Made available in DSpace on 2016-04-07T13:23:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 nathalia_ramos_ioc_dout_2015.pdf: 5459718 bytes, checksum: e0b760351d18c4b9bdd34e2ba0fe3de2 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) representa um grave problema de saúde pública no Brasil e apesar dos recentes progressos, o tratamento ainda é um dos maiores desafios tanto em termos de efetividade clínica como de custo-benefício. A anemia hemolítica induzida pela ribavirina (RBV) é o principal efeito colateral no tratamento antiviral. Além dos fatores virais, fatores do hospedeiro têm papel fundamental no controle da infecção. Estudos recentes demonstraram que polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) nos genes da interleucina 28B (IL28B) estão fortemente associadas com a resolução espontânea (RE) da doença e com resposta virológica sustentada (RVS) e, no gene da inosina trifosfato pirofosfatase (ITPA) estão relacionados com a proteção contra a anemia. No gene IL28B, os genótipos CC no rs12979860, e TT no rs8099917 estão associados com a cura espontânea e com a resposta à terapia. No gene da ITPA, os genótipos CC no rs1127354 e AA no rs7270101 apresentam associação com a anemia. No entanto, a maioria dos métodos de identificação destes polimorfismos, atualmente disponíveis, é custosa. O objetivo geral deste trabalho foi determinar o perfil alélico dos genes IL28B e ITPA em amostras de pacientes com hepatite C, avaliar a associação dos polimorfismos do gene IL28B com resolução espontânea e terapêutica e, do gene da ITPA com a redução dos níveis de hemoglobina durante o tratamento antiviral. Neste trabalho, numa etapa inicial para o gene IL28B, quatro metodologias foram avaliadas em termos de especificidade, custo e tempo de execução: tetra-primer amplification-refractory mutation system-polymerase chain reaction (ARMS-PCR), polimorfismo no comprimento do fragmento de restrição (RFLP); reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) e sequenciamento nucleotídeo Devido a próxima localização dos SNPs do gene ITPA, a genotipagem foi realizada por meio de sequenciamento nucleotídico. Um total de 281 amostras de sangue total de pacientes com infecção crônica pelo HCV foi estudado. Protocolos próprios para as técnicas ARMS-PCR e RFLP foram desenvolvidos e otimizados e, os resultados comparados com os do sequenciamento. Todos os métodos foram específicos, contudo o método ARMS-PCR apresentou os melhores resultados de acordo com a análise de custo-benefício. Em um segundo estudo, a frequência de polimorfismos do rs1127354 e rs7270101 do gene da ITPA foi avaliada em 200 pacientes com hepatite C crônica, e em 100 indivíduos saudáveis e, a associação com o desenvolvimento de anemia foi investigado em 97 pacientes que concluíram a terapia antiviral. A frequência global de distribuição alélica em rs7270101 e rs1127354 mostrou altas taxas dos genótipos AA (84,0%) e CC (94,3%), respectivamente, sugerindo que a coorte estudada possui uma grande propensão para o desenvolvimento de anemia induzida pela RBV. Ademais, constatamos uma diminuição progressiva de hemoglobina durante a terapia antiviral, sendo mais significante na 12ª semana e em pacientes do sexo masculino. No terceiro estudo, analisamos a associação entre os genótipos dos SNPs da IL28B com RE em 24 pacientes com hepatite aguda e em 111 pacientes crônicos com RVS tratados com PEG-IFN/RBV. O genótipo CC (rs12979860) e o genótipo TT (rs8099917) apresentaram associação com RE e o alelo C (rs12979860) apresentou forte associação (p=0,0045) com a RVS Estes dados confirmaram a importância destes genótipos no controle da infecção. Os resultados obtidos neste trabalho são importantes para um melhor entendimento dos fatores do hospedeiro associados com a eliminação espontânea do vírus, com a RVS e com a anemia induzida pela ribavirina no tratamento antiviral da infecção pelo HCV / Hepatitis C virus (HCV) i nfection is a leading public health problem in Brazil . D espite of the recent progress, the treatment is still a major challenge in terms of both clinical - and cost - effectiveness. The r ibavirin (RBV) - induced anemi a is the major hematological effect of antiviral treatment. In addition to viral factors, the host factors play a fundamental role in infection control . Recent studies have shown that single nucleoti de polymorphisms (SNPs) in the genes of interleukin 28B ( IL28B) and inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) are strongly associated with spontaneous clearence ( SC ) of the virus, with sustained virologic response (SVR) and with protection against anemia. In the IL28B gene, the CC genotype at rs12979860 and TT genotype at rs8099917 are associated with spontaneous clearance of virus and with response to therapy. In ITPA gene, CC genotype in rs1127354 and AA genotype at rs7270101 show association with anemia. However, most of the methods currently available for i dentifying these polymorphisms are costly. The aim of this study was to determine the allelic profile of IL28B and ITPA genes in samples from patients with hepatitis C, evaluate the association of polymorphisms in IL28B gene with spontaneous and treatment - induced clearance of HCV and , ITPA gene , w ith development of anemia during antiviral therapy. In this work, initially for IL28 gene , four techniques were evaluated in terms of specificity, cost and time of execution: tetra - primer amplification refractory m utation system - polymerase - chain reaction (ARMS - PCR), restriction fragment length polymorphism (RFLP); chain reaction quantitative polymerase (qPCR) and direct nucleotide sequencing . Due to SNPs location in ITPA gene, genotyping was performed by nucleotide sequencing. A total of 281 whole blood samples from patients with chronic HCV infection w ere studi ed. P rotocols for ARMS - PCR and RFLP techniques were developed and optimized and the results compared with those of sequencing. All methods were specific; howe ver, ARMS - PCR method showed the best results according to the cost - benefit analysis. In a second study, the frequency of rs1127354 and rs7270101 polymorphisms in ITPA gene was evaluated in 200 patients with chronic hepatitis C , and in 100 healthy individua ls, and the association with the development of anemia was investigated in 97 patients who completed the antiviral therapy. The overall allele frequency distribution at rs7270101 and at rs1127354 showed high rates of AA genotypes (84 .0 %) and CC genotypes ( 94.3%), respectively. These results suggest ed that the cohort has a high propensity for the development of RBV - induced anemia . Moreover, we noticed a progressive decrease in hemoglobin during antiviral therapy , more significant ly in the 12 th weeks and in male patients. In the third study, we analyzed the association between the IL28B SNPs with SC in 24 patients with acute hepatitis and in 111 chronic patients with SVR treated with PEG - IFN/ RBV. The CC genotype (rs12979860) and the TT genotype (rs8099917) we re associated with SC and the C allele (rs12979860) showed a strong association ( p = 0.0045) with the S VR . The data confirm the importance of these genotypes in infection control. Th ese results are also important for a better understanding of host factors associated with spontaneous clearance of the virus, with SVR and with RBV - induced anemia in antiviral treatment of HCV infection

