronique, nous avons pu constater que les rNK1 étaient principalement cytoplasmiques dans les neurones 5-HT et membranaires sur les neurones non 5-HT du noyau. Grâce à d’autres doubles marquages, nous avons aussi pu identifier les neurones non-5-HT porteurs de rNK1 comme étant GABAergiques. Nous avons ensuite combiné l’immunomarquage de la SP avec celui du rNK1, dans le but d’examiner les relations entre les terminaisons (varicosités *) axonales SP et les neurones 5-HT (pourvus de rNK1 cytoplasmiques du NRD caudal. En simple marquage de la SP, nous avons pu estimer à 41% la fréquence avec laquelle les terminaisons SP font synapse. Dans le matériel doublement marqué pour la SP et son récepteur, les terminaisons SP ont été fréquemment retrouvées en contact direct ou à proximité des dendrites munies de rNK1 cytoplasmiques, mais toujours éloignées des dendrites à rNK1 membranaires. Pour tester l’hypothèse d’une internalisation soutenue des rNK1 par la SP dans les neurones 5-HT, nous avons ensuite examiné la localisation subcellulaire du récepteur chez le rat traité avec un antagoniste du rNK1, le RP67580. La densité du marquage des rNK1 a été mesurée dans le cytoplasme et sur la membrane des deux types de dendrites (5-HT: rNK1 cytoplasmiques; non 5-HT: rNK1 membranaires). Une heure après une injection unique de l’antagoniste, la distribution du rNK1 est apparue inchangée dans les deux types de neurones (5-HT et non 5-HT). Par contre, après un traitement quotidien de 7 ou 21 jours avec l’antagoniste, nous avons mesuré une augmentation significative des densités cytoplasmique et membranaire du rNK1 dans les neurones 5-HT, sans aucun changement dans les neurones non 5-HT. Ces traitements ont aussi augmenté l’expression du gène rNK1 dans le NRD. Enfin, nous avons mesuré une hausse de la densité membranaire du rNK1 dans les neurones 5-HT, sans hausse de densité cytoplasmique, par suite d’une lésion bilatérale de l’habenula. Ces résultats confortent l’hypothèse d’une activation et d’une internalisation soutenues des rNK1 par la SP dans les neurones 5-HT du NRD caudal. Ils suggèrent aussi que le trafic des rNK1 dans les neurones 5-HT du NRD représente un mécanisme cellulaire en contrôle de l’activation du système 5-HT par les afférences SP en provenance de l’habenula. / We have studied in detail the relationships between substance P (SP) and serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) neurotransmission systems in the dorsal raphe nucleus (DRN) of rodents, in order to further our understanding of their interaction during mood regulation. The DRN receives a SP innervation arising from the habenula and, in human, it is known that blockade of the neurokinin-1 receptor (NK1r) of SP by antagonists may have antidepressant effects. In rodents, treatment with NK1r antagonists is known to increase the firing of DRN 5-HT neurons and to induce a desensitization of their 5-HT1A autoreceptors, suggesting local interactions between the SP and 5-HT systems. In a first step, we were able to demonstrate by means of light, confocal, and electron microscopic immunocytochemistry, including double immunolabelings of NK1r and of the biosynthetic enzyme of 5-HT, tryptophane hydroxylase, the presence of NK1r in a subpopulation of 5-HT neurons in the caudal DRN of rat and mouse. After the dual immunolabelings for electron microscopy, we also found that NK1r was mostly cytoplasmic in 5-HT neurons while predominating on the plasma membrane of TPH negative (non 5-HT) neurons. Subsequently, in additionnal double labeling experiments, we were able to identify most if not all non 5-HT dendrites bearing membranous NK1r as GABAergic. In a second step, we combined the immunolabeling of SP with that of NK1r, in order to examine the relationships between SP axon terminals (varicosities *) and the two categories of DRN neurons (5-HT: cytoplasmic NK1r; non 5-HT: membranous NK1r). After single SP labeling, we could estimate the frequency with which SP terminals made synapse at 41%, at least. In the material doubly labeled for SP and NK1r, the SP terminals were often found in close contact or in the immediate proximity of dendrites endowed with cytoplasmic receptor, but never near non 5-HT dendrites bearing membrane bound receptors. To test the hypothesis of a sustained internalization of NK1r in 5-HT neurons, we then tested the effects of RP67580, a selective NK1r antagonist, on the subcellular localization of the receptor. One hour after administration of a single dose, the NK1r distribution was unchanged in both types of dendrites (5-HT and non 5-HT). However, after administration for 7 (subchronic) or 21 (chronic) days, the cytoplasmic and the membrane densities of NK1r were significantly increased in 5-HT dendrites, without any change in non 5-HT dendrites. These treatments also increased NK1r gene expression in the caudal DRN. Lastly, a significant increase in the membrane density of NK1r was measured in the 5-HT neurons, without any increase of the cytoplamic density, following bilateral electrolytic lesioning of the habenula. These results strenghtened the hypothesis of a sustained activation and internalization of NK1r by SP in 5-HT neurons of the caudal DRN. They also suggested that trafficking of NK1r in these cells might represent a cellular mechanism in control of the activation of the 5-HT system by SP afferents from the habebula.

