Un des défis majeurs en neurosciences est d’acquérir des images de neurones profondément dans le cerveau tout en gardant un champ de vue raisonnable et en causant le moins de dommage possible au tissu. Le premier projet décrit dans ce mémoire consiste en un système endoscopique à balayage laser. En utilisant des composantes micro-optique au bout d’une fibre monomode de 125 µm de diamètre, un laser vient être focalisé sur le côté de cette fibre à environ 60 µm de celle-ci. Un micro capillaire de verre de 250 µm de diamètre externe et 150 µm de diamètre interne sert de guide pour cette fibre dans l’échantillon. Le point focal possède un diamètre entre 2 et 3 µm et peut être balayé sur une même ligne horizontale à une vitesse de 30 Hz et sur un angle de 90o par un système construit spécialement pour suivre la géométrie cylindrique de l’endoscope. Un actuateur piezoélectrique déplace la fibre verticalement avec une résolution microscopique sur un intervalle de 400 µm pour compléter une image cylindrique. Le fait de collecter le signal de fluorescence sur le côté de la fibre facilite son utilisation lors de l’acquisition et permet d’acquérir des images sur des zones non affectées par la chirurgie. De plus, le champ de vue du système est contrôlé par l’angle de balayage et la translation verticale de la fibre, donc complètement indépendant du diamètre de celle-ci. En utilisant des longueurs de fibres à gradient d’indice différentes, il est également possible de modifier le champ de vue du système, sans modifier son diamètre. Il a été possible avec ce système d’acquérir des images de microglies dans le mésencéphale d’une souris CX3CR1-GFP. Le système est prêt à être utilisé pour de l’imagerie calcique sur une ligne de pixel. L’imagerie de cerveaux entiers peut révéler une panoplie d’informations permettant de mieux comprendre le développement neuronal à l’échelle microscopique, mais également macroscopique. De plus, visualiser le cerveau comme un tout permet de mieux conceptualiser comment différentes maladies l’affectent dans son ensemble plutôt que de s’intéresser qu’à certaines structures spécifiques. En ce moment, il existe deux défis quant à l’imagerie de cerveau de souris complet : 1) le temps d’acquisition souvent très long (plusieurs heures) et 2) la création d’une grande quantité de données qui requiert une gestion ordonnée et spécifique pour ce genre d’application. Pour pallier à ces défis, on présente dans ce mémoire un système d’imagerie volumétrique à excitation 1-photon ayant une résolution raisonnable, capable d’acquérir un cerveau de souris entier avec sectionnement optique en quelques minutes. Il s’agit d’une combinaison entre un système à grand champ et l’algorithme HiLo. Le champ de vue est ... / Imaging cells and axons in deep brain with minimal damage while keeping a sizable field of view remains a challenge, because it is difficult to optimize one without sacrificing the other. We propose a scanning method reminiscent of laser scanning microscopy to get a reasonable field of view with minimal damage deep in the brain. By using micro-optics at the tip of our 125 µm-diameter singlemode fiber inside a 250 µm capillary, we can create a focal spot on the side of the fiber at a distance of approximately 60 µm. The focal spot has a 2 µm diameter and can be scanned at up to 30 hertz by a custom scanning device over a 90 degree angular sweep on a single line. A piezoelectric actuator moves up and down the fiber to achieve a cylindrical scanning pattern. By having this side illumination, there is no need for surgical exposure of the tissue, making our method simple and easy to achieve. The field of view is controlled by the angular and vertical sweeps, unrelated to the fiber diameter. Furthermore, by modifying the length of the grin lens, we could directly increase or decrease the field of view of our optical system, without any change on the probe diameter. We have succeeded in imaging microglia in the midbrain of a CX3CR1-GFP mouse. The system is also ready for calcium imaging on single pixel lines. Imaging whole mouse brains can provide a wealth of information for understanding neuronal development at both the microscopic and macroscopic scale. Furthermore, visualizing entire brain samples allow us to better conceptualize how different diseases affect the brain as a whole, rather than only investigating a certain structure. Currently, two main challenges exist in achieving whole mouse brain imaging: 1) Long image acquisition sessions (on the order of several hours) and 2) Big data creation and management due to the large, high-resolution image volumes created. To overcome these challenges, we present a fast 1-photon system with a slightly decreased resolution allowing whole brain, optically sectioned imaging on the order of minutes by using a mathematical algorithm termed “HiLo”. Our large field of view (25 mm2 ) allows us to see an entire newborn mouse brain in a single snapshot with a resolution of about 2 µm in lateral direction and 4 µm in axial direction. This resolution still allows visualization of cells and some large axonal projections. This technological advancement will first and foremost allow us to rapidly image large volume samples and store them in a smaller format without losing the integral information, which is mainly stained-cell quantity and location. Secondly, the design will allow for increased successful high-resolution imaging by screening ...