Introdução: O risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta com a idade, obesidade, inatividade física, dislipidemia, em certos grupos raciais e em pessoas com predisposição genética. As complicações do DM2 são causadoras de morbidade e mortalidade prematuras, principalmente relacionada à doença cardiovascular (DCV). Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relação direta e independente entre níveis sanguíneos de glicose e DCV. Maior incidência de DCV aterosclerótica atribui-se, em parte, a fatores de risco associados, incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia. A aterosclerose parece ser mais extensa e precoce nos diabéticos do que na população em geral. Estudos têm identificado a resistência à insulina (RI) como fator preditor independente de DM2 bem como para DCV por ser um dos passos iniciais do processo de aterosclerose. Algumas das anormalidades relacionadas com a RI são HAS, dislipidemia, obesidade central, hiperglicemia e mais recentemente inflamação crônica. O tecido adiposo tem papel importante na etiopatogenia do DM2 e na RI pelo fato de produzir diversos hormônios como leptina, adiponectina e citocinas como a interleucina1β (IL1β), interleucina 6 (IL6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) gerando um processo inflamatório crônico de baixa intensidade. Na última década, estudos sobre o papel da inflamação têm indicado que os mediadores inflamatórios contribuem diretamente para a disfunção da célula beta e para a RI. Algumas citocinas, em particular TNF-α e IL-1 β, estão envolvidas na apoptose de células β, diminuindo a secreção de insulina com consequente hiperglicemia. A associação entre obesidade, marcadores inflamatórios como adipocitocinas e RI tem sido investigada em várias populações. Tem sido sugerido que a IL-1 β seja um potencial alvo terapêutico para preservar a massa e função da célula β. Na indicação de fármacos, os mecanismos de RI, falência da célula beta, múltiplos fatores metabólicos comodislipidemia, inflamação vascular e as repercussões micro e macrovasculares devem ser lembrados. A Diacereína (4,5 diacetoxi-9,10-dioxi-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxílico) é um composto vegetal derivado da antraquinona, sintetizado em 1980, com propriedades anti-inflamatórias evidenciadas previamente em modelos animais,sendo utilizada no tratamento de osteoartrite. Mostrou inibir a síntese e a atividade de citocinas pró-inflamatórias, tais como a IL1β. É convertida a reína, seu metabólito ativo. Os resultados de tolerabilidade e seu razoável perfil de segurança puderam ser observados em tempo tão prolongado como 3 anos. O evento adverso mais frequente foi diarréia. Objetivos: Avaliar a eficácia de diacereína na redução de marcadores inflamatórios e da hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, homeostatic model assessment insulin resistence (HOMA 1-IR) e lipídios em pacientes com DM2. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cego, controlado por placebo, incluindo pacientes com DM2 em uso de anti-hiperglicemiantes. Os pacientes foram randomizados para diacereína 50mg, via oral, duas vezes ao dia, ou placebo, durante 90 dias. Os desfechos primários foram mediadores inflamatórios (IL1β, TNF-α, IL6 e IL10). Os desfechos secundários foram delta de A1C (%), delta de glicemia de jejum (mg/dl), lipídios (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA 1-IR e taxa de eventos adversos. Resultados: Observou-se melhora de marcadores inflamatórios no grupo diacereína e tendência a melhor controle metabólico. Não houve diferença entre os grupos nos deltas de A1C e glicemia de jejum, sendo que 31,4% (n=11) no grupo diacereína e 22,1% (n=8) no grupo placebo apresentavam A1C ≤7,0 (P=0,43) ao final do estudo. Não se observou efeito da diacereína sobre os lipídios e resistência à insulina (RI). Conclusões:Em relação aos marcadores inflamatórios, houve redução do TNF-α e de IL1β no grupo de intervenção em relação ao placebo em pacientes com DM2 em tratamento. Diacereína não foi mais eficaz que placebo em reduzir a A1C. Houve tendência a maior taxa de pacientes do grupo diacereína reduzirem os níveis de A1C abaixo de 7,0%. / Introduction: The risk of developing type 2 diabetes mellitus (DM2) increases with age, obesity, physical inactivity, dyslipidemia, also in certain ethnic groups and in people with genetic predisposition. The complications of DM2 cause early morbidity and mortality, especially related to cardiovascular disease (CVD). Epidemiological studies support the hypothesis of a direct and independent relation between blood glucose levels and CVD. A higher incidence of atherosclerotic CVD is partially assigned to associated risk factors, including Systemic Arterial Hypertension (SAH) and dyslipidemia. Atherosclerosis seems to be more extensive and premature in diabetics than in the general population. Studies have indicated insulin resistance (IR) as an independent predicting factor for DM2 and CVD because it is one of the initial steps of the atherosclerosis process. Some abnormalities related to IR are SAH, dyslipidemia, abdominal obesity, hyperglycemia, and more recently, chronic inflammation. The adipose tissue plays a major role in the etiopathogeny of DM2 and IR because it produces several hormones such as leptin, adiponectin, and cytokines including interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor alpha (TNFα), creating a low-intensity chronic inflammatory process. Over the last decade, studies on the role of inflammation have indicated that inflammatory mediators directly contribute to beta-cell dysfunction and IR. Some cytokines, especially TNFα and IL-1β, are involved in β-cell apoptosis, decreasing insulin secretion with further hyperglycemia. The association between obesity and inflammatory markers, such as adipocytokines and IR,has been investigated in several populations. It has been suggested that IL-1β is a potential therapeutic target to preserve β-cell mass and function. When prescribing medication, the IR mechanisms, beta-cell failure, multiple metabolic factors such as dyslipidemia and vascular inflammation, and micro- and macrovascular impacts should be reminded. Diacerein (4, 5-dimethyl-9, 10-dioxo-9, 10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid) is a plant compound derived from anthraquinone, synthesized in 1980, with anti-inflammatory properties previously proved in animal models, and it is used for the treatment of osteoarthritis. Diacerein showed to inhibit the synthesis and activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β; it is converted to rhein, which is its active metabolite. Tolerance results and reasonable safety profile could be observed in as long as 3 years. The most frequent adverse event was diarrhea. Objectives: To assess the effectiveness of diacerein in reducing inflammatory markers, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, homeostatic model assessment insulin resistance (HOMA1-IR), and lipids in DM2 patients. Methods: Randomized and blind clinical trial, placebo-controlled, including DM2 patients under anti-hyperglycemic drugs. Patients were randomized with 50 mg diacerein, orally, two times a day, or placebo for 90 days. Primary outcomes were inflammatory mediators (IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10). Secondary outcomes were A1C delta (%), fasting glucose delta (mg/dl), lipids (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA1-IR, and rate of adverse events. Results: An improvement of inflammatory markers was observed in the diacerein group, as well as the tendency for better metabolic control. There was no difference between the groups in A1C and fasting glucose deltas, considering that 31.4% (n=11) in the diacerein group and 22.1% (n=8) in the placebo group presented A1C ≤ 7.0 (P=0.43) at the end of the study. The effect of diacerein on lipids and insulin resistance (IR) were not observed. Conclusions: Regarding inflammatory markers, there was a reduction of TNFα and IL-1β in the intervention group concerning placebo in DM2 patients under treatment. Diacerein was less effective than placebo in reducing A1C. A higher rate of patients from the diacerein group tended to reduce the levels of A1C below 7.0%.