L’annonce d’un diagnostic de cancer provoque souvent une forte réaction émotionnelle et un stress important tant chez les adultes que chez les adolescents et leurs parents. Certains d’entre eux cherchant à soulager cette détresse se tournent vers des méthodes alternatives positives de gestion de stress, dans le but d’atténuer les effets psychologiques indésirables du cancer. Les thérapies ciblant à la fois le corps et l’esprit gagnent en popularité dans ces populations. Une avenue prometteuse est la méditation de pleine conscience (MPC), inspirée de la philosophie bouddhiste et adaptée dans le cadre d’interventions thérapeutiques pour améliorer la qualité de vie des patients souffrant de maladies chroniques. À ce jour, des études dans le domaine de la santé ont suggéré que la MPC pouvait avoir des effets bénéfiques sur les symptômes et la gestion de plusieurs maladies chroniques dont le cancer, faisant d’elle une avenue thérapeutique intéressante dans le traitement des effets psychologiques indésirables liés à ces maladies. La recherche émergente en pédiatrie suggère des effets comparables chez les enfants et adolescents. L’objectif de la présente thèse a été de développer un essai clinique randomisé visant à évaluer les effets de la MPC sur la qualité de vie, le sommeil et l’humeur chez des adolescents atteints de cancer, en documentant les étapes d’implantation du projet, les embuches qui ont été rencontrées durant son implantation et les résultats obtenus. La thèse est présentée sous la forme de deux articles scientifiques. Le premier article présente la méthodologie qui avait été planifiée pour ce projet mais qui n’a pu être réalisée en raison d’embuches rencontrées dans la complétion de ce pilote. Ainsi, les étapes préliminaires du développement de ce projet de recherche, en accordant une place prépondérante au manuel d’intervention rédigé à cette fin. La mise en place et la structure de ce projet, nommément le devis méthodologique employé, la taille d’échantillon visée, les méthodes de recrutement mises en place et les stratégies de randomisation prévues, sont décrites en détail dans cet article. Pour les fins de ce projet, un manuel d’intervention de MPC a été rédigé. L’intervention en MPC, menée par deux instructeurs formés en MPC, s’est échelonnée sur une durée de huit semaines, à raison d’une séance d’une heure trente par semaine. Une description détaillée de chaque séance est incluse dans cet article, dans un but de dissémination du protocole de recherche. Des analyses intragroupe serviront à évaluer l’impact de l’intervention en méditation de pleine conscience sur la qualité de vie, le sommeil et l’humeur pré-à-post intervention et au suivi à six mois. Des analyses intergroupes prévues sont décrites afin de comparer les effets de l’intervention entre les participants du groupe contrôle et du groupe expérimental. Les limites potentielles de ce projet, notamment la participation volontaire, le risque d’attrition et la petite taille d’échantillon sont décrites en détail dans cet article. Le deuxième article présente, dans un premier temps, le déroulement du projet de recherche, en mettant en lumière les embuches rencontrées dans son implantation. Ainsi, les leçons à tirer de l’implantation d’un tel essai clinique en milieu hospitalier au Québec sont décrites selon trois axes : 1) les défis liés au recrutement et à la rétention des participants; 2) l’acceptabilité et la compréhensibilité de l’intervention en pleine conscience; et 3) le moment où l’intervention s’est déroulée (timing) et l’impact sur l’engagement requis des participants dans le projet. Durant une période de recrutement de neuf mois, 481 participants potentiels ont été filtrés. 418 (86,9 %) d’entre eux ont été exclus. 63 participants potentiels, vivant à moins d’une heure de Montréal, ont été approchés pour prendre part à ce projet. De ce nombre, seulement 7 participants (1,4%) ont accepté de participer aux rencontres de MPC et de compléter les mesures pré-post intervention. Un bassin d’éligibilité réduit, ainsi que des taux de refus élevés et des conflits d’horaire avec les activités scolaires ont eu un impact considérable sur la taille d’échantillon de ce projet et sur l’absentéisme des participants. Malgré l’intérêt manifeste des équipes médicales pour la recherche psychosociale, les ressources requises pour mener à terme de tels essais cliniques sont trop souvent sous- estimées. Les stratégies de recrutement et de rétention des participants méritent une attention spéciale des chercheurs dans ce domaine. Dans un deuxième temps, le deuxième article de cette thèse a pour objectif de présenter les résultats de l’intervention en MPC chez des jeunes ayant le cancer, en examinant spécifiquement l’impact de