Le suivi du cancer de la prostate suite à une récidive biochimique est primordial pour viser à améliorer la survie des patients, puisqu'elle survient habituellement avant une évolution métastatique de la maladie. Malgré un traitement définitif par radiothérapie ou prostatectomie radicale, près du tiers des patients auront malheureusement une récidive biochimique dans le décours de leur maladie. Le premier article inclus dans ce mémoire est une sous-analyse de l'étude PR.7 évaluant l'interprétation de la valeur de testostérone comparée à celle de l'APS dans le suivi de la récidive biochimique, chez les patients bénéficiant d'un traitement d'hormonothérapie. Les résultats de ce travail de recherche apportent une meilleure compréhension de l'interprétation du niveau de testostérone de façon concomitante avec l'APS, chez cette population. Le deuxième article de ce travail de recherche est une sous-analyse de l'étude PROPS, évaluant l'influence de l'imagerie moléculaire dans la sélection des patients pour une intensification thérapeutique à la suite d'une récidive biochimique. L'imagerie moléculaire a été largement utilisée par les cliniciens lors de la récidive biochimique, mais il existe encore peu de données sur les bénéfices des changements de prise en charge des patients à la suite des trouvailles découlant de ces nouvelles imageries. Les résultats de notre étude révèlent que des trouvailles positives incitent les cliniciens à intensifier le traitement des patients en récidive biochimique et permettent de distinguer un groupe de patients ayant un moins bon 1 pronostic de survie, selon le nomogramme de Stephenson et al. / Surveillance of prostate cancer after biochemical recurrence is essential to aim to improve patient survival, as it generally occurs before the metastatic progression of the disease. Despite definitive treatment by radiotherapy or radical prostatectomy, almost a third of patients will unfortunately experience a biochemical recurrence during the course of their disease. The first article in this thesis is a sub-analysis of the PR.7 trial evaluating the interpretation of the testosterone value compared to that of the PSA in monitoring biochemical recurrences in patients benefiting from hormonal therapy. The results of this research provide a better understanding of the interpretation of testosterone levels concomitantly with PSA in this population. The second article of this research work is a sub-analysis of the PROPS trial, evaluating the influence of molecular imaging in selecting patients for therapeutic intensification following biochemical recurrence. Molecular imaging has been widely used by clinicians in biochemical recurrences, but there is still scarce data on the benefits of changes in patient care following positive findings with these new molecular imaging. The results of our study reveal that positive results encourage clinicians to intensify the treatment of patients with biochemical recurrence and make it possible to distinguish a group of patients with a worse prognosis of survival 1 according to the Stephenson et al. nomogram.

La reconnaissance des visages est un domaine de la vision artificielle qui connaît un intérêt grandissant depuis quelques années. Plusieurs approches intéressantes ont été développées dans le spectre visible. Les systèmes opérant dans ce spectre souffrent de plusieurs limitations dues aux changements dans l'éclairage et dans les expressions faciales. Dans ce travail, nous avons utilisé l'imagerie multispectrale, plus particulièrement l'imagerie infrarouge active et passive, pour améliorer la performance de la reconnaissance des visages et éviter les limitations imposées par le spectre visible. Les spectres infrarouges ont aussi leurs propres limitations, comme l'opacité des lunettes dans l'infrarouge thermique. Les solutions développées visent à résoudre ces problématiques. Nous avons développé des stratégies de fusion intra- et inter-spectres opérant dans l'espace des textures et utilisant des approches de réduction de dimensionnalités linéaires et non linéaires. Un nouvel opérateur de texture adaptatif et une nouvelle représentation des caractéristiques physiologiques des visages extraits de l'image thermique ont aussi été développés. Finalement, nous avons produit une base de données multispectrale appelée /.-Faces qui a été utilisée pour les tests ainsi que la base de données Equinox pour l'évaluation des algorithmes développés. Les résultats positifs des essais expérimentaux démontrent l'efficacité des algorithmes proposés pour construire un système de reconnaissance des visages plus performant.

