Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009 / A necessidade de monitorar populações expostas à radiação ionizante tem apresentado demanda crescente no Brasil. O presente trabalho tem por objetivo construir um instrumento de estudo que permita realizar a avaliação deste impacto. A metodologia usada foi o da construção do protocolo a partir da revisão sistemática da literatura com o descritor radiação ionizante nas bases de dados Medline e Lilacs, no período de 1998-2008, com filtros específicos. O universo foi de 57 artigos que foram avaliados pelo desenho epidemiológico, população alvo, país de publicação e relação com a radiação ionizante. Os resultados mostraram que 84,2% das publicações apresentam relação positiva com a radiação ionizante. A partir dos resultados conclui-se que os estudos epidemiológicos caso-controle, transversais e de coorte são fundamentais nessaa avaliação. As populações expostas ambientalmente ou ocupacionalmente são indicadas para estudos, principalmente a população adulta. Câncer e aberrações cromossomiais são marcadores apropriados para essa avaliação e, por fim, esses resultados apontam para a construção do protocolo que contemple o diagnóstico do sistema de saúde local, avaliação da percepção de risco da população, monitoramento da concentração de urânio ambiental, avaliação dos padrões de morbi-mortalidade, biomarcadores de efeitos em populações com exposição aumentada e avaliação dos indivíduos com biomarcadores alterados. / There is a growing demand to monitor populations exposed to ionizing radiation in Brazil. This work aims to create a research tool to enable the impact assessment. The adopted methodology was the systematic research in the Medline and Lilacs database within the period from 1998 to 2008 for the “ionizing radiation” descriptor using pecific filters. There were a total of 57 used articles that have been evaluated by the epidemiological characteristics, population, country of publication and relation to ionizing radiation. The results showed that 84.2% of the publications have positive relationship with the ionizing radiation. From the results it is concluded that epidemiological studies, case-control, cross-sectional and cohort are fundamental in the evaluation. Populations exposed occupationally or environmentally are suitable for studies, especially the adult population. Chromosome aberrations and cancer are appropriate markers for this assessment and, finally, the results point to the creation of a protocol that addresses the diagnosis of local health system, assessment of population’s risk perception, monitoring of the environmental uranion concentration, evaluation of the morbi-mortality patterns, effect biomarkers in populations with increased exposure and evaluation of individuals with altered biomarkers.

A síndrome de hiperestímulo ovariano (SHO) pode ocorrer de forma espontânea na gestação ou durante indução da ovulação para fertilização in vitro. Com o objetivo de identificar fatores clínicos e hormonais de risco para a SHO iatrogênica e analisar o papel das variantes alélicas do FSHR na sua etiologia, estudamos 29 pacientes com SHO iatrogênica moderada e grave. Idade < 33,5 anos, FSH basal < 5,2 UI/L e resposta de estradiol > 1757 pg/mL durante a estimulação ovariana atuaram como preditores independentes do risco de desenvolvimento da SHO iatrogênica, sendo a associação dos três fatores capaz de predizer a síndrome com acurácia de 78%. Não foram encontradas mutações nas 29 pacientes com SHO iatrogênica. Entretanto, o alelo Asn680 do polimorfismo Ser680Asn se associou às formas mais graves da SHO iatrogênica / Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) can occur spontaneously during early pregnancy or as an iatrogenic complication in assisted reproductive medicine. The aim of this study was to identify clinical and hormonal risk factors for iatrogenic OHHS and to evaluate the role of allelic variants of the FSHR in the etiology of this syndrome. We studied 29 patients with moderate and severe iatrogenic OHHS. Age < 33.5 y, basal FSH < 5.2 U/L and estradiol response during ovarian stimulation > 1757 pg/mL were independent risk factors for iatrogenic OHSS and these three factors in association were able to predict the syndrome with accuracy of 78%. We did not find mutations in any patient studied. However, there was a predominance of the Asn680 allele of Ser680Asn polymorphism in patients with the most severe forms of the syndrome