A esquizofrenia (SZ) é uma doença mental crônica e grave, que compromete o funcionamento psicossocial do indivíduo nos mais variados graus. Atinge 1% da população mundial, considerando todo seu espectro de sintomas (DSM-IV). O pobre funcionamento cognitivo é um dos principais fatores que explicam as elevadas taxas de prejuízos e encargos associados à esquizofrenia. A etiologia da SZ é desconhecida, tendo muitas hipóteses etiológicas como fatores genéticos, epidemias virais durante a gestação, época de nascimento, traumatismos de parto, infecções perinatais, condições neurológicas ou neuropsiquiátricas que geram sintomas tipo esquizofrênicos ou desenvolvimento anormal (avaliados por testes psicológicos, estudos de neuroimagem e neuropatológicos que sugerem alterações no desenvolvimento cerebral). A fisiopatologia da SZ pode ser resultante de uma desregulação na plasticidade sináptica por alterações de neurotofinas, radicais livres e processos inflamatórios. Existe uma larga evidência que os radicais livres podem ter um papel importante na fisiopatologia da SZ, podendo induzir danos na membrana celular, em proteínas e DNA. Problemas com estresse oxidativo, como o aumento da peroxidação lipídica foram relatados previamente em pacientes com SZ em primeiro episódio, virgens de tratamento e naqueles cronicamente medicados. As citocinas inflamatórias têm sido estudadas como importantes participantes na etiologia e desenvolvimento das doenças psiquiatricas. Seu papel ainda não é bem estabelecido, porém diversas alterações têm sido vistas nas doenças psiquiátricas. Dentre as citocinas, destacam-se as interleucinas (IL) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que podem ter ação inflamatória e anti-inflamatória. Dentre as próinflamatórias, podemos destacar a IL-6 e o TNF-α. Alteração de IL na SZ tem sido relatada nesses últimos anos, relacionada à etiologia e à atividade da doença. Pacientes em episódio agudo da doença apresentaram aumento dos níveis séricos de IL pró-inflamatórias sugerindo atividade inflamatória sistêmica. Identificar, além dos sintomas clínicos, possíveis alterações bioquímicas e de neuroimagem em pacientes com SZ pode ajudar em futuras intervenções tanto para identificar, como para prevenir ou atenuar o curso da SZ. Estudos que permitam avançar no entendimento da psicopatologia deste grupo de pacientes são de grande importância, na medida em que proporcionarão futuras abordagens terapêuticas. Está bem estabelecido que a matéria cinzenta cortical e o volume de córtex préfrontal estão diminuídos em pacientes com SZ. Entretanto, os fatores que levam à perda de tecido não estão claras. Uma hipótese para esse fato é que o estado próinflamatório aumentado em SZ está relacionado com a diminuição volumétrica da massa cinzenta. O objetivo deste estudo piloto foi correlacionar os níveis séricos de IL-6 com o volume cortical total de pacientes com SZ e controles. Foram selecionados 36 pacientes com SZ (28 do sexo masculino, com idade média de 37,17 ± 12,05; anos de doença 15,56 ± 11,75), 35 controles pareados idade (21 do sexo masculino, idade média= 36,97 ± 13,04). As imagens foram adquiridas por um equipamento de ressonância magnética Philips Achieva 1.5T no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil. Todas as imagens foram processadas usando o pipeline automatizado de FreeSurfer v5.1. Concluímos que a IL-6 está negativamente correlacionada com o volume cortical total (p= 0,027; rho= -0,370) nos pacientes com esquizofrenia, tal correlação não foi vista nos controles (p= 0,235, rho= -0,206). Nosso resultado sugere que a ativação inflamatória crônica em pacientes com SZ pode estar relacionada com a diminuição volumétrica total do córtex. / Schizophrenia (SZ) is a chronic and severe mental illness, which affects the psychosocial functioning of the individual in many degrees. It reaches 1% of the population, considering all its spectrum of symptoms (DSM-IV). Poor cognitive functioning is one of the main factors responsible for the high rates of disability and costs associated with schizophrenia. The etiology of SZ is unknown, and many etiological assumptions are taken, as genetic factors, viral epidemics during pregnancy, time of birth, birth trauma, perinatal infections, neuropsychiatric or neurological conditions that produce symptoms like schizophrenia or unnatural development (assessed by psychological tests, neuroimaging and neuropathological studies that suggest changes in brain development). The pathophysiology of SZ may be due to a deregulation in synaptic plasticity caused by changes in neurotrophins, free radicals and inflammatory processes. There is a wide evidence that free radicals may have a main role in the pathophysiology of SZ, and can induce damage into the membrane cell, in proteins and DNA. Problems with oxidative stress, such as increased lipid peroxidation have been previously reported in treatment virgem patients with SZ in first episodes and in those chronically treated. And inflammatory cytokines have been studied as important parts in the etiology of psychiatric diseases’ development. Its role is not well established, however a number of changes have been noticed in psychiatric illnesses. Among the cytokines, the Interleukins (IL) and the tumor necrosis factor alpha (TNF-α) stand out, these two may have inflammatory and anti-inflammatory action. Among the pro-inflammatory, we can highlight IL-6 and TNF-α. IL change in the SZ has been reported in these last few years, related to the etiology and disease activity. Patients with acute episode of the disease showed increased serum levels of IL proinflammatory suggesting systemic inflammatory activity. Identify not only the clinical symptoms, possible biochemical and neuroimaging abnormalities in patients with SZ can help in future interventions both to identify and prevent or slow down the course of SZ. Studies to enable progress in the understanding of psychopathology this group of patients are of great importance to the extent that provide future therapeutic approaches. It is well established that cortical gray matter and the prefrontal cortex volume are reduced in patients with SZ. However, the factors that lead to tissue loss are unclear. One possible explanation is that the increased proinflammatory state in SZ is related to the volumetric reduction of the gray matter. The objective of this pilot study was to correlate serum levels of IL-6 in the hole cortex volume of schizophrenic patients and controls. We selected 36 patients with SZ (28 male, average age 37.17±12.05; years of illness 15.56±11.75), 35 matched controls (21 male, average age= 36.97±13.04). Images were obtained by an MRI equipment, brand Philips Achieva 1.5T at Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil. All images were processed using automated pipeline FreeSurfer v5.1. We concluded thatIL-6 is negatively correlated with the total cortical volume in patients (p= 0.027, rho= -0.370), this correlation was not seen in controls (p= 0.235; rho= -0.206). Our results suggest that chronic inflammatory activation in patients with SZ can be related to the total volumetric reduction of the cortex.

