SERPA, R. Biofilmes de Trichosporon asahii e Trichosporon inkin: aspectos morfofisiológicos, sensibilidade a antifúngicos e inibição mediada por ritonavir. 2016. 118 f. Tese (Doutorado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-10-27T13:21:57Z No. of bitstreams: 1 2016_tese_rserpa.pdf: 3087326 bytes, checksum: 35f76a6918f208a69d52ecd06bf86142 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-10-27T13:30:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_tese_rserpa.pdf: 3087326 bytes, checksum: 35f76a6918f208a69d52ecd06bf86142 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-27T13:30:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_tese_rserpa.pdf: 3087326 bytes, checksum: 35f76a6918f208a69d52ecd06bf86142 (MD5) Previous issue date: 2016-07-27 / In recent years, several studies have considered Trichosporon genus as emerging opportunistic pathogens in immunocompromised patients. Although the dynamics are not well understood, it is known that events associated with biofilm formation on these fungi play an important role in the infectious process. Thus, the present study analyzed morphophysiological aspects of biofilms produced by Trichosporon spp., as well as the role of a protease inhibitor on T. asahii and T. inkin cells and biofilms. In the first part of the study, we investigated the biofilm formation of T. inkin (n=7) in RPMI broth, CLED broth and Sabouraud broth at pH 5.5 and pH 7.0, with initial inoculum of 1x104, 1x105 and 1x106 cells/ml, incubated at 28°C and 35°C in static or shaking at 80 rpm. Biofilms were evaluated for their biomass and metabolic viability, viable cell counts, quantification of nucleic acids and proteinase activity. It was also investigated the sensitivity of the biofilm front of amphotericin B, caspofungin, fluconazole, itraconazole and voriconazole. To evaluate the inhibitory activity of ritonavir on the structure and functioning of T. asahii and T. inkin biofilms, biofilms were formed in the presence of ritonavir and evaluated for cell adhesion, structural development and proteinase activity. Additionally, ritonavir was assessed on mature biofilms, matrix composition and structural changes. Planktonic cells of T. asahii and T. inkin (n=2 each) were also investigated for sensitivity to ritonavir alone and in combination with antifungals. Finally, planktonic cells were pre-exposed to ritonavir and evaluated for biofilm formation capacity, susceptibility to antifungal agents, and changes in their surface hydrophobicity. Maximum biofilms growth in RPMI pH 7.0 for inoculation of 1x106 cells/ml and incubation at 35°C under stirring. Biofilms produced under these conditions are formed by dynamic communities associated with an extracellular matrix, and show increased viability and biomass over time, reaching stability after 48 hours of cultivation. During the development of biofilms occurs release of viable cells and nucleic acids into the surrounding environment. T. inkin biofilms produce more proteases and tolerate higher concentrations of antifungals that planktonic cells related. Due to the presence of proteases in the development of T. inkin biofilm, it was hypothesized that these enzymes could be considered important targets in controlling biofilms. The results showed that ritonavir decreased cell adhesion and formation of mature biofilms, and reduce protease activity and change the structure of biofilms. Ritonavir did not affect the viability of mature biofilms, but changed the composition of the extracellular matrix of biofilms, which showed different protein spectra compared to the control group. Ritonavir was able to inhibit planktonic growth of T. asahii and T. inkin approximately 50%. However, there was no synergism between ritonavir and tested antifungals. In planktonic cells, pre-exposure to ritonavir significantly reduced values of minimum inhibitory concentration of Amphotericin B in T. asahii and T. inkin, although not change the response to azoles. Preincubation with ritonavir reduced cell adhesion, but not the formation of mature biofilms, in addition to changing the hydrophobicity of the cell surface. The article detailed characteristics of T. inkin biofilms and showed the potential use of a protease inhibitor in controlling these biofilms. / Nos últimos anos, diversos estudos têm considerado os fungos do gênero Trichosporon como patógenos oportunistas emergentes em pacientes imunocomprometidos. Embora a dinâmica não seja bem compreendida, sabe-se que eventos associados à formação de biofilme nestes fungos têm papel importante no processo infeccioso. Desta forma, o presente estudo analisou aspectos morfofisiológicos dos biofilmes produzidos por T. inkin, bem como o papel de um inibidor de proteases sobre as células e biofilmes de T. asahii e T. inkin. Na primeira parte da pesquisa, foi investigada