Os modelos experimentais reproduzem doenças que acometem seres humanos, sendo de extrema importância porque possibilitam o estudo da patogênese e abordagem terapêutica dessas enfermidades. Nesse grupo inclui-se o modelo experimental de esclerodermia induzida pela imunização de coelhos com colágeno V humano provocando alterações histológicas (pele, pulmão e rim) similares àquelas observadas em humanos. As doenças auto-imunes têm sua etiologia desconhecida e são particularmente caracterizadas pela presença de auto-anticorpos no soro. Nesse aspecto, 90 a 95% dos pacientes com esclerodermia apresentam algum auto-anticorpo contra antígenos intracelulares (proteínas nucleolares RNA polimerase I, II e III, Scl-70, centriolares ou golginas) ou da matriz extracelular (colágeno). O presente estudo tem como objetivo avaliar a resposta imunológica nos animais do modelo experimental de esclerodermia. Para tanto, o soro dos animais foram testados quanto à presença de auto-anticorpos e de outros fatores imunológicos séricos que indicassem um processo imunológico ativo paralelo às lesões teciduais em desenvolvimento e incluiu: pesquisa de anticorpos anticolágenos V, III e I, imunocomplexos circulantes, fator reumatóide, níveis de complemento, fatores antinucleares (FAN) por imunofluorescência indireta em células HEp-2 e caracterização dos antígenos alvos por immunoblot. A análise da resposta imune revelou que as alterações histológicas do pulmão, rim e pele se desenvolviam com o aumento dos níveis séricos de anticorpos anti-colágeno V. Além disso, todos os animais imunizados com Col V apresentavam anticorpos para outros tipos de colágeno. Esses animais desenvolveram uma marcante resposta imunológica a antígenos intracelulares com 100% de positividade para o FAN e presença de imunocomplexos nos soros obtidos 30, 75 e 120 dias pós-imunização quando comparados a dois grupos controles (albumina e adjuvante completo de Freud). Todos os animais do grupo Col V apresentaram na IFI padrão citoplasmático Golgi símile e, em 10% deles, reatividade adicional aos centríolos. Ambos auto-anticorpos são raros, mas já descritos em pacientes com esclerodermia. A pré-absorção dos soros desses animais com Col V não interferiu no resultado do FAN. A caracterização dos antígenos alvos mostrou uma reatividade uniforme a proteínas de alto peso molecular de células epiteliais humanas (maior ou igual 175 kDa) que progredia com o tempo de imunização. Eluatos ácidos contendo os anticorpos anti-fração 175 kDa reproduziram o padrão de IFI igual ao soro original. As análises demonstram que a imunização com Col V humano em coelhos resulta numa resposta imunológica exuberante e que se caracteriza pela presença de auto-anticorpos a componentes intracelulares. / Experimental models for human diseases are of utmost importance, since they allow the study of their pathogenesis and therapeutic approach. In this group we can include the experimental model of collagen V-induced scleroderma, in rabbits, with histological alterations (skin, lung and kidney) similar to those observed in humans. Auto-immune diseases have an unknown etiology, and are characterized by the presence of auto-antibodies in serum. In this aspect, 90%-95% of the patients with scleroderma present some kind of auto-antibody against intracellular antigens (RNA polymerase I, II and III nucleoproteins, Scl-70, centriolar or golgins) or to components of the extracellular matrix (collagen). This study aims to assess the immune response of the animal subjects in a scleroderma experimental model. The animals sera were tested for auto-antibodies and other serum immunological factors that would point to an active immunological process, parallel to the developing tissue lesions, including anti-collagen V, III and I antibodies, circulating immune complexes, rheumatoid factor, complement levels, antinuclear antibodies (ANA) by indirect immunofluorescence in HEp-2 (IFI) cells, and characterization of target antigens with an immunoblot. The analysis of the immune response in the studied animals revealed that histological alterations in lungs, kidneys and skin developed with an increase of the serum levels of anti-collagen V antibodies. Furthermore, all the Col Vimmunized animals presented antibodies against other types of collagen as well. These animals also developed a strong immune response against intracellular antigens, being 100% positive for ANA, showing also immune complexes in sera obtained 30, 75 and 120 days after immunization with Col V, when compared to the control groups (albumin and Freunds complete adjuvant). All the animals from the Col V group showed a cytoplasmic pattern at the IFI, Golgi simile and, in 10% of the cases, additional reactivity to the centrioles. Both auto-antibodies are rare, yet were already described in patients with scleroderma. The pre-absorption of these animals sera with Col V did not interfere with the ANA reactivity. The characterization of the target antigens showed a uniform reactivity to high molecular weight proteins of human epithelial cells (> or = 175 kDa), which progressed with the immunization time. Acid eluats containing antibodies against the 175 kDa fraction reproduced the same IFI reactivity pattern of the original serum. The results demonstrate that immunization of rabbits with human Col V results in an exuberant immune response, characterized by the presence of autoantibodies against intracellular components.