Dû à l'échelle des structures et des comportements observés, les neurosciences et la microscopie ont toujours été intimement liées. Que ce soit pour observer les différentes morphologies cellulaires en lumière blanche transmise, ou pour suivre des dynamiques complexes grâce à des sondes fluorescentes, la lumière est l'outil de choix pour étudier le cerveau et sa composition. Plus particulièrement, la lumière possède la bonne résolution spatiale et temporelle pour sonder autant localement que globalement toutes les échelles de l'activité neuronale. De plus, les techniques de mesure utilisant la lumière sont généralement peu invasives. Cette thèse de doctorat montre trois techniques d'imagerie de fluorescence, développées pour des échelles d'organisation distinctes. Le but de la thèse est de fournir de nouveaux outils technologiques visant à repousser les limites des questions biologiques aujourd'hui disponibles aux neuroscientifiques. Afin de pouvoir sonder efficacement les mécanismes internes aux petites structures comme les épines dendritiques et les dendrites, nous avons développé un protocole de marquage unicellulaire du fluorophore sensible au potentiel ANNINE-6plus. La méthode se base sur le chargement intracellulaire de la sonde fluorescente dans des échantillons autant en cultures cellulaires dissociées, qu'en préparations de tranches aigues et organotypiques. Le deuxième projet adresse les défis liés à l'imagerie rapide de l'activité de réseaux. Typiquement, il y a un choix à faire entre la résolution temporelle et la surface d'imagerie. Ce choix vient du fait que les techniques d'imagerie rapides sont habituellement à champs larges et ne fournissent pas de sectionnement optique, ce qui rend leur utilisation dans des échantillons épais difficile. En couplant une technique à champ large multiphotonique, la focalisation temporelle, avec l'illumination structurée ainsi qu'un laser amplifié, nous avons développé un système à champ large doté d'un sectionnement optique en-deçà de 10 um. Le troisième chapitre décrit le développement de deux logiciels distribués avec un produit commercialisé par Doric Lenses Inc., soit un microscope miniature implantable pour l'imagerie de structures profondes du cerveau pour des animaux se déplaçant librement. Les logiciels permettent le traitement des images en temps réel et à posteriori. Ce produit offre finalement un lien entre l'activité neuronale locale, et les comportements animaux observés. / Due to the scale of the observed structures and behaviours, neurosciences and microscopy have always been intertwined. Whether it is to observe the different cell morphologies in transmitted white light, or to follow complex dynamics using fluorescent probes, light is the tool of choice to study the brain and its composition. Specifically, the light has the proper spatial and temporal resolution to probe both locally and globally all levels of neuronal activity, while remaining minimally invasive. This thesis shows three techniques developed for different scales, in order to push the limits of the currently addressable biological questions by neuroscientists. In order to effectively probe the internal mechanisms for small structures like dendritic spines and dendrites, we have created a single-cell labeling protocol of the voltage-sensitive fluorophore ANNINE-6plus. The method is based on the intracellular loading of the fluorescent probe in samples both in dissociated cell cultures, than in preparations of acute and organotypic slices. The second project addresses the challenges of rapid imaging of the cellular network activity. Typically, there is a choice between the temporal resolution and the imaging surface. This choice is that the fast imaging techniques are usually widefield and do not provide optical sectioning, making their use in thick samples difficult. By combining a widefield multiphoton technique, the temporal focusing, with the structured illumination and an amplified laser, we have developed a widefield system with an optical sectioning below 10um. The third chapter describes the development of two software distributed with a product created by Doric Lenses Inc., an implantable miniature microscope for imaging of deep brain structures of freely moving animals. This product finally provides a link between the local neuronal activity, and the observed animal behaviours.

La cardiomyopathie non-compacté (NCC) est une maladie rare avec des critères diagnostiques basés sur la détection de l’augmentation du myocarde trabeculé par échocardiographie. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est devenue la méthode de référence pour étudier la fonction et la morphologie du cœur compte tenu de sa meilleure résolution spatiale et temporale. Toutefois, les critères diagnostiques de NCC que nous utilisons en ce moment en IRM ont été tirés d’études en échocardiographie. Ceci pourrait impliquer une augmentation de l’incidence de nouveaux cas de NCC, de même que la positivité chez les adultes en santé. Le présent travail a voulu étudier la “normalité” par IRM en termes de présence et de distribution de myocarde trabeculé chez les adultes en santé et déterminer la présence des associations entre le myocarde trabeculé et les paramètres de fonction cardiaque. / Non-compaction cardiomyopathy (NCC) is a rare entity that is currently diagnosed for the most part by echocardiography in cases of an increased layer of trabeculated myocardium. Recently, magnetic resonance imaging (MRI) became the gold standard imaging technique in the study of cardiac function and morphology due to its high spatial and temporal resolution. However, diagnostic NCC criteria developped for echocardiography have been directly applied to MRI in the abscence of a standard definition of trabeculated myocardium. This direct application of echocardiography criteria to MRI may have led to an increased incidence of new NCC cases. The aim of this present work is to clarify clinical practice by determining normality by MRI in terms of presence and distribution of trabeculated myocardium in healthy adults and determine if any association exist between the presence and extension of trabeculated myocardium and cardiac function.

