Orientador: Luiz Claudio Di Stasi / Coorientador: Aline Witaicens / Banca: Jose Mauricio Sforcin / Banca: Carlos Augusto Real Martinez / Resumo: A Doença Inflamatória Intestinal (DII) é uma doença com etiologia desconhecida e sem terapêutica curativa disponível, englobando, fundamentalmente, duas doenças distintas: a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCU), ambas caracterizadas por uma inflamação crônica do intestino, com períodos de exacerbação seguidos de intervalos prolongados com remissão dos sintomas, cujo tratamento com os fármacos disponíveis apresentam sérios efeitos colaterais. Portanto, o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento que combinem eficácia e segurança é uma importante meta na terapia da DII. A espécie Baccharis dracunculifolia DC (família Asteraceae) é uma planta medicinal brasileira usada popularmente contra úlceras, inflamação e problemas hepáticos e tem sido amplamente reconhecida como a principal fonte botânica da resina e dos constituintes químicos da própolis brasileira (própolis verde), a qual tem sido incorporada em alimentos e bebidas para a melhora da saúde. Estudos mostram que as inúmeras atividades biológicas da própolis verde decorrem exclusivamente dos constituintes presentes em Baccharis dracunculifolia, a qual possui várias atividades biológicas, especialmente agindo como imunomoduladora, anti-inflamatória e anti-inflamatória intestinal, sequestradora de radicais livres, antiúlcera e analgésica. A atividade anti-inflamatória intestinal está associada à presença de diferentes ácidos fenólicos presentes na espécie, tais como ácidos cafeico, p-cumárico, 3-prenil-p-cumárico (drupanina), 3,5-diprenil-p-cumárico (artepilina C), bacarina e metil-éster de aromadendrina. Estes compostos possuem íntima associação biossintética com os derivados cumarínicos também ativos na doença inflamatória intestinal, justamente por fazerem parte de sua rota biossintética. Com base nestas... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract:The Inflammatory Bowel Disease (IBD) is a disease with unknown etiology and no curative treatment available, encompassing essentially two distinct diseases: Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), both characterized by chronic inflammation of the intestine, with periods of exacerbation followed by long intervals with symptom remission whose treatment with available drugs have serious side effects. Therefore, the development of new treatment strategies that combine effectiveness and safety is an important goal in the treatment of IBD. The species Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae) is a Brazilian medicinal plant popularly used against ulcers, inflammation and liver problems and has been widely recognized as the main botanical source of the resin and the chemical constituents of Brazilian propolis (green-propolis), which has been incorporated in foods and beverages to improve health. Studies show that the numerous biological activities of green propolis derived exclusively from the constituents present in Baccharis dracunculifolia, which has several biological activities, especially acting as immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-inflammatory intestinal free radical scavenging, antiulcer and analgesic. The intestinal anti-inflammatory activity is associated with the presence of different phenolic acids in this specie, such as caffeic acid, p-coumaric acid, 3-prenyl-p-coumaric (drupanina), 3,5-diprenyl-p-coumaric acid (C artepilina ) bacarina and methyl ester aromadendrin. These compounds have a close association with the biosynthetic coumarin derivatives also active in inflammatory bowel disease, just by being part of their biosynthetic pathway. Based on this information, the aim of this study was to identify potential pharmacological targets of anti-inflammatory action of the extract... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Flávia Chiva Carvalho / Banca: Beatriz Stringuetti Ferreira Cury / Banca: Marco Vinícius Chaud / Resumo: O metotrexato (MTX) é um fármaco com solubilidade pH dependente, utilizado no tratamento de doenças do trato gastrointestinal, como a doença de Crohn, retocolite ulcerativa e carcinomas colorretal. O desenvolvimento de micro/nanossuspensões podem ser uma estratégia promissora para incorporação de fármacos que possuem solubilidade pH dependente, oferecendo vantagens como a redução do tamanho da partícula do fármaco que pode levar ao aumento da taxa de dissolução e da permeabilidade. Adicionalmente, polímeros estímulo-responsivos podem sofrer transição de fase sol-gel in situ, promovendo a mucoadesão e uma maior retenção do sistema no local de ação. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver micro/nanossuspensões contendo polímeros mucoadesivos para liberação cólon-específica do MTX. As partículas foram obtidas pelo método Bottom-up, utilizando reações de ácido-base e estabilizadas com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e poloxâmero 407 (P407), através de agitação em Ultra-turrax ou Sonicador. Foram incorporados polímeros derivados do ácido poliacrílico como, Carbopol® ETD 2020 e Ultrez 10NF, poloxâmero 407 e goma gelana, pois estes polímeros atuam por diferentes mecanismos na mucoadesão como pH, temperatura e concentração iônica. A caracterização fíquico-química das micro/nanossuspensões foi realizada por espalhamento de luz, medida do potencial zeta, microscopia eletrônica de varredura (MEV), análise de textura (TPA) e ensaios de mucoadesão ex vivo. No método Bottom-up foram otimizadas condições para alcançar a solubilização e principalmente a precipitação do fármaco. Essa variação nas condições de precipitação, demonstrou que o aumento da proporção de ácido, permite modular o tamanho da partícula para a escala micro/nanométrica, na ausência... / Abstract: The methotrexate (MTX) is pH-dependent solubility drug used in the treatment of gastrintestinal diseases, such as Crohn's disease, ulcerative colitis and colorectal carcinomas. The micro/nanosuspensions development is a promising strategy to incorporate this type of drug, since it offers important advantages, such as particle size reducing of drug, which may lead to the increase of the dissolution and permeability rates of the drug. Additionaly, responsive-polymers can undergo in situ sol-gel phase transition, promoting mucoadhesion process followed by a greater retention of system in the action site. In this sense, the aim of this work was to develop micro and nanosuspensions associated to mucoadhesive polymers for colon specific release of MTX. The particles were obtained from Bottom-up method by acid-base reactions, employing the Ultra- Turrax or Sonicator and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and poloxamer 407 (P407) as stabilizing. Polyacrylic acid (PAA), poloxamer 407 and gellan gum, which have different mucoadhesion mechanisms (pH, temperature and ionic concentration) were incorporated. The physic-chemical characterization of micro/nanosuspensions was realized by light scattering, measurement of zeta potential, scanning electron microscopy (SEM), texture profile analysis (TPA) and ex vivo mucoadhesion test. In the bottom-up method, the conditions were optimized to reach the solubilization and, mainly, the precipitation of drug. This variation in precipitation conditions showed that increasing the acid proportion is possible to modulate the particle size to the micro/nano-range, in the absence of stabilizer. The nanosuspensions exhibited pH above 5.0, while the microsuspensions below 4.0. For microsuspensions, analysis of the results showed that depending on the stirring process and type of stabilizer used it was possible ... / Mestre

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Renato Farina Menegon / Banca: Cleverton Roberto de Andrade / Banca: Eduardo René Perez Gonzalez / Banca: Jean Leandro dos Santos / Resumo: Os glicocorticoides (GCs) são fármacos utilizados amplamente na terapêutica devido suas atividades anti-inflamatória, imunossupressora e antiangiogênica. Possuem a capacidade de reduzir a transcrição de uma série de enzimas/proteínas inflamatórias como a ciclooxigenase-2 (COX-2), lipoxigenases, fosfolipase A2, óxido nítrico sintase induzida (iNOS) e citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), super expresso em diversas doenças inflamatórias. Porém o seu uso é limitado devido as diversas reações adversas. Derivados ftalimídicos também têm sido relatados na literatura com importante atividade anti-inflamatória. Dessa forma, no presente trabalho, planejou-se através da estratégia de hibridação molecular, novos derivados anti-inflamatórios esteroides moduladores da citocina TNF-alfa, úteis no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Nesse contexto, foram sintetizados e caracterizados seis compostos derivados da prednisolona e budesonida da série Lapdesf GL-FT 1-6. Os compostos finais foram avaliados quanto à atividade anti-inflamatória em modelo de colite ulcerativa distal, atividade imunossupressora e determinação da viabilidade celular necessária para o ensaio de doseamento da citocina TNF-alfa. Além disso, os compostos GLFT 2 e 3 foram avaliados quanto à atividade anti-inflamatória em modelo de edema de pata. No ensaio de colite ulcerativa os compostos Lapdesf GL-FT 5 e 6 foram iguais estatisticamente ao controle negativo e apresentaram at... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Glucocorticoids (GCs) are drugs widely used in therapy due their anti-inflammatory, immunosuppressive and antiangiogenic activities. They have the ability to reduce the transcription of a series of inflammatory enzymes / proteins such as cyclooxygenase-2 (COX2), lipoxygenases, phospholipase A2, induced nitric oxide synthase (iNOS) and proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), over expressed in several inflammatory diseases. However, its use is limited due to the various adverse reactions. Phthalimide derivatives have also been reported in the literature with important antiinflammatory activity. Thus, in the present work, new steroid anti-inflammatory derivatives as TNF-alpha cytokine modulators, useful in the treatment of chronic inflammatory diseases, have been designed through the molecular hybridization strategy. In this context, six compounds