Pacientes com comprometimento pleural por neoplasias malignas freqüentemente apresentam derrame pleural recidivante. Nestes casos, a sínfise das membranas pleurais (pleurodese) com a finalidade de evitar o acúmulo de líquido no espaço pleural deve ser considerada. O talco é o agente mais utilizado indicado para essa finalidade. Entretanto, seu uso terapêutico continua controverso devido aos efeitos deletérios que podem advir de sua utilização. O mais grave entre todos é a insuficiência respiratória aguda, que pode evoluir para a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Essa complicação pode estar relacionada com a composição, com o tamanho das partículas de talco e com a resposta inflamatória desencadeada pelas mesmas. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos pulmonares e sistêmicos em resposta à injeção intrapleural (IIP) de talco de partículas pequenas (TP) e de partículas de tamanhos diversos (TM). Cem coelhos foram submetidos à IIP com talco. Metade dos animais foi injetada com TP (diâmetro médio= 6,41 mm) e outra metade com TM (diâmetro médio= 21,15 mm), que é o talco usado na prática clínica. Quinze coelhos compuseram o grupo controle. Foram avaliados a celularidade, os níveis de desidrogenase lática (DHL), proteína C reativa (PCR), interleucina-8 (IL-8) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no sangue e no lavado broncoalveolar (LBA) às 6, 24, 48, 72 e 96 horas após a IIP. Realizou-se também a quantificação de partículas de talco e a análise histológica dos pulmões. Utilizamos o teste t e Anova na análise estatística, considerando p< 0,05 como significância estatística. A maioria dos parâmetros avaliados apresentou níveis mais elevados no sangue e no LBA dos animais injetados com TP ou TM quando comparados ao grupo controle, sugerindo uma resposta sistêmica e pulmonar à IIP de talco. Com relação aos grupos de talco, os níveis de PCR e de IL-8 apresentaram-se mais elevados no sangue e no LBA dos animais injetados com TP. Partículas de talco foram observadas em todas as lâminas examinadas, sem diferenças significativas entre os grupos. Os pulmões dos animais injetados com TP apresentaram infiltrado linfomononuclear mais exuberante que no grupo TM. A resposta inflamatória pulmonar antecedeu (24 h) a resposta sistêmica (48 h), sugerindo que o pulmão é o principal órgão da resposta sistêmica aguda. Estes achados estudo nos permitem concluir que o talco calibrado com partículas maiores deva ser utilizado na prática clínica, objetivando uma pleurodese mais segura. / Talc has been the pleurodesis agent of choice for the local treatment of recurrent pleural diseases. However, serious concerns exist about its safety. The acute respiratory failure is considered its most serious complication. The physiopathologic mechanisms involved are still unclear. It has been attributed to the systemic dissemination of small talc particles, to the composition of talc and to the inflammatory response. The purpose of this study was to evaluate the systemic and pulmonary response following intrapleural instillation of small particles talc (ST) and mixed particles talc (MT). One hundred rabbits received intrapleural instillation of talc as follows: fifty rabbits were instilled with ST (mean diameter=6,41 microns), and 50 rabbits with MT (mean diameter= 21,15 microns). As control (without talc instillation) were used 15 animals. We studied the pulmonary and systemic inflammatory response (total cell count and differential, levels of lactate dehydrogenase (LD), C-reactive protein (PCR), interleukin-8 (IL-8) and human vascular endothelial growth factor (VEGF) in serum and bronchoalveolar lavage (BAL). Histologic analysis of both lungs and quantitation of talc particles were done at 6, 24, 48, 72 and 96h. ST group showed higher pulmonary and systemic inflammatory response than did the MT group. PCR and IL-8 concentrations were higher in serum and BAL of ST group than the MT group. Many talc particles were observed in the pulmonary tissue of both talc groups, but without statistical significance. We also observed a predominance of cellular infiltrates (lymphomononuclear cells) in the lungs of ST group. The pulmonary inflammatory response (increased IL-8 in BAL) was earlier (24h) than the systemic inflammatory response (48 h). These observations suggest that the main organ in the systemic inflammatory acute response is lung. So, we recommend the clinical use of mixed talc without small particles to induce safety pleurodesis.