Objetivo: Citocinas são sintetizadas e secretadas em resposta a uma variedade de estímulos inflamatórios, razão pela qual podem ser indicadores muito precoces de sepse neonatal precoce. A proposta deste estudo foi avaliar a contribuição da interleucina-6, fator de necrose tumoral-a e interleucina-1 P para o estabelecimento de critérios diagnósticos de sepse neonatal precoce. F oram estudadas correlações dos níveis plasmáticos dessas citocinas com testes laboratoriais comumente utilizados (leucograma) e com a presença de febre. Método: Foi realizado um estudo de coorte controlado com 117 recém-nascidos (RN) admitidos na Unídade Neonatal do HCPA no período compreendido entre julho de 1995 e agosto de 1996, com idade de zero a 5 dias de vida e suspeita clínica de infecção suficiente para o médico assistente indicar a necessidade de avaliação laboratorial. Nesse momento foi coletado material para hemograma, hemocultura ou qualquer outro teste cultural, dosagens plasmáticas de IL-6, TNF-a e IL-1 P, pela técnica de enzimoimunoensaio, utilizando-se kits R & D Systems. Os pacientes foram divididos em quatro grupos: Grupo I, sepse neonatal comprovada (n= 13); Grupo li, sepse presumível, sem uso de antibiótico pela mãe no periparto (n=36); Grupo III, sepse presumível, no entanto a mãe recebeu antibioticoterapia no periparto (n=17) e Grupo IV (n=51 ), RNs saudáveis, ou seja, aqueles com alguma suspeita clínica inicial de sepse, sem, no entanto, necessidade de antibioticoterapia para melhorarem e com ausência de germe na hemocultura e demais exames de cultura. Resultados: Os quatro grupos tiveram composição semelhante quanto ao peso de nascimento, idade gestacional, tipo de parto e escore de Apgar no 5° minuto. Não foi observada diferença entre os quatro grupos quanto a leucopenia, leucocitose, relação VT 2 </ 0,2, neutropenia e trombocitopenia. Um número reduzido de pacientes apresentou alguma dessas alterações laboratoriais. Como o comportamento dos parâmetros clínicos e laboratoriais dos Grupos I, II e III não mostrou diferença estatisticamente significativa, foi possivel agrupá-los em RN infectados (n=66) e compará-los com os não-infectados (n=Sl). A maioria dos RNs (82,9%) teve seu sangue coletado para avaliação dos níveis plasmáticos das citocinas nas primeiras 24 horas de vida. Interleucina-6 e TNF-a. foram significativamente mais elevados nos Grupos I, II e III, quando comparados com o Grupo IV. As medianas dos valores de IL-lP nos quatro grupos não foram estatisticamente diferentes. IL-6 e IL-1 p tiveram seus níveis plasmáticos mais elevados na presença de febre. A IL-1 p foi o melhor mediador da resposta febril no RN. Foram obtidas curvas ROC (receiver operating characteristics) para IL-6 e TNF-a. , a fim de estabelecer o ponto de corte ideal para esses mediadores. Com um ponto de corte de 32 pg/rnl para IL-6, a sensibilidade foi de 90%, e a especificidade, de 43%; o valor preditivo positivo foi de 67,4%, e o valor preditivo negativo, de 78,6%. Com relação ao TNF-a., o ponto de corte de 12 pg/rnl forneceu uma sensibilidade de 87,9% e uma especificidade de 43%. Os valores preditivos positivos e negativos foram, respectivamente, de 66,7% e 73,3%. Combinando os valores de pontos de corte de IL-6 e de TNF-a, a sensibilidade aumentou para 98,5%, demonstrando que essas citocinas contribuem decisivamente para o diagnóstico precoce de sepse neonatal precoce. Conclusão: É possível caracterizar a resposta inflamatória e o comportamento dos mediadores quando precocemente estudados na evolução da sepse neonatal precoce, pois as citocinas, de um modo geral, alteram-se no início da instalação do processo inflamatório e apresentam meia-vida muito curta. A avaliação do leucograma (leucopenia, relação 1/T) não foi efetiva para o diagnóstico de sepse neonatal precoce, provavelmente porque esses parâmetros laboratoriais necessitam de maior tempo para se mostrarem alterados que as citocinas estudadas. Os níveis plasmáticos de IL-6 e TNF -a foram significativamente mais elevados em RNs com sepse neonatal precoce comprovada ou presumível quando comparados com os de RNs saudáveis. A associação desses mediadores mostrou-se o melhor marcador para sepse no período pós-natal imediato. / Objectives: Cytokines are synthetysed and secreted in response to a variety of inflammatory stimuli, therefore they can be very initial indicators of early onset neonatal sepsis. The purpose of this study was to evaluate the contribution of interleukin-6, tumor necrosis facto r-a., and interleukin-1 J3 for the diagnosis of early onset neonatal sepsis. We studied the correlation between cytokine plasma leveis with commonly used laboratory tests (leukogram) and the presence offever. Methods: A cohort of 117 newborn infants (postnatal age within zero and 5 days old) admitted to the Neonatal Unit of Hospital de Clínicas de Porto Alegre, between July 1995 and August 1996, with a clinicai suspicion of infection were included in the study. At that moment, samples were collected for complete blood count, blood culture or any other culture, plasma leveis o f IL-6, TNF -a. and IL-1 J3 by enzyme-immunoassay (R&D Systems kits). Patients were divided in four groups: Group I: proved neonatal sepsis (n=13); Group II: probably infected with no maternal peripartum use of antibiotic (n=36); Group ill: probably infected but mother received peripartum antibiotic (n=17), and Group IV: newborn infants that did not receive any antibiotic therapy (n=Sl ). Resu1ts: The four groups were similar in relation to birth weight, gestational age, type o f delivery and Apgar scores in the fifth rninute o f life. There were no differences among the four groups in relation to the presence of leukopenia, leukocytosis, VT ratio </ 0.2, neutropenia, and thrombocytopenia. Very few patients had such alterations. There were no statistícal differences among groups I, Il and III in relation to clinicai and laboratory findings, therefore, they were put together (n=66) and compared with group IV. Most of the newborn infants (82.9%) had their blood collected in the first 24 hours of life. IL-6 and TNF-a. were significantly higher in groups I, II and III than in group IV. The median leveis of IL-1 p were similar in ali four groups. Newborn infants with fever had the highest leveis of IL-6 and IL-1 p. The latest was the best mediator for fever in the neonatal period. The optimal cutoff point obtained with the receiver operating characteristics (ROC) curve was 32 pglml for IL-6 (sensitivity = 90%, specificity = 43%, positive predictive value = 67.4%, negative predictive value = 78.6%) , and 12 pglml for TNF-a. (sensitivity = 87.9%, specificity = 43%, positive predictive value = 66. 7%, nega tive predictive value = 73.3% ). Combining IL-6 and TNF-a. cutoff points provides a sensitivity of 98%. Conclusion: It is possible to evaluate the inflammatory response during the evolution of early onset neonatal sepsis. Cytokines become abnormal very early. The blood count was not useful for diagnosis of early onset neonatal sepsis. IL-6 and TNF-a. leveis were signjficantly higher in newborn infants with neonatal sepsis than in normal newborn infants. The combination o f IL-6 and TNF -a. appears to be a highly sensitive marker o f sepsis in the immediate post-natal period.

Com o objetivo de avaliar as imunidades humoral e celular de pacientes com endometriose, analisamos as concentrações das Imunoglobulinas ( A, G e M ) e das Interleucinas (1β, 10 e IFγ) no soro e no líquido peritonial. Também analisamos a sua associação com a presença de infertilidade, o nível de dor apresentado e a extensão da endometriose. Foram coletadas amostras de soro e líquido peritonial de 43 pacientes submetidas a laparoscopia, que foram divididas em 4 grupos : 20 pacientes inférteis com endometriose, 9 pacientes inférteis sem endometriose, 4 pacientes férteis com endometriose e 10 pacientes férteis sem endometriose. As concentrações de IL-1β, IL-10 e IFγ foram determinadas pela método de ELISA e as concentrações de IgA, IgG e IgM foram feitas pela técnica de imunodifusão radial. Nas pacientes com endometriose, as concentrações de IgA no soro e do líquido peritonial foram maiores nas pacientes inférteis do que nas férteis. A IgG estava mais elevada nas pacientes sem endometriose do que nas pacientes com endometriose, todas inférteis. Os níveis de interleucina 10 no líquido peritonial de pacientes com endometriose foram mais elevados nas pacientes inférteis do que nas férteis e Interferon γ apresentou concentrações mais baixas no soro e no líquido peritonial de pacientes inférteis sem endometriose. Não houve diferenças significativas entre os grupos para as concentrações de IgM e IL-1β, bem como nas correlações entre os níveis de citocinas e imunoglobulinas entre os diferentes grupos com os graus de endometriose e os níveis de dor nessas pacientes.