prednisolone and budesonide derivatives, Lapdesf GL-FT series, were synthesized and characterized. The final compounds were evaluated for anti-inflammatory activity in a model of distal ulcerative colitis, immunosuppressive activity and cell viability assay required for the TNF-alpha assay. In addition, GLFT 2 and 3 compounds were evaluated for anti-inflammatory activity in paw edema model. In the ulcerative colitis test, Lapdesf GL-FT 5 and 6 compounds were statistically equal to the negative control and showed anti-inflammatory activity with regression of the ulceration caused by the induction with acetic acid. Compound 5 also showed improvement in clinical signs such as weight gain and increased survival of animals and total regression of ulceration in 83.3% of treated animals. GLFT 1 and 3 compounds were statistically different from the positive and negative control groups. They presented antiinflammatory activity with... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2015-12-10T14:23:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-08-06. Added 1 bitstream(s) on 2015-12-10T14:29:46Z : No. of bitstreams: 1 000853900.pdf: 1460199 bytes, checksum: 249ecb524390e757051e15687991bcaf (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: As doenças inflamatórias intestinais (DII) são doenças crônicas, de etiologia multifatorial, sendo as manifestações mais frequentes a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a Doença de Crohn (DC). A intensidade e cronicidade dessas doenças podem afetar negativamente a vida diária e interferir na qualidade de vida (QV) e capacidade funcional (CF) de seus portadores. Objetivos: Avaliar QV e CF em pacientes com DII e estudar as associações dos índices de QV e dos índices de CF com variáveis sociodemográficas, clínicas, e psicossociais (sintomas de ansiedade e depressão, apoio, social, percepção da doença). Método: Estudo descritivo e analítico, de corte transversal. A amostra desta pesquisa, calculada para se obterem diferenças da ordem de 20% com um nível de significância de 5% e um poder de teste de 80%, foi de 106 pacientes, 53 com DC e 53 com RCU,atendidos no ambulatório de DII do Hospital das Clínicas de Botucatu da Faculdade de Medicina de Botucatu (HCFMB). Foram utilizados: formulário padronizado para obtenção de dados sociodemográficos e clínicos; Escore de Mayo e Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) para avaliação da atividade clínica da RCU e DC, respectivamente. Sintomas depressivos e ansiosos foram avaliados pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD). Para avaliação da qualidade de vida foram aplicados o Questionário Genérico de Avaliação de Qualidade de Vida - Medical Outcomes Study 36 Item Short-Form Health Survey (SF-36) e o Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). A capacidade funcional e percepção da doença foram avaliadas pela Escala de Karnofsky e Questionário de Percepção de Doenças Breve (B-IPQ) respectivamente. Os dados foram submetidos à análise estatística descritiva, bivariada e multivariada, tendo como desfechos os índices de qualidade de vida e da capacidade funcional. Para estudar a associação entre esses desfechos com as... / Introduction: Inflammatory bowel diseases (IBD) are multifactorial etiology, chronic diseases. The most current manifestations are ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). The intensity and chronical factor of these diseases may affect negatively one's daily life and interfere in the quality of life (QoL) and functional ability (FA) of patients. Purpose: To assess QoL and FA in patients with IBD, and to study relationship of QoL and FA indicators with social and demographic, clinical, and psychosocial variables (symptoms of anxiety and depression, social support, illness perception). Method: Cross-sectional, descriptive and analytical study. The sampling of this research was of 106 patients, 53 with CD and 53 with UC, who were treated at a IBD outpatient clinic in Botucatu College of Medicine Medical Hospital. The sampling was calculated in order to achieve differences of 20%, approximately, with a 5% significance level and 80% power. Several scores and tests were utilized, such as a standardized form for social, demographic and clinical data acquisition; the Mayo score and the Crohn's Disease Activity Index (CDAI) for assessment of UC and CD clinical activity, respectively. Anxiety and depression symptoms were assessed using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). The Medical Outcomes Study 36 Item Short-Form Health Survey (SF-36) and the Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) were utilized in order to assess quality of life. Functional activity and illness perception were assessed using the Karnofsky Score and the Brief Illness Perception Questionnaire (B-IPQ), respectively. Data were evaluated by bivariate and multivariate, descriptive statistical analysis, and quality of life and functional ability indicators were the main outcomes. Pearson's chi square test were utilized in order to study the relationship between those outcomes and the category variables. Mann-Whitney U Test and Kruskal Wallis Test ...