Investigar a eficácia da lama negra brasileira como tratamento para inflamação em modelos experimentais de artrite. O efeito antiinflamatório de aplicações de lama foi comparado ao tratamento com água aquecida e ausência de tratamento em modelos experimentais de artrite e osteoartrite induzidas em coelhos e em ratos, visando parâmetros inflamatórios e cartilagem. O tratamento com lama melhorou a infiltração de leucócitos e exerceu um efeito protetor parcial na sinóvia e cartilagem. Nossos resultados sugerem que a lama brasileira apresenta efeito antiinflamatório e pode ser útil como um método complementar ao tratamento de pacientes com doenças articulares crônicas / Investigate the effectiveness of a Brazilian black mud as treatment for inflammation in experimental models of arthritis. Effects of mud applications was compared with warm water and no treatment in experimental models of arthritis and osteoarthritis induced in rabbits and in rats, regarding inflammatory parameters and cartilage. Treatment with mud impaired leukocyte infiltration which was followed by a partial protective effect on synovium and cartilage. Our results show that Brazilian mud presents an anti-inflammatory effect and can be useful as a complementary approach to treat patients with chronicle articular diseases

Os antimaláricos, cloroquina e hidroxicloroquina, têm sido usados há décadas com bons resultados terapêuticos para o tratamento do lupus eritematoso e são considerados medicações seguras, muito embora, haja preocupação em relação à retinotoxicidade, notadamente com a cloroquina. O objetivo deste trabalho foi avaliar a ocorrência dos efeitos adversos desencadeados pelo tratamento com 250mg/d de difosfato de cloroquina em doentes com lupus eritematoso, dando ênfase à retinotoxicidade. Foram estudados 350 doentes e reavaliados seus respectivos prontuários, que datavam de 1980 a 2003. Os doentes foram acompanhados no ambulatório de colagenoses da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A ocorrência dos efeitos adversos foi de 35,7%, sendo que 17,4% decorreram de alterações oculares. Em 12% dos doentes ocorreu pigmentação retiniana sugestiva de retinopatia antimalárica, em 3,1% depósitos corneanos e, em 2,3%, sintomas visuais agudos. Em 10% dos doentes houve alterações gastrointestinais: epigastralgia (6%), náuseas e vômitos (3,7%) e diarréia (0,3%). Alterações dermatológicas ocorreram em 3,4% dos doentes: rash cutâneo no início do tratamento (2%), exacerbação de quadro de psoríase pré-existente (0,3%) e pigmentação cutânea (1,1%). Ocorreram ainda cefaléia (2,9%), alterações neuromusculares (1,7%) com quadro gripal símile no início do tratamento (1,1%), neuropatia sensitiva (0,3%) e miopatia compatível com miastenia (0,3%) e, sintomas neuropsiquiátricos (0,3%). A droga foi suspensa devido aos efeitos adversos em 22,9% dos doentes, principalmente, em decorrência de alterações oculares, gastrointestinais e dermatológicas. A reavaliação oftalmológica de 12% dos doentes com pigmentação retiniana, confirmou a retinopatia antimalárica em apenas 2,6%, o que demonstrou uma tendência à valorização de alterações retinianas inespecíficas, discretas e unilaterais, com indicação desnecessária da suspensão da droga em 9,4% dos doentes. Não ocorreram casos de retinopatia antimalárica avançada com lesão do tipo bull-eye. Não houve associação estatisticamente significativa entre a ocorrência de efeitos adversos e alterações retinianas com dose diária de difosfato de cloroquina por quilo de peso e com o tipo clínico do lupus eritematoso. As alterações retinianas foram estatisticamente significativas nos doentes acima de cinqüenta anos quando comparado ao grupo abaixo dos cinqüenta anos, possivelmente pela dificuldade em diferenciar as alterações iniciais da retinopatia antimlárica daquelas decorrentes da degeneração macular senil. O controle oftalmológico foi realizado em intervalo médio de 10,5 meses, demonstrando que o controle anual foi eficaz para o acompanhamento dos doentes. Nove doentes foram expostas durante o primeiro trimestre gestacional, não ocorrendo casos de mal formação fetal / Antimalarial agents, chloroquine and hydroxichloroquine, have been used for decades leading to good therapeutic outcomes at treatment approach for lupus erythematosus and are considered safe medication; however, the main concern is retina toxicity, especially with chloroquine. The purpose of the present study was to conduct analysis of the occurrence of adverse effects, triggered by use of 250 mg/d of chloroquine diphosphate at treatment for lupus erythematosus, especially retina toxicity. We analyzed 350 patients and reviewed their medical charts, from 1980 to 2003. The patients were followed up by the outpatient unit of collagenosis, Division of Dermatology, Hospital das Clinicas, Medical School, University of São Paulo. The occurrence of adverse effects was 35.7%, and eye affections