Ce présent projet de maîtrise porte sur le développement et l'optimisation d'une technique d'imagerie volumétrique rapide à grand champ, appelée la microscopie HiLo, pour imager l'activité calcique du cerveau de poisson-zèbres transgéniques GCaMP au stade juvénile. La microscopie HiLo peut effectivement amener divers avantages au domaine, tels que les faibles coûts et la facilité de conception et d'alignement, tout en procurant des performances d'imagerie similaires aux techniques déjà utilisées dans le domaine. Elle produit des images sectionnées optiquement en combinant deux images à grand champ pour extraire les informations provenant uniquement du plan focal : une à illumination uniforme et l'autre à illumination à tavelures laser. Le contraste des tavelures laser est un paramètre intéressant pour moduler l'épaisseur du sectionnement optique selon les besoins. Dans ce projet, un module Python est développé pour aider à la conception optique, ce qui est employé pour concevoir et construire le microscope HiLo avec les composantes optiques optimales. Le microscope est testé de multiple façon expérimentalement, définissant ses paramètres d'imagerie et démontrant ses performances. Un des aspects les plus intéressants du système est l'incorporation d'une lentille à focale variable pour produire des images volumétriques ainsi qu'un réducteur de tavelures laser pour alterner entre les deux types d'illumination. Beaucoup de travail est fait en ce qui concerne leur optimisation et synchronisation dans le système HiLo. L'algorithme permettant de produire des images sectionnées optiquement avec les deux images brutes à grand champ est développé en langage de programmation Python pour faciliter son utilisation future. Finalement, l'utilisation du microscope HiLo pour acquérir des images d'activité calcique du cerveau de poisson-zèbres permet de conclure que cette technique est prometteuse pour obtenir de l'information sur les connectivités du cerveau selon différents stimuli et stades de développement compte tenu de sa rapidité d'acquisition, son sectionnement optique et son faible coût. / The goal of this master's project is to optimize and develop a widefield imaging technique called HiLo microscopy for fast volumetric calcium imaging in a juvenile transgenic zebrafish brain expressing GCaMP. HiLo microscopy brings multiple advantages to the field, such as the low cost and the ease to design and align it and its performance is comparable to techniques already used in the field. The HiLo technique produces optically sectioned images by combining two raw widefield images to extract the information coming exclusively from the focal plane only. The first of the two images is acquired with a uniform illumination and the second is acquired with a speckle illumination. The speckle contrast is an interesting parameter to tune the optical sectioning thickness because they are indicators of objects' depth position. In this project, a Python module is developed to simulate optical design and calculations, which is then used to design the HiLo microscope with the most optimal optical components. The microscope's function is also tested with many different experiments that define its imaging parameters and demonstrates its performances. Some of the most interesting aspects of this system are the use of an electrically tunable lens to scan the sample in depth and a laser speckle reducer that is used to switch between the uniform and speckle illumination patterns. A significant amount of work is done to optimize and synchronize the components in the system. Next, the algorithm used to produce the optically sectioned images is also developed in this project with the Python programming language to facilitate its future usage. Finally, the HiLo microscope is used to produce calcium imaging acquisitions of zebrafish brains, which show that HiLo microscopy is promising to obtain connectivity information of the brain with different stimuli and at different developmental stages due to its fast acquisition speed, optical sectioning and low cost.