Orientador: Ana Teresa de Abreu Ramos Cerqueira / Coorientador: Lígia Yukie Sassaki / Banca: Cristiane Lara Mendes Chiloff / Banca: Eliana Maria Fleury Seidi / Resumo: Introdução: As doenças inflamatórias intestinais (DII) são doenças crônicas, de etiologia multifatorial, sendo as manifestações mais frequentes a Retocolite Ulcerativa (RCU) e a Doença de Crohn (DC). A intensidade e cronicidade dessas doenças podem afetar negativamente a vida diária e interferir na qualidade de vida (QV) e capacidade funcional (CF) de seus portadores. Objetivos: Avaliar QV e CF em pacientes com DII e estudar as associações dos índices de QV e dos índices de CF com variáveis sociodemográficas, clínicas, e psicossociais (sintomas de ansiedade e depressão, apoio, social, percepção da doença). Método: Estudo descritivo e analítico, de corte transversal. A amostra desta pesquisa, calculada para se obterem diferenças da ordem de 20% com um nível de significância de 5% e um poder de teste de 80%, foi de 106 pacientes, 53 com DC e 53 com RCU,atendidos no ambulatório de DII do Hospital das Clínicas de Botucatu da Faculdade de Medicina de Botucatu (HCFMB). Foram utilizados: formulário padronizado para obtenção de dados sociodemográficos e clínicos; Escore de Mayo e Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) para avaliação da atividade clínica da RCU e DC, respectivamente. Sintomas depressivos e ansiosos foram avaliados pela Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD). Para avaliação da qualidade de vida foram aplicados o Questionário Genérico de Avaliação de Qualidade de Vida - Medical Outcomes Study 36 Item Short-Form Health Survey (SF-36) e o Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). A capacidade funcional e percepção da doença foram avaliadas pela Escala de Karnofsky e Questionário de Percepção de Doenças Breve (B-IPQ) respectivamente. Os dados foram submetidos à análise estatística descritiva, bivariada e multivariada, tendo como desfechos os índices de qualidade de vida e da capacidade funcional. Para estudar a associação entre esses desfechos com as... / Abstract: Introduction: Inflammatory bowel diseases (IBD) are multifactorial etiology, chronic diseases. The most current manifestations are ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). The intensity and chronical factor of these diseases may affect negatively one's daily life and interfere in the quality of life (QoL) and functional ability (FA) of patients. Purpose: To assess QoL and FA in patients with IBD, and to study relationship of QoL and FA indicators with social and demographic, clinical, and psychosocial variables (symptoms of anxiety and depression, social support, illness perception). Method: Cross-sectional, descriptive and analytical study. The sampling of this research was of 106 patients, 53 with CD and 53 with UC, who were treated at a IBD outpatient clinic in Botucatu College of Medicine Medical Hospital. The sampling was calculated in order to achieve differences of 20%, approximately, with a 5% significance level and 80% power. Several scores and tests were utilized, such as a standardized form for social, demographic and clinical data acquisition; the Mayo score and the Crohn's Disease Activity Index (CDAI) for assessment of UC and CD clinical activity, respectively. Anxiety and depression symptoms were assessed using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). The Medical Outcomes Study 36 Item Short-Form Health Survey (SF-36) and the Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) were utilized in order to assess quality of life. Functional activity and illness perception were assessed using the Karnofsky Score and the Brief Illness Perception Questionnaire (B-IPQ), respectively. Data were evaluated by bivariate and multivariate, descriptive statistical analysis, and quality of life and functional ability indicators were the main outcomes. Pearson's chi square test were utilized in order to study the relationship between those outcomes and the category variables. Mann-Whitney U Test and Kruskal Wallis Test ... / Mestre