were detected in 17.4% of patients. Impairment of retina pigmentation suggestive of antimalarial retinopathy occurred in 12%, cornea deposits in 3,1%, and acute visual symptoms in 2.3%. Gastrointestinal affections were detected in 10% of patients: epigastralgia (6%), nausea and vomiting (3.7%) and diarrhea (0.3%). Dermatological affections occurred in 3.4% of patients: skin rash in the beginning of treatment (2%), exacerbation of preexisting psoriasis (0.3%) and skin pigmentation (1.1%). We also detected headache (2.9%), neuromuscular disorders (1.7%) with flu-like episode at the beginning of treatment (1,1%), sensitive neuropathy (0,3%) and myopathy compatible with myasthenia (0.3%) and neuropsychiatric symptoms (0.3%). Discontinuation of drugs owing to side effects occurred in 22.9% of the patients, being that the main affections were eye, gastrointestinal and dermatological occurrences. Ophthalmologic reevaluation of retina pigmentation affections occurred in 12% of the patients, but we confirmed antimalarial retinopathy only in 2.6%, detecting a tendency to value nonspecific, discreet and unilateral affections, which generated unnecessary recommendations for discontinuation of drug in 9.4% of the patients. There were no cases of advanced retinopathy with bull-eye type lesion. There was no statistically significant association between occurrence of adverse effects and retina affections with daily dose per kg of chloroquine diphosphate and the differents types of lupus erythematosus. In patients over the age of 50, there was statistically significant increase in number of retina affections when compared to the group aged below 50 years, possibly owing to difficulty to differentiate between initial affections in antimalarial retinopathy from those resultant from senile macular degeneration. Ophthalmologic control was conducted on average after 10.5 months, showing that annual follow-up was effective to keep track of patients. Nine of the patients were exposed during the first gestational trimester and there were no cases of fetal malformations

Analisamos as alterações cardíacas pós-indução de enfisema por instilação de papaína. Foram avaliados 75 ratos (grupos papaína e controle), sacrificados 30, 60, 90, 120 ou 180 dias pós-instilação. Foram realizados: gasometria do sangue arterial, avaliação morfométrica cardíaca e pulmonar. A papaína produziu destruição alveolar compatível com enfisema, sem repercussão nas trocas gasosas. Ventrículo direito e septo interventricular não apresentaram alterações significativas. Houve redução da área do ventrículo esquerdo, 90 dias pós-indução, e discreto espessamento de sua parede. / Cardiac alterations post-induction emphysema by instillation of papain were analyzed. Seventy-five rats (groups papain and control), sacrificed 30, 60, 90, 120 or 180 days post-instillation were evaluated. Arterial blood gases, cardiac and pulmonary morphometrical analysis were performed. Papain administration produced alveolar destruction compatible with emphysema, without arterial blood gases changes. Right ventricle and interventricular septum didn't show alterations. There were left ventricular area decrease (90 days post-induction) and light thickness increase of its wall.

Introdução: As proteinases tem um papel importante no desenvolvimento, na destruição tecidual e na produção de muco causada pela DPOC. O inibidor de proteinase de origem vegetal Enterolobium contortisiliquum Tripsin Inhibitor (EcTI) inibe tanto as proteinases da classe serina quanto da classe cisteína. Objetivos: Avaliar os efeitos do tratamento com EcTI nas alterações pulmonares induzidas pela elastase em camundongos. Métodos: Camundongos C57Bl6 receberam elastase via intratraqueal (50 uL/animal, grupo ELA) ou salina (grupo SAL). Os camundongos foram tratados com EcTI (2mg/kg) nos dias 1, 15 e 21 após a instilação de elastase (grupo ELA-EcTI) ou salina (grupo SAL-EcTI). No dia 28 do protocolo, os animais foram anestesiados, a mecânica pulmonar foi medida e o óxido nítrico exalado coletado. Posteriormente, foi realizado o lavado broncoalveolar e os pulmões foram removidos para a preparação de lâminas de histoquímica e imunohistoquímica. Por meio de morfometria analisamos o número de células positivas para neutrófilos, TNF-alfa, MMP-9, MMP-12, TIMP-1, iNOS, eNOS assim como a fração de volume de 8-iso-PGF2alfa, fibras colágenas e elásticas, nos septos alveolares e nas vias aéreas. Também foram avaliados o número de células positivas para macrófagos nos septos alveolares e MUC5ac nas vias aéreas. Resultados: O inibidor de proteinase EcTI reduziu as alterações de mecânica pulmonar (Ers, Htis e Raw), destruição do septo alveolar (Lm) e o número de células no lavado broncoalveolar (células totais, macrófagos, neutrófilos, linfócitos e eosinógilos) induzidos pela elastase. Em relação a resposta inflamatória, o EcTI reduziu o número de neutrófilos e de células