a formação de biofilmes de T. inkin (n=7) nos meios RPMI, Caldo CLED e Caldo Sabouraud, em pH 5,5 e pH 7,0, com inóculos iniciais de 1x104, 1x105 e 1x106 células/mL, incubados a 28°C e 35°C, de forma estática ou agitação a 80 rpm, por 48h. Os biofilmes formados foram avaliados quanto à biomassa e atividade metabólica, contagem de células viáveis, quantificação de ácidos nucléicos e atividade proteásica. Investigou-se ainda a sensibilidade dos biofilmes frente à anfotericina B, caspofungina, fluconazol, itraconazol e voriconazol. Para avaliação da atividade inibitória do ritonavir sobre a estrutura e o funcionamento dos biofilmes de T. asahii e T. inkin, biofilmes foram formados na presença de ritonavir e avaliados quanto à adesão celular, desenvolvimento estrutural e atividade proteásica. Adicionalmente, o ritonavir foi avaliado sobre biofilmes maduros, composição de matriz e alterações estruturais. Células planctônicas de T. asahii e T. inkin (n=2 cada) também foram investigadas quanto à sensibilidade ao ritonavir isolado e em combinação com antifúngicos. Por fim, células planctônicas foram pré-expostas ao ritonavir e avaliadas quanto à capacidade de formação de biofilmes, sensibilidade a antifúngicos e alteração na hidrofobicidade de suas superfícies. A produção de biofilmes foi máxima em RPMI pH 7,0, em inóculo de 1x106 células/mL, e incubação a 35°C, sob agitação. Os biofilmes produzidos nessas condições são formados por comunidades dinâmicas, associadas a uma matriz extracelular, e mostram aumento da atividade metabólica e biomassa ao longo do tempo, atingindo estabilidade após 48 h de cultivo. Durante o desenvolvimento dos biofilmes, ocorre liberação de células viáveis e ácidos nucléicos para o ambiente circundante. Os biofilmes de T. inkin produzem mais proteases e toleram maiores concentrações de antifúngicos que as células planctônicas relacionadas. Dada à presença de proteases durante o desenvolvimento do biofilme de T. inkin, foi hipotetizado que essas enzimas poderiam ser consideradas alvos importantes no controle dos biofilmes. Os resultados mostraram que o ritonavir diminuiu a adesão celular e formação de biofilmes maduros, além de reduzir a atividade proteásica e alterar a estrutura dos biofilmes. O ritonavir não interferiu na atividade metabólica de biofilmes maduros, mas alterou a composição da matriz extracelular dos biofilmes, as quais apresentaram diferentes espectros protéicos em comparação com o grupo controle. O ritonavir inibiu o crescimento planctônico de T. asahii e T. inkin a 100 μg/mL. Entretanto, não foi observado sinergismo entre o ritonavir e os antifúngicos testados. Em células planctônicas, a pré-exposição ao ritonavir reduziu significativamente os valores de concentração inibitória mínima da anfotericina B em T. asahii e T. inkin, embora não tenha alterado a resposta aos azólicos. A pré-incubação com ritonavir reduziu a adesão das células, mas não a formação de biofilmes maduros, além de alterar a hidrofobicidade da superfície celular. O presente artigo detalhou características dos biofilmes de T. inkin e mostrou o potencial do uso de um inibidor de proteases no controle dos biofilmes de T. asahii e T. inkin.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-09-01T16:28:46Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2181156 bytes, checksum: 1a75ca604e9d172abff343dcc414bc44 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-01T16:28:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 2181156 bytes, checksum: 1a75ca604e9d172abff343dcc414bc44 (MD5) Previous issue date: 2016-02-19 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / As leishmanioses são uma das mais significantes doenças tropicais negligenciadas em todo o mundo, apresentando cerca de 1,3 milhão de novos casos anualmente e 20.000 a 30.000 mortes no mesmo período. Leishmania braziliensis é a principal espécie responsável pela Leishmaniose Tegumentar no Novo Mundo, sendo o Brasil o país com a maior incidência da doença frente a outros países da América do Sul. O arsenal terapêutico contra a Leishmaniose Tegumentar é ainda bastante restrito, e mesmo quando eficazes, as drogas de escolha causam efeitos colaterais graves. Dessa forma, este trabalho é parte de um esforço de várias instituições nacionais e internacionais, financiado pela Comunidade Europeia através do consórcio A- ParaDDisE (http://a-paraddise.cebio.org/), cujo objetivo é a descoberta de novas drogas para o tratamento de doenças parasitárias negligenciadas, incluindo as Leishmanioses. Enzimas modificadoras de Histonas (HMEs), como as histonas deacetilases (HDACs), estão envolvidas em processos celulares cruciais, como a ativação e inibição da expressão gênica. Inibidores dessas enzimas têm sido investigados como drogas candidatas para aplicação na quimioterapia de uma variedade de doenças, incluindo