Les démences sont un enjeu majeur de santé. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), deuxième forme la plus prévalente de démence chez les personnes âgées de moins de 65 ans, inclut entre autres la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (svPPA), une maladie qui affecte particulièrement et initialement le langage. Anatomiquement, on sait déjà qu’on retrouve en svPPA une atrophie principalement marquée au niveau temporal, davantage à gauche et en antérieur. La connaissance des atteintes de la matière blanche est toutefois moins étoffée pour l’instant. Au niveau thérapeutique, il existe une controverse quant à l’approche à privilégier en DLFT : plusieurs molécules ont été étudiées, plusieurs sont prescrites et pourtant il n’y a ni consensus, ni recommandation à cet effet. Nos objectifs dans ce mémoire sont donc d’abord de mieux caractériser les atteintes cérébrales de la matière blanche et de la matière grise chez les patients atteints de svPPA, par une étude tractographique et volumétrique, et ensuite d’évaluer l’efficacité de la pharmacothérapie chez les patients avec DLFT en termes d’effet sur la cognition et sur des symptômes neuropsychiatriques, grâce à une revue systématique avec méta-analyse. En imagerie, notre étude a montré une diminution de la diffusion au niveau du fascicule longitudinal supérieur gauche, de la capsule externe gauche, du cingulum droit et du fascicule unciné bilatéralement et une atrophie plus marquée en temporal gauche, ainsi qu’au niveau de l’amygdale et des cortex fusiforme et entorhinal. En pharmacothérapie, aucune médication n’a démontré d’effet sur la cognition globale, mais certaines molécules ont montré un bénéfice potentiel sur le langage, l’impulsivité et la reconnaissance des émotions. Ce mémoire a ainsi permis des avancées au niveau de la caractérisation des atteintes cérébrales en svPPA et de faire le point sur l’état de la littérature en pharmacothérapie de la DLFT. / Dementia is a major health issue. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the second most common dementia in individuals under 65 years of age, includes the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), a disease affecting mainly and initially language. Anatomically, we know that svPPA patients show cortical atrophy, markedly in the temporal lobes, more in the left hemisphere and anteriorly. However, our knowledge of white matter damage is less developed. As for FTLD pharmacotherapies, there remains much controversy. Many molecules have been studied, some are currently prescribed, but there still is no consensus, nor any recommendation to this effect. Our objectives in this memoir were first to better characterize cerebral damage for white and grey matter in svPPA patients by means of a tractographic and volumetric study, and secondly to assess the effect on global cognition and specific neuropsychiatric symptoms of pharmacotherapy in FTLD patients, with a systematic review and meta-analysis. Imaging results show a diminution of fractional anisotropic diffusion in the left superior longitudinal fasciculus, external capsule, right cingulum and bilateral uncinate fasciculi. They also show atrophy, markedly in the left temporal lobe, amygdala, fusiform and entorhinal cortices. As for pharmacotherapy results, no medication was shown to have any beneficial effects on global cognition, but some drugs may improve language, impulsivity and emotion recognition. This memoir has indeed improved the characterization of cerebral damage in the svPPA and reviewed thoroughly the literature on pharmacotherapy in FLTD.

Les nanoparticules de silice mésoporeuses (MSNs) sont utilisées de plus en plus pour des applications d’imagerie médicale et d’élution de médicament. Bien qu’elles ne soient pas encore approuvées pour la clinique, ces produits font actuellement l’objet de plusieurs études précliniques. En particulier, notre groupe de recherche a démontré que les nanoparticules de silice poreuses marquées d’éléments paramagnétiques sont des agents de contraste efficaces en imagerie par résonance magnétique (IRM). La porosité ouverte de ces produits offre des pistes intéressantes pour des applications de livraison de médicament sous imagerie médicale. Ce projet de maîtrise porte plus particulièrement sur la préparation des particules de silice mésoporeuses marquées d’éléments paramagnétiques, en vue d’applications en imagerie cellulaire, et en imagerie vasculaire. Dans un premier temps, la possibilité de marquer des particules de silice au moyen d’un élément paramagnétique (Mn) a été démontrée. Ces produits ont fait l’objet d’une étude de caractérisation physico-chimique, et d’une étude de marquage cellulaire. Il a été démontré que les nanoparticules Mn-MSNs internalisées dans des cellules leucémiques de souris sont visibles en IRM. Or, avant traitement des cellules, tout comme pour la préparation d’une suspension de MSNs pour une injection intravasculaire, il est nécessaire de purifier les nanoparticules de la présence d’ions métalliques potentiellement toxiques (Gd3+, Mn2+, utilisés pour le marquage des nanoparticules et la visibilité en IRM). Afin de faciliter la purification des nanoparticules par une technique rapide, une méthode de chromatographie par exclusion stérique a été développée, optimisée et appliquée à une procédure de marquage de MSNs au moyen d’ions paramagnétiques (Gd3+) et radioactifs (64Cu2+). Le développement de cette technique a été essentiel pour purifier les MSNs, qui ont ensuite été injectées dans des souris, et visualisées en IRM et en tomographie par émission de positons (TEP). Ces études ont permis de mesurer la biodistribution des particules de MSNs sur 48 h. Ce projet a également permis de démontrer que les biodistribution dynamiques sous TEP permettront de mieux comprendre la biodistribution, la rétention aux organes, et l’excrétion des nanoparticules de MSNs développées comme potentiel agent de vectorisation de médicaments. / Mesoporous silica nanoparticles (MSNs) are increasingly used in medical