Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'anxiété est un symptôme prédominant au cours des périodes initiales de sevrage à la cocaïne et est considéré comme un facteur important de rechute. Le but de cette étude était de caractériser les dysfonctionnements cérébraux qui pourraient contribuer à l'expression de cet état pathologique chez le rat. Les rats sont traités avec de la cocaïne en chronique et le comportement anxieux est évalué au cours du sevrage dans différents paradigmes expérimentaux (tests du labyrinthe en croix surélevé, du confinement dans un bras ouvert surélevé et de l'enfouissement défensif). Nos résultats ont montré que le sevrage à la cocaïne induit un état anxieux élevé qui persiste pendant au moins 28 jours de sevrage. Nous avons ensuite utilisé l'immunohistochimie de Fos pour comparer les patterns d'activation cérébrale chez les rats sevrés et témoins après exposition au test de l'OA. Nos données ont montré que l'anxiété élevée des rats sevrés était accompagnée d'une altération de la réactivité des neurones glutamatergiques de la partie dorsale du cortex préfrontal médian (dCPFm) et de certaines régions sous-corticale (aires hypothalamiques latérale et antérieure et le noyau paraventriculaire du thalamus). Nous avons ensuite montré que l'inactivation pharmacologique du dCPFm avec du muscimol atténuait les comportements anxieux des rats sevrés suggérant ainsi une hyperréactivité de cette région corticale durant le traitement des informations de type anxieux. Notre étude amène des données nouvelles quant aux substrats neuronaux sous-tendant l'anxiété pathologique observée au cours du sevrage à la cocaïne et souligne l'importance du CPFm dans la régulation de cet état d'anxiété pathologique.

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De nombreuses données suggèrent que l'activation/phosphorylation du facteur de transcription CREB (cAMP Responsive Element Binding protein, pCREB) est nécessaire à la consolidation mnésique, notamment dans les tâches dépendantes de l’hippocampe (HPC). Au laboratoire, il a été récemment montré, dans deux paradigmes de conditionnement classique, que la consolidation des associations contexte-choc (HPC-dépendante) vs son-choc (amygdale-dépendante), est associée à l'établissement de cinétiques pCREB différentielles dans l’HPC (respectivement biphasique vs monophasique). Partant de ces données, nos travaux ont porté sur l'étude des cinétiques de la voie transcriptionnelle CREB-gènes précoces lors de la consolidation ou de la perturbation (vieillissement, extinction) d'une mémoire spatiale acquise en piscine de Morris. L’analyse des niveaux de pCREB au cours de l’entraînement met en évidence un recrutement différentiel des structures examinées selon la phase d’apprentissage, et nous a ainsi permis d’illustrer la théorie d’interaction des systèmes de mémoire. L’étude détaillée de la cinétique d’activation de CREB en fin d’apprentissage (lorsque la mémoire est bien consolidée) met en évidence des patrons d’activité pCREB qui varient selon la structure considérée (biphasique dans le CA1 vs monophasique ou inexistant dans les autres structures). La durée et l’amplitude de l’activation de CREB reflètent (1) le niveau d’implication de la structure cérébrale considérée dans le traitement des informations spatiales et (2) le degré de maîtrise de la tâche. L’analyse des patrons d’activation de CREB chez des souris âgées révèle que les déficits de mémoire spatiale dus au vieillissement sont associés à une altération sélective de la cinétique pCREB et à une diminution de la production de protéine Fos dans le CA1. Enfin, nous montrons que l’extinction de la mémoire spatiale induit des altérations spécifiques du patron d’activation de CREB dans le l’HPC (CA1) et l’amygdale selon que l’extinction est effectuée par retrait ou changements successifs de la position de la plate-forme. Dans leur ensemble, nos données mettent en lumière le rôle crucial de l’activation de la voie transcriptionnelle CREB dépendante dans l’aire CA1, dans une fenêtre temporelle extrêmement fine, pour le traitement des informations spatiales. / Accumulating evidence suggest that the activation/phosphorylation of CREB transcription factor (cAMP Responsive Element Binding protein, pCREB) is necessary for memory consolidation in hippocampus (HPC)-dependant tasks. Recently, it has been shown that the consolidation of memory traces for contextual- (HPC-dependant) vs elemental- (amygdala-dependent) conditioning resulted in different pCREB patterns in the HPC (respectively biphasic vs monophasic). Based on these data, we studied, by immunohistochemistry and western-blots, the activation patterns of the CREB-early genes transcriptional route during consolidation and disturbance (aging, extinction) of a spatial memory acquired in the Morris water maze. Analysis of pCREB levels across training revealed differential recruitment of the structures considered as a function of the learning phase, and illustrated memory systems interaction. A detailed analysis of the kinetics of CREB activation at the end of training (when the memory is well consolidated) showed variable activation patterns within the different structures examined (biphasic in the CA1 vs monophasic or absent in other structures). The amplitude and duration of CREB phosphorylation reflected (1) the role of the structure examined in spatial information processing and (2) the degree of mastering of the task. The detailed analysis of CREB phosphorylation in aged mice revealed that aging-induced spatial memory deficits are associated to a selective alteration of pCREB pattern and Fos production in the CA1. Finally, we showed that extinction of spatial memory differentially affected the CREB phosphorylation pattern in the HPC (CA1) and the amygdala when extinction occurred either by moving or by retiring the platform. Together, our findings highlight the crucial role of the activation of the CREB dependant transcriptional route within a narrow window in the CA1 subfield for efficient spatial information processing.