Made available in DSpace on 2016-07-01T13:10:29Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-09-29. Added 1 bitstream(s) on 2016-07-01T13:13:46Z : No. of bitstreams: 1 000866649.pdf: 1623813 bytes, checksum: 7a365c7b113a6cb2107156da7f33dbc3 (MD5) / A dermatite atópica é uma doença de pele alérgica, inflamatória e pruriginosa que acomete cães geneticamente predispostos. A característica mais comum é o prurido que exerce impacto significativo na qualidade de vida do animal bem como do seu proprietário. A interleucina-31 (IL-31) é uma citocina envolvida com o grau de prurido nas alergopatias, enquanto a filagrina (FLG) é uma proteína relacionada com a adequada queratinização e hidratação do estrato córneo. O intuito desse estudo foi padronizar e quantificar a técnica de imunohistoquímica (IHQ) para IL-31 e filagrina e associa-las ao grau de prurido e restauração de barreira cutânea na dermatite atópica antes e após o tratamento tópico com repositor de lipídeos na epiderme. Todos os cães foram provenientes do atendimento clínico do Hospital Veterinário da FMVZ- Unesp Botucatu-SP. Sobre a IL-31 não houve diferença significativa entre sua expressão quando comparadas as regiões dorsal e axilar de cães normais. Quando comparamos a expressão da IL-31 entre cães com dermatite atópica e saudáveis foi possível notar maior expressão de IL-31 em cães com dermatite atópica. Quando comparamos os cães com dermatite atópica antes e após aplicação do repositor de lipídeos na epiderme a expressão da IL-31 diminuiu significativamente após a aplicação. Em se tratando da proteína filagrina não foi encontrada diferença significativa entre sua expressão quando comparadas a região axilar e cervical de cães saudáveis, o mesmo ocorreu entre essas regiões em cães com dermatite atópica antes do tratamento e após o tratamento, quando comparados de maneira isolada. Quando comparamos as regiões axilar e cervical dos cães com dermatite atópica antes e após o tratamento não houve o aumento da expressão da proteína filagrina como o esperado. Houve diferença significativa entre as regiões cervical e axilar de cães com dermatite atópica quando comparados... / Atopic dermatitis is an allergic, inflammatory and pruritic skin disease affecting genetically predisposed dogs. The most common feature is cutaneous rash that significantly impacts the animals' and owners' quality of life. Interleukin-31 (IL-31) is a cytokine involved in the degree of itching in allergies, while filaggrin (FLG) is a protein associated with adequate hydration and keratinization of the stratum corneum. The purposes of this study were to standardize the technique of immunohistochemistry (IHC) for IL-31 and filaggrin and to quantify and associate them to the degree of itching and skin barrier recovery in dogs with atopic dermatitis before and after topical treatment for lipids restitution in the epidermis. All dogs came from the clinical care of the Veterinary Hospital of FMVZ- Unesp Botucatu. There was no significant difference on the expression of IL-31 between samples obtained either from the dorsal or axillary regions of healthy dogs. When atopic dermatitis and healthy animals were compared, expression of IL-31 was noticeable higher in atopic dermatitis animals. IL-31 quantification in the atopic dermatitis animals evidenced significantly lower expression after the use of skin lipids complex in the epidermis. In the case of filaggrin protein, there was no significant difference between its expression when the axillary and cervical sites were compared both in healthy dogs and atopic dermatitis dogs and also when atopic dermatitis dogs were compared before and after treatment. Nevertheless significant difference in fillagrin levels was observed between the cervical and axillary regions of atopic dermatitis dogs when compared to healthy dogs; filagrina levels in healthy animals were larger than in atopic dermatitis dogs. IL-31 results suggest that this cytokine is involved in the physiology of atopic pruritus and that restitution of the skin epidermal barrier is essential so that we can control the pruritus and immunological...

Orientador: Luis Vitor Silva Sacramento / Banca: Fernanda de Freitas Aníbal / Banca: Iracilda Zepone Carlos / Resumo: O alho (Allium sativum L.) é cultivado em todo o mundo como hortaliça condimentar e medicinal desde 3.000 a. C. A aliina (composto majoritário) e a alinase permanecem em compartimentos separados nos bulbilhos de alho, e somente quando cortados ou triturados, a aliina é convertida em alicina pela ação da alinase. A alicina é o principal componente do alho, sendo atribuída a ela a maior parte das suas atividades biológicas, dentre elas as ações bactericida, antifúngica e antiviral. Porém, outros compostos do alho apresentam atividade antioxidante, hipocolesterolemiante, vasodilatadora, ação protetora contra diversos tipos de câncer e imunomoduladora. Ante a invasão de patógenos, o sistema imunológico desencadeia respostas que envolvem células como macrófagos e linfócitos. Essa complexa interação entre células é coordenada pela liberação de citocinas e outros mediadores. A nutrição tem papel relevante na modulação da resposta imune e inflamatória em diferentes tipos de doenças. As infecções por fungos são causas importantes de morbidade e mortalidade no homem principalmente em indivíduos imunossuprimidos. O Sporothrix schenckii, agente causal da esporotricose (micose subcutânea mais comum na América Latina), é fungo dimórfico, de vida saprofítica no solo ou em vegetais, infectando homens e os animais principalmente através de lesões e arranhões na pele. O objetivo desse trabalho foi avaliar a influência do consumo de alho na imunomodulação de camundongos Swiss saudáveis e infectados por S. schenckii, a partir do estado funcional dos macrófagos peritoneais desses animais quanto à produção de óxido nítrico e das citocinas (IL-1β, IL-10 e IL-12) e avaliar o potencial antifúngico do alho frente ao S. schenckii por meio de teste de concentração inibitória mínima e unidades formadoras de colônia. Os resultados demonstraram... / Abstract: Garlic (Allium sativum L.) is grown all over the world as seasoning and medicinal food since 3,000 a. C. The aliin (major compound) and alliinase remain in separate compartments in intact garlic clove, and when the garlic is cut or crushed, the alliin is converted to allicin by the action of alliinase. Allicin is the main component of garlic is attributed to it most of the biological activities of garlic, including the bactericide, antifungal and antiviral action. However, other garlic compounds have antioxidant activity, hypocholesterolemic and vasodilating activities, guard action against many types of cancer and immunomodulatory. At the invasion of pathogens, the immune system triggers responses involving cells such as macrophages and lymphocytes. This complex interaction between cells is coordinated by the release of cytokines and other mediators. Nutrition plays an important role in modulating the immune and inflammatory response in different types of diseases. Fungal infections are significant reasons of human morbidity and mortality mainly in immunocompromised people. The Sporothrix schenckii, the causal agent of sporotrichosis (most common subcutaneous mycosis in Latin America), is dimorphic fungus, of saprophytic life in soil or in plant that infects humans and animals mainly through skin injuries and scratches. The aim of this study was to evaluate the influence of garlic consumption in immunomodulation of Swiss healthy and infected mice by S. schenckii from the functioning of peritoneal macrophages of the animals and the production of nitric oxide and cytokines (IL 1β, IL-10 and IL-12) and evaluating the antifungal potential of garlic against S. schenckii by minimum inhibitory concentration test and colony forming units. The results show that garlic has potential antifungal front S. schenckii. Oral administration of garlic extracts influences the releasing ... / Mestre