TNFalfa positivas no septo alveolar e nas vias aéreas além de reduzir o número de macrófagos no septo alveolar. Considerando o remodelamento de matriz extracelular, o inibidor de proteinase atenuou a fração de volume de fibras colágenas e o número de células MMP-9 e MMP-12 positivas nos septos alveolares e nas vias aéreas. Além disso, nas vias aéreas ocorreu uma atenuação da fração de volume de fibras elásticas, e nos septos alveolares uma atenuação da quantidade de células que expressam TIMP-1. Em relação a resposta de estresse oxidativo, o EcTI reduziu a fração de volume de isoprostano e o número de células iNOS e eNOS positivas tanto nos septos alveolares quanto nas vias aéreas. O EcTI também reduziu o número de células MUC5ac positivas nas vias aéreas. Conclusões: O tratamento como inibidor EcTI modulou a mecânica pulmonar e reduziu as alterações inflamatórias, de remodelamento e de estresse oxidativo induzidas pela elastase intratraqueal. Embora sejam necessários mais estudos para elucidar os mecanismos envolvidos neste processo, o inibidor de proteinase EcTI pode ser considerado como um potencial instrumento terapêutico para o tratamento da DPOC / Background: Proteinases play a key role on emphysema development, tissue destruction and mucus production. Enterolobium contortisiliquum Tripsin Inhibitor (EcTI) is a proteinase inhibitor from plant that neutralizes serine and cysteine proteinases. Aims: To evaluated the effects of the EcTI treatment in pulmonary alterations induced by elastase in mice. Methods: C57Bl6 mice received elastase intratracheally (50 uL/animal, ELA group) or saline (SAL group). Afterwards, mice were treated with EcTI (2 mg/kg) at days 1, 15 and 21 after elastase instillation (ELA-EcTI group). Control group received saline and EcTI using the same protocol (SAL-EcTI group). At day 28, mice were anesthetized, respiratory mechanics were collected, and exhaled nitric oxide were analyzed. Afterwards, broncoalveolar lavage fluid was obtained and lungs were removed to perform histochemistry and immunohistochemistry stains. By morphometry, the number of neutrophils, TNF-alfa, MMP-9, MMP-12, TIMP-1, iNOS, eNOS positive cells as well as the volume proportion of 8-iso-PGF2alfa, collagen and elastic fibers content in alveolar septum and airways walls were performed. In airways walls, we also analyzed the number of MUC-5 positive cells and the number of macrophages. Results: The proteinase inhibitor EcTI was able to reduce the pulmonary mechanical alterations (Ers, Htis and Raw), alveolar septum disruption (Lm) and the BAL cell count (total cells, macrophages, neutrophils, lymphocytes and eosinophils) induced by elastase. Regarding the inflammatory response, EcTI also reduced the number of neutrophils and TNFalfa positive cells in both alveolar septum and airway walls, and also reduced the number of macrophages in alveolar septum. Considering the extracellular matrix remodeling, the proteinase inhibitor attenuated the volume fraction of collagen fibers, MMP-9 and MMP-12 positive cells in both alveolar septum and airway walls. Besides, in airway there were attenuation in the volume fraction of elastic fibers, and in the alveolar septa a decrease of the amount of the cells expressing TIMP-1. Regarding the oxidative stress response, EcTI reduced the volume fraction of isoprostane and the number of iNOS and eNOS positive cells in both airways walls and alveolar septa, Finally, EcTI reduced the number of MUC5ac positive cells in airway walls. Conclusions: The treatment with EcTI modulated lung mechanics and reduced inflammatory, remodeling and oxidative stress alterations induced by elastase. Although more studies need to be performed to elucidate the mechanisms involved in this process, we may considerate EcTI as a potential therapeutic tool for COPD management

Introdução: As proteinases tem um papel importante no desenvolvimento, na destruição tecidual e na produção de muco causada pela DPOC. O inibidor de proteinase de origem vegetal Bauhinia bauhinioides Cruzipain Inhibitor (BbCI) inibe tanto as proteinases da classe serina quanto da classe cisteína. Objetivos: Deste modo consideramos relevante estudar os efeitos do tratamento com BbCI nas alterações pulmonares induzidas pela elastase em camundongos. Métodos: Camundongos C57Bl6 receberam elastase via intratraqueal (50 uL/animal, grupo ELA) ou salina (grupo SAL). Os camundongos foram tratados com BbCI (2mg/kg) nos dias 1, 15 e 21 após a instilação de elastase (grupo ELABC) ou salina (grupo SALBC). No dia 28 do protocolo, os animais foram anestesiados, a mecânica pulmonar foi medida e o óxido nítrico exalado coletado. Posteriormente, foi realizado o lavado broncoalveolar e os pulmões foram removidos para a preparação de lâminas de histoquímica e imunohistoquímica. Por meio de morfometria analisamos o número de células positivas para neutrófilos, TNF-alfa, MMP-9, MMP-12, TIMP-1, iNOS, eNOS