Ce travail a analysé l’expression du facteur de croissance angiogénique, le VEGF-A, et de son récepteur VEGFR-1, dans le cancer prostatique localisé. Dans la première partie, nous avons mesuré le taux plasmatique de VEGF-A chez 100 patients opérés d’un cancer prostatique localisé. Nous avons également mesuré l’expression tissulaire du VEGF-A sur les pièces opératoires. Il n’y avait pas d’association entre le VEGF-A plasmatique et les facteurs pronostiques du cancer prostatique. Cependant, l’expression du VEGF-A était corrélée au score de Gleason (p=0,01). Dans la deuxième partie, la même cohorte de patients a été utilisée. L’expression tissulaire du VEGFR-1 a également été mesurée. Les patients ont été suivis avec des dosages réguliers du PSA. Durant le suivi, 14 patients ont eu une récidive biologique. Ni le taux plasmatique de VEGF-A (p=0,25), ni l’expression tissulaire du VEGF-A (p=0,38), ni l’expression tissulaire du VEGFR-1 (p=0,34) n’étaient associés au risque de récidive biologique. Dans la troisième partie, nous avons mesuré l’expression tissulaire du VEGF-A et du VEGFR-1 sur les pièces opératoires de 40 patients opérés d’un cancer prostatique localisé. L’expression tissulaire du VEGF-A était significativement plus importante chez les patients ayant eu une progression tumorale après l’intervention que chez les patients n’ayant pas récidivé (p=0,046). En revanche, celle du VEGFR-1 était identique dans les deux groupes. L’expression tissulaire du VEGF-A était le facteur prédictif de progression tumorale le plus significatif. / This study analysed the expression of angiogenic growth factor, VEGF-A and its receptor, VEGFR-1 in localized prostate cancer. In the first part, we measured the plasma levels of VEGF-A in 100 patients operated with radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. We also measured the tissue expression of VEGF-A using ELISA on the surgical specimen. There were no associations between plasma levels of VEGF-A and the usual prognostic factors of prostate cancer. However, the tissue expression of VEGF-A correlated with Gleason score (P = 0.01). In the second part, we used the same patients group. Patients were prospectively followed with regular PSA determinations.14 patients had a biochemical recurrence. Neither plasma level of VEGF-A (P =0.25) nor tissue expression of VEGF–A (P=0.38) and its receptor VEGFR–1 (p=0,34) were associated with the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Finally, we measured the tissue expression of VEGF-A and VEGFR-1 on the surgical specimens of 40 patients who underwent radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. The tissue expression of VEGF-A in patients who experienced progression was significantly higher than in those who remained free of recurrence (P=0.046). However, the expression of VEGFR-1 was similar in both groups. In logistic analysis, the expression of VEGF-A was the most significant predictor of tumor progression. These results suggest that the tissue expression of VEGF-A has a prognostic impact in clinically localized prostate cancer.

Le profil d'activité des neurones dopaminergiques semble fortement évoluer au cours des premières semaines post-natales, faisant intervenir des modifications des propriétés intrinsèques et synaptiques, mais la connaissance des mécanismes à l'origine de ces changements et de leur cinétique est encore parcellaire.Dans un premier article, nous avons caractérisé le profil d'expression des sous-unités des principaux canaux ioniques sensibles au potentiel somato-dendritiques des neurones dopaminergiques au cours des premières semaines de développement post-natal. Nous avons pu décrire les principaux changements d'expression de ces canaux entre P6, P21 et P40. Dans un second article, nous avons défini l'évolution du comportement électrophysiologique des neurones dopaminergiques lors des 4 premières semaines postnatales. Nous avons pu montrer que l'acquisition du phénotype électrique "mature" des neurones dopaminergiques implique essentiellement deux transitions développementales, intervenant respectivement entre P3 et P5 puis entre P9 et P11.Enfin dans une troisième étude, nous avons tenté de déterminer les principaux changements morphologiques intervenant au cours des premières semaines post-natales et de définir leur impact sur le profil électrophysiologique des neurones dopaminergiques. Nos résultats suggèrent que la morphologie de l'axone et du segment initial de l'axone changent fortement au cours des trois premières semaines post-natales.Nous avons ainsi pu caractériser les principales transitions développementales intervenant dans l'acquisition du phénotype électrique des neurones dopaminergiques ainsi que les changements morphologiques et biophysiques associés. / The firing pattern of dopaminergic neurons seems to strongly evolve during the first postnatal weeks, involving changes in intrinsic and synaptic properties, but our knowledge of the mechanisms underlying these changes and their precise timecourse is still fragmented.In a first study, we characterized the expression profile of several somato-dendritic voltage-gated ion channels in dopaminergic neurons during postnatal development. Our results describe the major changes in expression of these ion channels occurring between P6, P21 and P40.In a second study, we described the modifications in electrophysiological behavior of dopaminergic neurons across the first four postnatal weeks. We show that the acquisition of the mature electrical phenotype of dopaminergic neurons mainly involves two developmental transitions occurring between P3 and P5 and then between P9 and P11, respectively.Finally, in a third study, we attempted to define the major morphological changes occurring during early postnatal development and to measure their impact on the electrophysiological profile of dopaminergic neurons. Our results suggest that the morphology of the axon and the axon initial segment strongly change during the first three postnatal weeks, even though these changes do not seem to significantly influence the excitability of dopaminergic neurons or the shape of their action potential.We were able to characterize the main developmental transitions leading to the acquisition of the mature electrical phenotype of dopaminergic neurons, and to describe some of the biophysical and morphological changes associated with this electrophysiological maturation.