o câncer e doenças parasitárias, uma vez que eles inibem a progressão do ciclo celular e/ou induzem a apoptose. Neste trabalho foram testados compostos inibidores de HMEs (iHMEs), enviados por pesquisadores parceiros do consórcio A-ParaDDisE, em formas promastigotas axênicas e amastigotas intracelulares de L. braziliensis em infeção de células hospedeiras (macrófagos da linhagem Raw 264.7). Os resultados mostram diferentes efeitos para esses iHMEs em promastigotas e amastigotas, como observado para os compostos BSF38 e BSF39, que apresentaram efeito significante em promastigotas, mas não em amastigotas. Já o composto BSF2 foi eficaz em matar tanto as formas promastigotas axênicas quanto as amastigotas intracelulares, atingindo cerca de 95% de ação leishmanicida, similar à droga controle Anfotericina B. Além disto, a toxicidade destes compostos para macrófagos foi mínima ou não existiu. Sendo assim, o BSF2 pode ser considerado um bom alvo para continuidade do desenvolvimento de novas drogas leishmanicidas com ação sobre L. braziliensis. / Leishmaniasis is one of the major neglected tropical diseases worldwide, featuring about 1.3 million new cases annually and 20.000 - 30.000 deaths in the same period. Leishmania braziliensis is the main species responsible for cutaneous leishmaniasis in New World, and Brazil is the country with the highest incidence of the front disease to other countries in South America. The therapeutic arsenal against cutaneous leishmaniasis is still quite limited, and even when effective, the choice drugs cause serious side effects. Thus, this work is part of an effort of several national and international institutions, financed by the European Community by the consortium A-ParaDDisE (http://a-paraddise.cebio.org/), whose objective is the discovery of new drugs for the treatment of neglected parasitic diseases, including leishmaniasis. Histone modifying enzymes (HMEs), such as histone deacetylases (HDACs), are involved in key cellular processes such as activation and inhibition of gene expression. Inhibitors of these enzymes have been studied as candidate drugs for use in the chemotherapy of a variety of diseases, including cancer and parasitic diseases since they inhibit cell cycle progression and / or induce apoptosis. In this study we tested HMEs compounds inhibitors (iHMEs), submitted by A-ParaDDisE research partners, in promastigotes and intracellular amastigotes of L. braziliensis infection in host cells (macrophages of Raw 264.7 lineage). The results show different effects of these iHMEs in promastigotes and amastigotes, as observed for compounds BSF38 and BSF39, which showed significant effect in promastigotes, but not in amastigotes. BSF2 compound was effective in killing both promastigotes axenic forms as intracellular amastigotes, reaching about 95% of leishmanicidal action, similar to drug control Amphotericin B. In addition, the toxicity of these compounds to macrophages was minimal or did not exist. Thus, the BSF2 can be considered a good target for continued development of new drugs acting against L. braziliensis.

Estudou-se a atuação do metavanadato de sódio como inibidor da corrosão do aço ABNT 1006 em soluções aquosas neutras, arejadas e desarejadas, na presença e na ausência de íons cloreto, à temperatura ambiente. Utilizou-se como parâmetros de avaliação ensaios de imersão em circuito aberto, curvas de polarização potenciostística, curvas cronogalvanométricas e curvas de variação do potencial de corrosão com o tempo. Observou-se que o vanadato pode inibir a corrosao do aço em concentrações tão baixas quanto 20 ppm, porém sua ação é extremamente dependente de frestas e bordas do corpo de prova. O efeito inibidor estã relacionado ao oxigênio dissolvido, em presença do qual o vanadato desloca o potencial de coE rosão do aço para dentro da zona passiva. O íon cloreto pode provocar o rompimento localizado do filme passivo; quando is to ocorre, o potencial de pite torna-se mais anódico com o aumento na concentração de inibidor. / Sodium metavanadate was evaluated as a corrosion inhibi tor to ABNT 1006 steel in neutral aqueous solutions, at room temperature. Weight loss measurements, polarization curves, current- time transients and potential/time curves were made on specimens exposed to both aerated and deaerated containing vana date solutions. A concentration as low as 20 ppm sodium metavanadate can inhibit corrosion, but inhibition is extremely dependent on crevices and holes or borders of specimen. In order to be ef fective as inhibitor, vanadate requires the presence of oxigen in the solution to prevent corrosion. A potential in the passive region is observed when inhibition is achieved. Chlo ride ion causes pitting of steel in vanadate solutions; pitting potential increases as the inhibitor concentration isin creased.