l’intervention sur la qualité de vie, le sommeil et l’humeur des jeunes pré-post intervention et lors du suivi à six mois. Faisant écho aux embuches décrites préalablement décrites, les analyses statistiques n’ont permis de déceler aucun effet statistiquement significatif de notre intervention. Aucune différence significative n’est notée entre les participants du groupe expérimental et les participants du groupe contrôle. Les difficultés rencontrées dans de la complétion des devoirs et de la pratique de techniques de méditation entre les séances, décrites en détail cet article, expliquent en partie ces résultats. Globalement, le contexte développemental spécifique à l’adolescence, ayant possiblement eu un impact sur l’adhérence des participants à la thérapie proposée et à leur motivation à prendre part aux rencontres, les scores sous-cliniques lors du premier temps de mesure, l’impact du soutien social inhérent au contexte de thérapie de groupe, ainsi que les caractéristiques personnelles des thérapeutes, pourraient avoir influencé les résultats de ce pilote. Les résultats de ce projet pilote nous laissent croire que la prudence est de mise dans la généralisation des bienfaits et de l’efficacité de la pleine conscience observés chez les adultes atteints de cancer dans son application aux adolescents en oncologie. En conclusion, la présente thèse contribue à enrichir la recherche dans le domaine de la MPC chez les jeunes en questionnant néanmoins la pertinence d’une telle intervention auprès d’une population d’adolescents souffrant de cancer. Ainsi, il convient d’analyser les résultats obtenus en tenant compte des limites méthodologiques de ce projet et de poser un regard critique sur la faisabilité et la reproductibilité d’un projet d’une telle envergure auprès d’une même population. Les leçons tirées de l’implantation d’un tel projet en milieu hospitalier pédiatrique se sont avérées d’une importance centrale dans sa complétion et feront partie intégrante de toute tentative de réplication. D’autres essais cliniques de cette nature seront inévitablement requis afin de statuer sur l’efficacité de la MPC chez des adolescents atteints cancer et sur la faisabilité de l’implantation de cette méthode d’intervention auprès d’une population pédiatrique hospitalière. / News of a cancer diagnosis often elicits a strong emotional reaction in teenagers and their parents. To address these emotional challenges, various psychosocial approaches have been developed, including mind-body therapies. Mindfulness-based meditation, inspired from the Buddhist tradition, and adapted to improve quality of life in patients suffering from chronic illnesses, constitutes a promising option. Altogether, authors have suggested that mindfulness meditation could have beneficial effects on physical and psychological symptoms among adults with different chronic illnesses, namely cancer, and could hence be an interesting therapeutic avenue in the treatment of these conditions. The emerging research in pediatrics is suggesting similar effects in children and adolescents. The goal of this thesis was to develop a randomized clinical trial with the aim to evaluate the effects of a mindfulness- based intervention on quality of life, sleep and mood in adolescents with cancer, while documenting lessons learned from this experience and obtained results. This thesis is comprised of two scientific articles. The first article presents the initial study protocol that was planned for this study, although this could not be implemented because of multiple feasibility challenges that were met along the way. Preliminary steps in developing this research project, giving prominence to its intervention manual. The structure of the project, namely the choice of design and participant flow, the targeted sample size, along with recruitment and randomization strategies, are described in this article. For the purposes of this project, an intervention manual was written. The mindfulness-based intervention, given by two trained instructors, comprised of eight weekly sessions, lasting 90 minutes each. A detailed description of each weekly session was included in this article, in order to foster the dissemination of our research protocol. The second article is firstly based on our experience of carrying out a mindfulness- based clinical trial with a group of teenagers treated for cancer. While the initial goal of the trial was to expand the field of mindfulness research of youth with cancer, it became clear that much was to be learned from the challenges we met along the way. The goal of this article was therefore to document lessons learned from completing this trial to improve feasibility of future similar trials. Our findings are described in terms