imaging and drug delivery applications. They are still not approved for the clinic; however, these products have been used in several preclinical studies, and are being evaluated for clinical trials. Our group demonstrated that MSNs labeled with paramagnetic elements are efficient as contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). The open porosity of these products leads to interesting applications for drug delivery under medical imaging. This master’s degree project has focused on the preparation of MSNs labeled with paramagnetic elements, for applications in cellular imaging, and vascular imaging. First, MSNs labeled with paramagnetic element (Mn) were used to label and to visualize cells in MRI. These products were subjected to a physico-chemical characterization study, and a cellular labelling study. It was demonstrated that Mn-MSNs nanoparticles internalized in leukaemia mouse cells are visible using MRI. However, before cells treatment, just like for the preparation of MSNs suspension for intravascular injection, it is necessary to purify nanoparticles from the potentially toxic paramagnetic metal ions (Gd3+, Mn2+). To facilitate and accelerate the purification time, a size exclusion chromatography method was developed, optimized and applied to MSNs labelled with paramagnetic (Gd3+) and radioactive (64Cu2+) ions. The development of this technique was essential to purify MSNs from both Gd3+ and 64Cu2+, which were then injected in mice, and visualized with MRI and positron emission tomography (PET). These studies have made it possible to measure the biodistribution of MSN over 48 h in the mouse model. PET dynamic biodistributions studies allow a better understanding of biodistribution, organ retention, and excretion of MSNs nanoparticles developed as potential drug vectors.

Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d'Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l'une étant axée sur son syndrome clinique et l'autre sur son processus pathophysiologique. Avec l'avènement des techniques d'imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l'étude de la MA. L'hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l'accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n'est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s'est éventuellement établie comme l'hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l'accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l'apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n'est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d'appréhender l'apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s'intéresse à la relation entre l'accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l'évolution de cette relation sur plusieurs années. L'objectif du mémoire est d'investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d’Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l’une étant axée sur son syndrome clinique et l’autre sur son processus pathophysiologique. Avec l’avènement des techniques d’imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l’étude de la MA. L’hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l’accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n’est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s’est éventuellement établie comme l’hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l’accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l’apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n’est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d’appréhender l’apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s’intéresse à la relation entre l’accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l’évolution de cette relation sur plusieurs années. L’objectif du mémoire est d’investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.

The main objective of this thesis was to examine the behavioural and functional cerebral reorganization produced by the mental practice of a motor skill in order to promote the use of this training method in neurologic rehabilitation. A first study was conducted to validate a new foot sequence task (FST) that allows precise measurement of the learning of sequential foot movements in normal subjects and patients with motor impairments. The results of a second study, which aimed at determining if motor imagery is essential to the learning of the FST through mental practice, showed that mental practice with motor imagery improved the learning of this task more than physical practice alone. Moreover, it was found that another type of mental practice, verbal rehearsal, can also improve the learning of the FST. However, only the subjects that had used motor imagery during practice remembered the sequence after several months without practice, which suggests that motor imagery contributes to learning but more importantly, that it is essential for the long term retention of motor skills learned with mental practice. A single-case study was then conducted to examine the effect of combined physical and mental practice on the learning of the FST in a patient who had had a stroke 4 months earlier. The results confirm that MP with motor imagery can improve the learning of this task when combined with physical practice and can contribute to the retention of the skill when used alone. Finally, a study using positron emission tomography showed that subjects who practiced the FST with motor imagery improved their performance, and displayed a functional reorganization similar to that observed after physical practice. However, practice with motor imagery seems to produce changes on the systems subserving motor preparation and anticipation rather than execution per se. Overall, the findings of this thesis confirm that MP with motor imagery is efficient at improving motor skill learning, and that this form of training changes the cerebral organization of subjects. The various results also provided new guidelines for future research and the use of mental practice in a neurologic rehabilitation.