assim como a fração de volume de 8-iso-PGF2alfa, fibras colágenas e elásticas, nos septos alveolares e nas vias aéreas. Também foram avaliados o número de células positivas para macrófagos nos septos alveolares e MUC5ac nas vias aéreas. Resultados: O inibidor de proteinase Tese de Doutorado Rafael Almeida-Reis BbCI reduziu as alterações de mecânica pulmonar (Ers, Htis e Raw), destruição do septo alveolar (Lm) e o número de células no lavado broncoalveolar (células totais, macrófagos e neutrófilos) induzidos pela elastase. Em relação a resposta inflamatória, o BbCI reduziu o número de neutrófilos e de células TNFalfa positivas no septo alveolar e nas vias aéreas além de reduzir o número de macrófagos no septo alveolar. Considerando o remodelamento de matriz extracelular, o inibidor de proteinase atenuou a fração de volume de fibras elásticas e colágenas e o número de células MMP- 9 e MMP-12 positivas nos septos alveolares e nas vias aéreas. Em relação a resposta de estresse oxidativo, o BbCI reduziu a fração de volume de isoprostano nas vias aéreas e o número de células iNOS positivas tanto nos septos alveolares quanto nas vias aéreas. O BbCI também reduziu o número de células MUC5ac positivas nas vias aéreas. Conclusões: O tratamento como inibidor BbCI modulou a mecânica pulmonar e reduziu as alterações inflamatórias, de remodelamento e de estresse oxidativo induzidas pela elastase intratraqueal. Embora sejam necessários mais estudos para elucidar os mecanismos envolvidos neste processo, o inibidor de proteinase BbCI pode ser considerado como um potencial instrumento terapêutico para o tratamento da DPOC / Background: Proteinases play a key role on emphysema development, tissue destruction and mucus production. Bauhinia bauhinioides Cruzipain Inhibitor (BbCI) is a proteinase inhibitor from plant that neutralizes serine and cysteine proteinases. The present study evaluated the effects of the BbCI treatment in pulmonary alterations induced by elastase in mice. Methods: C57Bl6 mice received elastase intratracheally (50 uL/animal, ELA group) or saline (SAL group). Afterwards, mice were treated with BbCI (2 mg/kg) at days 1, 15 and 21 after elastase instillation (ELABC group). Control group received saline and BbCI using the same protocol (SALBC group). At day 28, mice were anesthetized, respiratory mechanics were collected, and exhaled nitric oxide were analyzed. Afterwards, broncoalveolar lavage fluid was obtained and lungs were removed to perform histochemistry and immunohistochemistry stains. By morphometry, the number of neutrophils, TNFalfa, MMP-9, MMP-12, TIMP-1, iNOS, eNOS positive cells as well as the volume proportion of 8-iso-PGF2alfa, collagen and elastic fibers content in alveolar septum and airways walls were performed. In airways walls, we also analyzed the number of MUC-5 positive cells and the number of macrophages. Results: The proteinase inhibitor BbCI was able to reduce the pulmonary mechanical alterations (Ers, Htis and Raw), alveolar septum disruption (Lm) and the BAL cell count (total cells, macrophages and neutrophils) induced by elastase. Regarding the Tese de Doutorado Rafael Almeida-Reis inflammatory response, BbCI also reduced the number of neutrophils and TNFalfa positive cells in both alveolar septum and airway walls, and also reduced the number of macrophages in alveolar septum. Considering the extracellular matrix remodeling, the proteinase inhibitor attenuated the volume fraction of elastic and collagen fibers, MMP-9 and MMP-12 positive cells in both alveolar septum and airway walls. Regarding the oxidative stress response, BbCI reduced the volume fraction of isoprostane in airways and the number of iNOS positive cells in both airways walls and alveolar septum. Finally, BbCI reduced the number of MUC5ac positive cells in airway walls. Conclusions: The treatment with BbCI modulated lung mechanics and reduced inflammatory, remodeling and oxidative stress alterations induced by elastase. Although more studies need to be performed to elucidate the mechanisms involved in this process, but we may considerate BbCI as a potential therapeutic tool for COPD management

Os antimaláricos, cloroquina e hidroxicloroquina, têm sido usados há décadas com bons resultados terapêuticos para o tratamento do lupus eritematoso e são considerados medicações seguras, muito embora, haja preocupação em relação à retinotoxicidade, notadamente com a cloroquina. O objetivo deste trabalho foi avaliar a ocorrência dos efeitos adversos desencadeados pelo tratamento com 250mg/d de difosfato de cloroquina em doentes com lupus eritematoso, dando ênfase à retinotoxicidade. Foram estudados 350 doentes e reavaliados seus respectivos prontuários, que datavam de 1980 a 2003. Os doentes foram acompanhados no ambulatório de colagenoses da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A ocorrência dos efeitos adversos foi de 35,7%, sendo que 17,4% decorreram