of the challenges encountered according to the following three categories: 1) recruitment and retention challenges; 2) treatment acceptability; 3) timing and commitment. Over 9 months of recruitment, 481 youth were screened for participation in the present project. Of these, 418 (86,9 %) were excluded. Of the 63 that were approached, only 7 (1,4%) agreed to participate in the project, gave consent and provided a complete dataset. A narrow pool of eligible participants, along with high refusal rates, scheduling conflicts with school and absenteeism had a significant impact on sample size in this project. Although there is manifest interest from the medical care community and scientific merit to conducting clinical trials, the resources needed for implementing these types of projects are often underestimated. Effective recruitment and retention merits particular attention. Secondly, this article presents results of our mindfulness-based intervention in adolescents with cancer, specifically in terms of quality of life, sleep and mood. Participants from the experimental group completed follow-up measures. Testing revealed no significant differences on any variable between participants from the experimental group and participants from the control group pre-to-post assessment. This could be explained by a lack of exposure to mindfulness techniques following the eight weeks program, limiting the generalization potential beyond therapy sessions. Moreover, encountered difficulties with homework, previously mentioned, could explain the absence of a mindfulness skills acquisition. Globally, our results could be explained by the inherent developmental changes of adolescence, impacting participants’ openness and adherence to mindfulness. Sub-clinical psychological symptoms could also strongly impact the usefulness of mindfulness meditation in youth with cancer. Data from this pilot study suggests that caution is required in generalizing the results used to determine the effectiveness of mindfulness interventions in adults with cancer, as they are not a guarantee of success and effectiveness for adolescent oncology populations. In conclusion, the present thesis helps advance the state of knowledge in mindfulness and youth research, namely by presenting data that questions the relevance of mindfulness interventions for teenagers with cancer. It is necessary to be cautious in analysing results from this thesis, especially when taking into consideration the methodological limitations that were faced in its completion and their impact on feasibility and reproducibility of such a project on a larger scale. Thus, lessons learned from the implementation of a mindfulness intervention project in pediatric oncology were of crucial importance in the completion of this project and will be an essential part of any attempt to replicate a project of this nature. Further research in this field will be necessary to conclude whether mindfulness interventions are beneficial for teenagers with cancer and whether they are feasible with pediatric populations.

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Nous avons étudié les relations anatomiques entre les systèmes de neurotransmission à substance P (SP) et à sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans le noyau du raphé dorsal (NRD) du rongeur, afin de mieux comprendre les interactions entre ces systèmes durant la régulation de l’humeur. Le NRD reçoit une innervation SP provenant de l’habenula, et le blocage pharmacologique des récepteurs neurokinine-1 (rNK1) de la SP aurait des effets antidépresseurs. Chez le rongeur, le traitement par les antagonistes des rNK1 s’accompagne d’une désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A de la 5-HT et d’une hausse de l’activité des neurones 5-HT dans le NRD, suggérant des interactions locales entre ces deux systèmes. Dans un premier temps, nous avons démontré par doubles marquages immunocytochimiques en microscopies optique, confocale et électronique, la présence du rNK1 dans une sous-population de neurones 5-HT du NRD caudal. Lors de l’analyse en microscopie électronique, nous avons pu constater que les rNK1 étaient principalement cytoplasmiques dans les neurones 5-HT et membranaires sur les neurones non 5-HT du noyau. Grâce à d’autres doubles marquages, nous avons aussi pu identifier les neurones non-5-HT porteurs de rNK1 comme étant GABAergiques. Nous avons ensuite combiné l’immunomarquage de la SP avec celui du rNK1, dans le but d’examiner les relations entre les terminaisons (varicosités *) axonales SP et les neurones 5-HT (pourvus de rNK1 cytoplasmiques du NRD caudal. En simple marquage de la SP, nous avons pu estimer à 41% la fréquence avec laquelle les terminaisons SP font synapse. Dans