Objetivo: Citocinas são sintetizadas e secretadas em resposta a uma variedade de estímulos inflamatórios, razão pela qual podem ser indicadores muito precoces de sepse neonatal precoce. A proposta deste estudo foi avaliar a contribuição da interleucina-6, fator de necrose tumoral-a e interleucina-1 P para o estabelecimento de critérios diagnósticos de sepse neonatal precoce. F oram estudadas correlações dos níveis plasmáticos dessas citocinas com testes laboratoriais comumente utilizados (leucograma) e com a presença de febre. Método: Foi realizado um estudo de coorte controlado com 117 recém-nascidos (RN) admitidos na Unídade Neonatal do HCPA no período compreendido entre julho de 1995 e agosto de 1996, com idade de zero a 5 dias de vida e suspeita clínica de infecção suficiente para o médico assistente indicar a necessidade de avaliação laboratorial. Nesse momento foi coletado material para hemograma, hemocultura ou qualquer outro teste cultural, dosagens plasmáticas de IL-6, TNF-a e IL-1 P, pela técnica de enzimoimunoensaio, utilizando-se kits R & D Systems. Os pacientes foram divididos em quatro grupos: Grupo I, sepse neonatal comprovada (n= 13); Grupo li, sepse presumível, sem uso de antibiótico pela mãe no periparto (n=36); Grupo III, sepse presumível, no entanto a mãe recebeu antibioticoterapia no periparto (n=17) e Grupo IV (n=51 ), RNs saudáveis, ou seja, aqueles com alguma suspeita clínica inicial de sepse, sem, no entanto, necessidade de antibioticoterapia para melhorarem e com ausência de germe na hemocultura e demais exames de cultura. Resultados: Os quatro grupos tiveram composição semelhante quanto ao peso de nascimento, idade gestacional, tipo de parto e escore de Apgar no 5° minuto. Não foi observada diferença entre os quatro grupos quanto a leucopenia, leucocitose, relação VT 2 </ 0,2, neutropenia e trombocitopenia. Um número reduzido de pacientes apresentou alguma dessas alterações laboratoriais. Como o comportamento dos parâmetros clínicos e laboratoriais dos Grupos I, II e III não mostrou diferença estatisticamente significativa, foi possivel agrupá-los em RN infectados (n=66) e compará-los com os não-infectados (n=Sl). A maioria dos RNs (82,9%) teve seu sangue coletado para avaliação dos níveis plasmáticos das citocinas nas primeiras 24 horas de vida. Interleucina-6 e TNF-a. foram significativamente mais elevados nos Grupos I, II e III, quando comparados com o Grupo IV. As medianas dos valores de IL-lP nos quatro grupos não foram estatisticamente diferentes. IL-6 e IL-1 p tiveram seus níveis plasmáticos mais elevados na presença de febre. A IL-1 p foi o melhor mediador da resposta febril no RN. Foram obtidas curvas ROC (receiver operating characteristics) para IL-6 e TNF-a. , a fim de estabelecer o ponto de corte ideal para esses mediadores. Com um ponto de corte de 32 pg/rnl para IL-6, a sensibilidade foi de 90%, e a especificidade, de 43%; o valor preditivo positivo foi de 67,4%, e o valor preditivo negativo, de 78,6%. Com relação ao TNF-a., o ponto de corte de 12 pg/rnl forneceu uma sensibilidade de 87,9% e uma especificidade de 43%. Os valores preditivos positivos e negativos foram, respectivamente, de 66,7% e 73,3%. Combinando os valores de pontos de corte de IL-6 e de TNF-a, a sensibilidade aumentou para 98,5%, demonstrando que essas citocinas contribuem decisivamente para o diagnóstico precoce de sepse neonatal precoce. Conclusão: É possível caracterizar a resposta inflamatória e o comportamento dos mediadores quando precocemente estudados na evolução da sepse neonatal precoce, pois as citocinas, de um modo geral, alteram-se no início da instalação do processo inflamatório e apresentam meia-vida muito curta. A avaliação do leucograma (leucopenia, relação 1/T) não foi efetiva para o diagnóstico de sepse neonatal precoce, provavelmente porque esses parâmetros laboratoriais necessitam de maior tempo para se mostrarem alterados que as citocinas estudadas. Os níveis plasmáticos de IL-6 e TNF -a foram significativamente mais elevados em RNs com sepse neonatal precoce comprovada ou presumível quando comparados com os de RNs saudáveis. A associação desses mediadores mostrou-se o melhor marcador para sepse no período pós-natal imediato. / Objectives: Cytokines are synthetysed and secreted in response to a variety of inflammatory stimuli, therefore they can be very initial indicators of early onset neonatal sepsis. The purpose of this study was to evaluate the contribution of interleukin-6, tumor necrosis facto r-a., and interleukin-1 J3 for the diagnosis of early onset neonatal sepsis. We studied the correlation between cytokine plasma leveis with commonly used laboratory tests (leukogram) and the presence offever. Methods: A cohort of 117 newborn infants (postnatal age within zero and 5 days old) admitted to the Neonatal Unit of Hospital de Clínicas de Porto Alegre, between July 1995 and August 1996, with a clinicai suspicion of infection were included in the study. At that moment, samples were collected for complete blood count, blood culture or any other culture, plasma leveis o f IL-6, TNF -a. and IL-1 J3 by enzyme-immunoassay (R&D Systems kits). Patients were divided in four groups: Group I: proved neonatal sepsis (n=13); Group II: probably infected with no maternal peripartum use of antibiotic (n=36); Group ill: probably infected but mother received peripartum antibiotic (n=17), and Group IV: newborn infants that did not receive any antibiotic therapy (n=Sl ). Resu1ts: The four groups were similar in relation to birth weight, gestational age, type o f delivery and Apgar scores in the fifth rninute o f life. There were no differences among the four groups in relation to the presence of leukopenia, leukocytosis, VT ratio </ 0.2, neutropenia, and thrombocytopenia. Very few patients had such alterations. There were no statistícal differences among groups I, Il and III in relation to clinicai and laboratory findings, therefore, they were put together (n=66) and compared with group IV. Most of the newborn infants (82.9%) had their blood collected in the first 24 hours of life. IL-6 and TNF-a. were significantly higher in groups I, II and III than in group IV. The median leveis of IL-1 p were similar in ali four groups. Newborn infants with fever had the highest leveis of IL-6 and IL-1 p. The latest was the best mediator for fever in the neonatal period. The optimal cutoff point obtained with the receiver operating characteristics (ROC) curve was 32 pglml for IL-6 (sensitivity = 90%, specificity = 43%, positive predictive value = 67.4%, negative predictive value = 78.6%) , and 12 pglml for TNF-a. (sensitivity = 87.9%, specificity = 43%, positive predictive value = 66. 7%, nega tive predictive value = 73.3% ). Combining IL-6 and TNF-a. cutoff points provides a sensitivity of 98%. Conclusion: It is possible to evaluate the inflammatory response during the evolution of early onset neonatal sepsis. Cytokines become abnormal very early. The blood count was not useful for diagnosis of early onset neonatal sepsis. IL-6 and TNF-a. leveis were signjficantly higher in newborn infants with neonatal sepsis than in normal newborn infants. The combination o f IL-6 and TNF -a. appears to be a highly sensitive marker o f sepsis in the immediate post-natal period.