de alterações oculares. Em 12% dos doentes ocorreu pigmentação retiniana sugestiva de retinopatia antimalárica, em 3,1% depósitos corneanos e, em 2,3%, sintomas visuais agudos. Em 10% dos doentes houve alterações gastrointestinais: epigastralgia (6%), náuseas e vômitos (3,7%) e diarréia (0,3%). Alterações dermatológicas ocorreram em 3,4% dos doentes: rash cutâneo no início do tratamento (2%), exacerbação de quadro de psoríase pré-existente (0,3%) e pigmentação cutânea (1,1%). Ocorreram ainda cefaléia (2,9%), alterações neuromusculares (1,7%) com quadro gripal símile no início do tratamento (1,1%), neuropatia sensitiva (0,3%) e miopatia compatível com miastenia (0,3%) e, sintomas neuropsiquiátricos (0,3%). A droga foi suspensa devido aos efeitos adversos em 22,9% dos doentes, principalmente, em decorrência de alterações oculares, gastrointestinais e dermatológicas. A reavaliação oftalmológica de 12% dos doentes com pigmentação retiniana, confirmou a retinopatia antimalárica em apenas 2,6%, o que demonstrou uma tendência à valorização de alterações retinianas inespecíficas, discretas e unilaterais, com indicação desnecessária da suspensão da droga em 9,4% dos doentes. Não ocorreram casos de retinopatia antimalárica avançada com lesão do tipo bull-eye. Não houve associação estatisticamente significativa entre a ocorrência de efeitos adversos e alterações retinianas com dose diária de difosfato de cloroquina por quilo de peso e com o tipo clínico do lupus eritematoso. As alterações retinianas foram estatisticamente significativas nos doentes acima de cinqüenta anos quando comparado ao grupo abaixo dos cinqüenta anos, possivelmente pela dificuldade em diferenciar as alterações iniciais da retinopatia antimlárica daquelas decorrentes da degeneração macular senil. O controle oftalmológico foi realizado em intervalo médio de 10,5 meses, demonstrando que o controle anual foi eficaz para o acompanhamento dos doentes. Nove doentes foram expostas durante o primeiro trimestre gestacional, não ocorrendo casos de mal formação fetal / Antimalarial agents, chloroquine and hydroxichloroquine, have been used for decades leading to good therapeutic outcomes at treatment approach for lupus erythematosus and are considered safe medication; however, the main concern is retina toxicity, especially with chloroquine. The purpose of the present study was to conduct analysis of the occurrence of adverse effects, triggered by use of 250 mg/d of chloroquine diphosphate at treatment for lupus erythematosus, especially retina toxicity. We analyzed 350 patients and reviewed their medical charts, from 1980 to 2003. The patients were followed up by the outpatient unit of collagenosis, Division of Dermatology, Hospital das Clinicas, Medical School, University of São Paulo. The occurrence of adverse effects was 35.7%, and eye affections were detected in 17.4% of patients. Impairment of retina pigmentation suggestive of antimalarial retinopathy occurred in 12%, cornea deposits in 3,1%, and acute visual symptoms in 2.3%. Gastrointestinal affections were detected in 10% of patients: epigastralgia (6%), nausea and vomiting (3.7%) and diarrhea (0.3%). Dermatological affections occurred in 3.4% of patients: skin rash in the beginning of treatment (2%), exacerbation of preexisting psoriasis (0.3%) and skin pigmentation (1.1%). We also detected headache (2.9%), neuromuscular disorders (1.7%) with flu-like episode at the beginning of treatment (1,1%), sensitive neuropathy (0,3%) and myopathy compatible with myasthenia (0.3%) and neuropsychiatric symptoms (0.3%). Discontinuation of drugs owing to side effects occurred in 22.9% of the patients, being that the main affections were eye, gastrointestinal and dermatological occurrences. Ophthalmologic reevaluation of retina pigmentation affections occurred in 12% of the patients, but we confirmed antimalarial retinopathy only in 2.6%, detecting a tendency to value nonspecific, discreet and unilateral affections, which generated unnecessary recommendations for discontinuation of drug in 9.4% of the patients. There were no cases of advanced retinopathy with bull-eye type lesion. There was no statistically significant association between occurrence of adverse effects and retina affections with daily dose per kg of chloroquine diphosphate and the differents types of lupus erythematosus. In patients over the age of 50, there was statistically significant increase in number of retina affections when compared to the group aged below 50 years, possibly owing to difficulty to differentiate between initial affections in antimalarial retinopathy from those resultant from senile macular degeneration. Ophthalmologic control was conducted on average after 10.5 months, showing that annual follow-up was effective to keep track of patients. Nine of the patients were exposed during the first gestational trimester and there were no cases of fetal malformations