le matériel doublement marqué pour la SP et son récepteur, les terminaisons SP ont été fréquemment retrouvées en contact direct ou à proximité des dendrites munies de rNK1 cytoplasmiques, mais toujours éloignées des dendrites à rNK1 membranaires. Pour tester l’hypothèse d’une internalisation soutenue des rNK1 par la SP dans les neurones 5-HT, nous avons ensuite examiné la localisation subcellulaire du récepteur chez le rat traité avec un antagoniste du rNK1, le RP67580. La densité du marquage des rNK1 a été mesurée dans le cytoplasme et sur la membrane des deux types de dendrites (5-HT: rNK1 cytoplasmiques; non 5-HT: rNK1 membranaires). Une heure après une injection unique de l’antagoniste, la distribution du rNK1 est apparue inchangée dans les deux types de neurones (5-HT et non 5-HT). Par contre, après un traitement quotidien de 7 ou 21 jours avec l’antagoniste, nous avons mesuré une augmentation significative des densités cytoplasmique et membranaire du rNK1 dans les neurones 5-HT, sans aucun changement dans les neurones non 5-HT. Ces traitements ont aussi augmenté l’expression du gène rNK1 dans le NRD. Enfin, nous avons mesuré une hausse de la densité membranaire du rNK1 dans les neurones 5-HT, sans hausse de densité cytoplasmique, par suite d’une lésion bilatérale de l’habenula. Ces résultats confortent l’hypothèse d’une activation et d’une internalisation soutenues des rNK1 par la SP dans les neurones 5-HT du NRD caudal. Ils suggèrent aussi que le trafic des rNK1 dans les neurones 5-HT du NRD représente un mécanisme cellulaire en contrôle de l’activation du système 5-HT par les afférences SP en provenance de l’habenula. / We have studied in detail the relationships between substance P (SP) and serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) neurotransmission systems in the dorsal raphe nucleus (DRN) of rodents, in order to further our understanding of their interaction during mood regulation. The DRN receives a SP innervation arising from the habenula and, in human, it is known that blockade of the neurokinin-1 receptor (NK1r) of SP by antagonists may have antidepressant effects. In rodents, treatment with NK1r antagonists is known to increase the firing of DRN 5-HT neurons and to induce a desensitization of their 5-HT1A autoreceptors, suggesting local interactions between the SP and 5-HT systems. In a first step, we were able to demonstrate by means of light, confocal, and electron microscopic immunocytochemistry, including double immunolabelings of NK1r and of the biosynthetic enzyme of 5-HT, tryptophane hydroxylase, the presence of NK1r in a subpopulation of 5-HT neurons in the caudal DRN of rat and mouse. After the dual immunolabelings for electron microscopy, we also found that NK1r was mostly cytoplasmic in 5-HT neurons while predominating on the plasma membrane of TPH negative (non 5-HT) neurons. Subsequently, in additionnal double labeling experiments, we were able to identify most if not all non 5-HT dendrites bearing membranous NK1r as GABAergic. In a second step, we combined the immunolabeling of SP with that of NK1r, in order to examine the relationships between SP axon terminals (varicosities *) and the two categories of DRN neurons (5-HT: cytoplasmic NK1r; non 5-HT: membranous NK1r). After single SP labeling, we could estimate the frequency with which SP terminals made synapse at 41%, at least. In the material doubly labeled for SP and NK1r, the SP terminals were often found in close contact or in the immediate proximity of dendrites endowed with cytoplasmic receptor, but never near non 5-HT dendrites bearing membrane bound receptors. To test the hypothesis of a sustained internalization of NK1r in 5-HT neurons, we then tested the effects of RP67580, a selective NK1r antagonist, on the subcellular localization of the receptor. One hour after administration of a single dose, the NK1r distribution was unchanged in both types of dendrites (5-HT and non 5-HT). However, after administration for 7 (subchronic) or 21 (chronic) days, the cytoplasmic and the membrane densities of NK1r were significantly increased in 5-HT dendrites, without any change in non 5-HT dendrites. These treatments also increased NK1r gene expression in the caudal DRN. Lastly, a significant increase in the membrane density of NK1r was measured in the 5-HT neurons, without any increase of the cytoplamic density, following bilateral electrolytic lesioning of the habenula. These results strenghtened the hypothesis of a sustained activation and internalization of NK1r by SP in 5-HT neurons of the caudal DRN. They also suggested that trafficking of NK1r in these cells might represent a cellular mechanism in control of the activation of the 5-HT system by SP afferents from the habebula.