Introdução: O risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta com a idade, obesidade, inatividade física, dislipidemia, em certos grupos raciais e em pessoas com predisposição genética. As complicações do DM2 são causadoras de morbidade e mortalidade prematuras, principalmente relacionada à doença cardiovascular (DCV). Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relação direta e independente entre níveis sanguíneos de glicose e DCV. Maior incidência de DCV aterosclerótica atribui-se, em parte, a fatores de risco associados, incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia. A aterosclerose parece ser mais extensa e precoce nos diabéticos do que na população em geral. Estudos têm identificado a resistência à insulina (RI) como fator preditor independente de DM2 bem como para DCV por ser um dos passos iniciais do processo de aterosclerose. Algumas das anormalidades relacionadas com a RI são HAS, dislipidemia, obesidade central, hiperglicemia e mais recentemente inflamação crônica. O tecido adiposo tem papel importante na etiopatogenia do DM2 e na RI pelo fato de produzir diversos hormônios como leptina, adiponectina e citocinas como a interleucina1β (IL1β), interleucina 6 (IL6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) gerando um processo inflamatório crônico de baixa intensidade. Na última década, estudos sobre o papel da inflamação têm indicado que os mediadores inflamatórios contribuem diretamente para a disfunção da célula beta e para a RI. Algumas citocinas, em particular TNF-α e IL-1 β, estão envolvidas na apoptose de células β, diminuindo a secreção de insulina com consequente hiperglicemia. A associação entre obesidade, marcadores inflamatórios como adipocitocinas e RI tem sido investigada em várias populações. Tem sido sugerido que a IL-1 β seja um potencial alvo terapêutico para preservar a massa e função da célula β. Na indicação de fármacos, os mecanismos de RI, falência da célula beta, múltiplos fatores metabólicos comodislipidemia, inflamação vascular e as repercussões micro e macrovasculares devem ser lembrados. A Diacereína (4,5 diacetoxi-9,10-dioxi-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxílico) é um composto vegetal derivado da antraquinona, sintetizado em 1980, com propriedades anti-inflamatórias evidenciadas previamente em modelos animais,sendo utilizada no tratamento de osteoartrite. Mostrou inibir a síntese e a atividade de citocinas pró-inflamatórias, tais como a IL1β. É convertida a reína, seu metabólito ativo. Os resultados de tolerabilidade e seu razoável perfil de segurança puderam ser observados em tempo tão prolongado como 3 anos. O evento adverso mais frequente foi diarréia. Objetivos: Avaliar a eficácia de diacereína na redução de marcadores inflamatórios e da hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, homeostatic model assessment insulin resistence (HOMA 1-IR) e lipídios em pacientes com DM2. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cego, controlado por placebo, incluindo pacientes com DM2 em uso de anti-hiperglicemiantes. Os pacientes foram randomizados para diacereína 50mg, via oral, duas vezes ao dia, ou placebo, durante 90 dias. Os desfechos primários foram mediadores inflamatórios (IL1β, TNF-α, IL6 e IL10). Os desfechos secundários foram delta de A1C (%), delta de glicemia de jejum (mg/dl), lipídios (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA 1-IR e taxa de eventos adversos. Resultados: Observou-se melhora de marcadores inflamatórios no grupo diacereína e tendência a melhor controle metabólico. Não houve diferença entre os grupos nos deltas de A1C e glicemia de jejum, sendo que 31,4% (n=11) no grupo diacereína e 22,1% (n=8) no grupo placebo apresentavam A1C ≤7,0 (P=0,43) ao final do estudo. Não se observou efeito da diacereína sobre os lipídios e resistência à insulina (RI). Conclusões:Em relação aos marcadores inflamatórios, houve redução do TNF-α e de IL1β no grupo de intervenção em relação ao placebo em pacientes com DM2 em tratamento. Diacereína não foi mais eficaz que placebo em reduzir a A1C. Houve tendência a maior taxa de pacientes do grupo diacereína reduzirem os níveis de A1C abaixo de 7,0%. / Introduction: The risk of developing type 2 diabetes mellitus (DM2) increases with age, obesity, physical inactivity, dyslipidemia, also in certain ethnic groups and in people with genetic predisposition. The complications of DM2 cause early morbidity and mortality, especially related to cardiovascular disease (CVD). Epidemiological studies support the hypothesis of a direct and independent relation between blood glucose levels and CVD. A higher incidence of atherosclerotic CVD is partially assigned to associated risk factors, including Systemic Arterial Hypertension (SAH) and dyslipidemia. Atherosclerosis seems to be more extensive and premature in diabetics than in the general population. Studies have indicated insulin resistance (IR) as an independent predicting factor for DM2 and CVD because it is one of the initial steps of the atherosclerosis process. Some abnormalities related to IR are SAH, dyslipidemia, abdominal obesity, hyperglycemia, and more recently, chronic inflammation. The adipose tissue plays a major role in the etiopathogeny of DM2 and IR because it produces several hormones such as leptin, adiponectin, and cytokines including interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor alpha (TNFα), creating a low-intensity chronic inflammatory process. Over the last decade, studies on the role of inflammation have indicated that inflammatory mediators directly contribute to beta-cell dysfunction and IR. Some cytokines, especially TNFα and IL-1β, are involved in β-cell apoptosis, decreasing insulin secretion with further hyperglycemia. The association between obesity and inflammatory markers, such as adipocytokines and IR,has been investigated in several populations. It has been suggested that IL-1β is a potential therapeutic target to preserve β-cell mass and function. When prescribing medication, the IR mechanisms, beta-cell failure, multiple metabolic factors such as dyslipidemia and vascular inflammation, and micro- and macrovascular impacts should be reminded. Diacerein (4, 5-dimethyl-9, 10-dioxo-9, 10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid) is a plant compound derived from anthraquinone, synthesized in 1980, with anti-inflammatory properties previously proved in animal models, and it is used for the treatment of osteoarthritis. Diacerein showed to inhibit the synthesis and activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β; it is converted to rhein, which is its active metabolite. Tolerance results and reasonable safety profile could be observed in as long as 3 years. The most frequent adverse event was diarrhea. Objectives: To assess the effectiveness of diacerein in reducing inflammatory markers, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, homeostatic model assessment insulin resistance (HOMA1-IR), and lipids in DM2 patients. Methods: Randomized and blind clinical trial, placebo-controlled, including DM2 patients under anti-hyperglycemic drugs. Patients were randomized with 50 mg diacerein, orally, two times a day, or placebo for 90 days. Primary outcomes were inflammatory mediators (IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10). Secondary outcomes were A1C delta (%), fasting glucose delta (mg/dl), lipids (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA1-IR, and rate of adverse events. Results: An improvement of inflammatory markers was observed in the diacerein group, as well as the tendency for better metabolic control. There was no difference between the groups in A1C and fasting glucose deltas, considering that 31.4% (n=11) in the diacerein group and 22.1% (n=8) in the placebo group presented A1C ≤ 7.0 (P=0.43) at the end of the study. The effect of diacerein on lipids and insulin resistance (IR) were not observed. Conclusions: Regarding inflammatory markers, there was a reduction of TNFα and IL-1β in the intervention group concerning placebo in DM2 patients under treatment. Diacerein was less effective than placebo in reducing A1C. A higher rate of patients from the diacerein group tended to reduce the levels of A1C below 7.0%.

A esquizofrenia (SZ) é uma doença mental crônica e grave, que compromete o funcionamento psicossocial do indivíduo nos mais variados graus. Atinge 1% da população mundial, considerando todo seu espectro de sintomas (DSM-IV). O pobre funcionamento cognitivo é um dos principais fatores que explicam as elevadas taxas de prejuízos e encargos associados à esquizofrenia. A etiologia da SZ é desconhecida, tendo muitas hipóteses etiológicas como fatores genéticos, epidemias virais durante a gestação, época de nascimento, traumatismos de parto, infecções perinatais, condições neurológicas ou neuropsiquiátricas que geram sintomas tipo esquizofrênicos ou desenvolvimento anormal (avaliados por testes psicológicos, estudos de neuroimagem e neuropatológicos que sugerem alterações no desenvolvimento cerebral). A fisiopatologia da SZ pode ser resultante de uma desregulação na plasticidade sináptica por alterações de neurotofinas, radicais livres e processos inflamatórios. Existe uma larga evidência que os radicais livres podem ter um papel importante na fisiopatologia da SZ, podendo induzir danos na membrana celular, em proteínas e DNA. Problemas com estresse oxidativo, como o aumento da peroxidação lipídica foram relatados previamente em pacientes com SZ em primeiro episódio, virgens de tratamento e naqueles cronicamente medicados. As citocinas inflamatórias têm sido estudadas como importantes participantes na etiologia e desenvolvimento das doenças psiquiatricas. Seu papel ainda não é bem estabelecido, porém diversas alterações têm sido vistas nas doenças psiquiátricas. Dentre as citocinas, destacam-se as interleucinas (IL) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que podem ter ação inflamatória e anti-inflamatória. Dentre as próinflamatórias, podemos destacar a IL-6 e o TNF-α. Alteração de IL na SZ tem sido relatada nesses últimos anos, relacionada à etiologia e à atividade da doença. Pacientes em episódio agudo da doença apresentaram aumento dos níveis séricos de IL pró-inflamatórias sugerindo atividade inflamatória sistêmica. Identificar, além dos sintomas clínicos, possíveis alterações bioquímicas e de neuroimagem em pacientes com SZ pode ajudar em futuras intervenções tanto para identificar, como para prevenir ou atenuar o curso da SZ. Estudos que permitam avançar no entendimento da psicopatologia deste grupo de pacientes são de grande importância, na medida em que proporcionarão futuras abordagens terapêuticas. Está bem estabelecido que a matéria cinzenta cortical e o volume de córtex préfrontal estão diminuídos em pacientes com SZ. Entretanto, os fatores que levam à perda de tecido não estão claras. Uma hipótese para esse fato é que o estado próinflamatório aumentado em SZ está relacionado com a diminuição volumétrica da massa cinzenta. O objetivo deste estudo piloto foi correlacionar os níveis séricos de IL-6 com o volume cortical total de pacientes com SZ e controles. Foram selecionados 36 pacientes com SZ (28 do sexo masculino, com idade média de 37,17 ± 12,05; anos de doença 15,56 ± 11,75), 35 controles pareados idade (21 do sexo masculino, idade média= 36,97 ± 13,04). As imagens foram adquiridas por um equipamento de ressonância magnética Philips Achieva 1.5T no Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil. Todas as imagens foram processadas usando o pipeline automatizado de FreeSurfer v5.1. Concluímos que a IL-6 está negativamente correlacionada com o volume cortical total (p= 0,027; rho= -0,370) nos pacientes com esquizofrenia, tal correlação não foi vista nos controles (p= 0,235, rho= -0,206). Nosso resultado sugere que a ativação inflamatória crônica em pacientes com SZ pode estar relacionada com a diminuição volumétrica total do córtex. / Schizophrenia (SZ) is a chronic and severe mental illness, which affects the psychosocial functioning of the individual in many degrees. It reaches 1% of the population, considering all its spectrum of symptoms (DSM-IV). Poor cognitive functioning is one of the main factors responsible for the high rates of disability and costs associated with schizophrenia. The etiology of SZ is unknown, and many etiological assumptions are taken, as genetic factors, viral epidemics during pregnancy, time of birth, birth trauma, perinatal infections, neuropsychiatric or neurological conditions that produce symptoms like schizophrenia or unnatural development (assessed by psychological tests, neuroimaging and neuropathological studies that suggest changes in brain development). The pathophysiology of SZ may be due to a deregulation in synaptic plasticity caused by changes in neurotrophins, free radicals and inflammatory processes. There is a wide evidence that free radicals may have a main role in the pathophysiology of SZ, and can induce damage into the membrane cell, in proteins and DNA. Problems with oxidative stress, such as increased lipid peroxidation have been previously reported in treatment virgem patients with SZ in first episodes and in those chronically treated. And inflammatory cytokines have been studied as important parts in the etiology of psychiatric diseases’ development. Its role is not well established, however a number of changes have been noticed in psychiatric illnesses. Among the cytokines, the Interleukins (IL) and the tumor necrosis factor alpha (TNF-α) stand out, these two may have inflammatory and anti-inflammatory action. Among the pro-inflammatory, we can highlight IL-6 and TNF-α. IL change in the SZ has been reported in these last few years, related to the etiology and disease activity. Patients with acute episode of the disease showed increased serum levels of IL proinflammatory suggesting systemic inflammatory activity. Identify not only the clinical symptoms, possible biochemical and neuroimaging abnormalities in patients with SZ can help in future interventions both to identify and prevent or slow down the course of SZ. Studies to enable progress in the understanding of psychopathology this group of patients are of great importance to the extent that provide future therapeutic approaches. It is well established that cortical gray matter and the prefrontal cortex volume are reduced in patients with SZ. However, the factors that lead to tissue loss are unclear. One possible explanation is that the increased proinflammatory state in SZ is related to the volumetric reduction of the gray matter. The objective of this pilot study was to correlate serum levels of IL-6 in the hole cortex volume of schizophrenic patients and controls. We selected 36 patients with SZ (28 male, average age 37.17±12.05; years of illness 15.56±11.75), 35 matched controls (21 male, average age= 36.97±13.04). Images were obtained by an MRI equipment, brand Philips Achieva 1.5T at Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil. All images were processed using automated pipeline FreeSurfer v5.1. We concluded thatIL-6 is negatively correlated with the total cortical volume in patients (p= 0.027, rho= -0.370), this correlation was not seen in controls (p= 0.235; rho= -0.206). Our results suggest that chronic inflammatory activation in patients with SZ can be related to the total volumetric reduction of the cortex.