Dans ce travail de thèse, nous avons évalué les effets neurotoxiques multigénérationnels de l’exposition des mères F0 gestantes et allaitantes aux polychlorobiphényles non-dioxin-like indicateurs (PCB-NDLi), à un profil mimant l'exposition humaine à partir de poissons contaminés, sur le développement et le comportement, y compris les réponses émotionnelles et les interactions sociales, des deux générations F1 et F2 des souris mâles et femelles, à différentes phases de leur ontogenèse. Deux faibles doses des PCB-NDLi : (i) la DJT, qui est de 10 ng/kg/j, et (ii) une dose environnementale de 1000 ng/kg/j, ont été administrés par accès libre aux souris mères F0. En fonction de la modalité d’exposition des parents F1 aux PCB, 4 groupes de génération F2 ont été obtenus, en croisant (i) des pères F1 exposés à des mères F1 non exposées, (ii) des mères F1 exposées à des pères F1 non exposés, (iii) des deux parents F1 exposés, ou (iv) des deux parents F1 non exposés (témoins), aux PCB en période périnatale. Nos résultats ont montré que les mâles adultes de la génération F1 ont manifesté un comportement dépressif-like ; alors que les mâles F2, issus uniquement des pères F1 exposés aux PCB, ont exhibé un comportement anti-dépressif-like, ce que suggère que l’exposition périnatale des souris F1 aux PCB-NDLi a induit une altération multigénérationnelle d’origine parentale du comportement de la résignation, et ce d’une façon sexe dépendante. De même, une altération sexe-dépendante de l’anxiété, a été détectée chez la génération F1 exposées durant la période périnatale aux PCB-NDLi comme uniquement les souris mâles d’âge moyen F1 ont développé un phénotype anxieux qui a été transmis aux souris mâles d’âge moyen F2, via leurs pères F1. En outre, une altération multigénérationnelle du comportement social a été détectée chez les souris mâles et femelles F1 et F2. D’une façon remarquable, chez la génération F2, des altérations comportementales dépendantes à la fois du sexe et de la dose, ont été trouvées, malgré l’absence d’effets chez leurs parents F1, effets qui dépendaient également de l’origine parentale, tels que la diminution significative du niveau de la préférence pour la nouveauté sociale chez les souris mâles F2, issues uniquement des mères F1 périnatallement exposées à la dose 10 ng/kg de PCB. Le dosage des biomarqueurs chez les souris d’âge moyen de la génération F1 a révélé une altération de nombreux paramètres biochimiques, y compris une augmentation du niveau de corticostérone et de l’activité de l’acétylcholinestérase / In this study, we evaluated the multigenerational neurotoxic effects of gestational and lactational exposure of F0 female mice to a representative mixture of the six indicator non-dioxin-like-polychlorinated biphenyls (NDL-PCBs) at environmentally low doses, a profile that closely mimics human exposure to contaminated fish. The tolerable day intake (TDI) of 10 ng/kg/day and a higher environmental dose of 1000 ng/kg/day were administered by free access to F0 mothers during pregnancy and lactation. Afterwards, the development and behavior, including emotional responses and social interactions, of the two F1 and F2 generations of Swiss male and female mice at different phases of their ontogenesis, were assessed. Depending on the mode of exposure of F1 parents to PCBs, four F2 generation groups were obtained by crossing (i) F1 fathers perinatally exposed with unexposed F1 mothers, (ii) F1 mothers perinatally exposed with unexposed F1 fathers, (iii) both F1 parents perinatally exposed, or (iv) both F1 parents perinatally unexposed (controls), to PCBs. Our results showed that F1 adult males showed depressive-like behavior whereas F2 adult males, coming from F1 mothers, perinatally exposed to PCBs, exhibited anti-depressive-like behavior. This result suggested an induction of a multigenerational alteration that was of parental origin, on the resignation behavior in a sex-dependent manner. Similarly, sex-selective anxious behavior was detected in F1 middle-aged males perinatally exposed to PCBs, which was transmissible to F2 middle-aged males, via their F1 fathers. Furthermore, a multigenerational alteration of social behavior was found in F1 and F2 male and female mice. Remarkably, some behavioral alterations in F2 generation were found, despite of the absence of effects in their F1 parents, such as a significant decrease in the level of preference for social novelty in F2 male mice, coming from F1 mothers perinataly exposed to 10 ng/kg of NDL-PCBs. The biomarker assays in F1 middle-aged mice revealed an alteration in many biochemical markers, including increased corticosterone levels and acetylcholinesterase activity in male as well as females.

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