No presente trabalho verificou-se a viabilidhde do uso de ensaios eletroquímicos para avaliar revestimentos de Óleos na proteção do aço ABNT 1010 contra a corrosão. Curvas de polarização potenciostáticas, curvas de potencial versus tempo e ensaios de câmara de umidade, de nevoa salina e so2 foram feitas com aço revestido com diferentes óleos. Constatou-se que curvas de polarização podem 9er empregadas como uma técnica auxiliar aos ensaios de camaras, e que algumas divergências entre os resultados estão ligadas as diferentes condições de ensaio e sua influência sobre estes revestimentos. Por estes testes notou-se que a presença do revestimento tornou o potencial de corrosao mais nobre e, em alguns casos, houve sensível redução da densidade de corrente crítica de passivação. Estes fatos também foram verificados com a adição de lanolina ao Óleo. A polarização e a natureza da solução eletrolítica exercem uma forte influência no comportamento do revestimento. O efeito inibição, proporcionado pelos óleos, foi mais significativo que a barreira em todos os ensaios. / The present work verified the viabi1ity of the use of e1ectrochemica1 tests to eva1uate oi1 coating in the protection of ABNT 1010 stee1 against corrosion. Potenciostatic po1arization curves, potential versus time curves, and humidity, salt spray and su1fur dioxide chamber tests were made with stee1 coated with differents oils. It was verified that polarization curves can be used as an auxi1iary technique to chamber tests, and that some divergences among the results are connected to differences, in test conditions and to their influence on oil coatings. In the polarization curves it was observed that the presence of the coating shifted the corrosion potential of the steel in the noble direction. In some cases, there was a great reduction in the passivation critical current density. These facts were also verified with the addition of 1anolin to the oil. The polarization have a strong influence on the coating behaviour. The inhibition effect enab1ed by oils was more important than the barrier effectinall tests.

TEIXEIRA, Gisele Façanha Diógenes. Efeito do carbonato de lodenafil na consolidação de fraturas da diáfise femoral de ratos tratados com haste intramedular. 2010. 70 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-20T12:44:45Z No. of bitstreams: 1 2010_dis_gfdteixeira.pdf: 1210408 bytes, checksum: 37facb2cee28b948ae143eb93b2c510b (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-20T12:45:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_dis_gfdteixeira.pdf: 1210408 bytes, checksum: 37facb2cee28b948ae143eb93b2c510b (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-20T12:45:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_dis_gfdteixeira.pdf: 1210408 bytes, checksum: 37facb2cee28b948ae143eb93b2c510b (MD5) Previous issue date: 2010 / The study was to investigate the effects of Lodenafil Carbonate in the process of bone healing in femurs of rats with reduced Kirshner´s wire. The vascular factors are extremely important for the formation of callus. Lodenafil Carbonate cause vasodilatory effects, belongs to the group of selective phosphodiesterase type 5(PDE5) inhibitors, that enzyme inhibits cyclic guanosine monophosphate (GMPc) and relaxation of smooth muscles and are used to treat erectile dysfunction. It used 36 male rats, adult male rats, with the average weight of 300g. All animals underwent surgery in which fractures to the femoral shaft with a blunt guillotine. The animals were divided into 2 groups: lodenafil group, wich received oral doses of carbonate lodenafil (10mg/kg) and the control group. The animals were sacrificed at 7, 14 and 28 days postoperatively. There were two deaths, two false paths of the wire and three animals was not established fracture. Were performed radiographic studies with film mammography to analyze the optical density and area of callus, measured in mm ² and histological study, using samples stained with picrosirius red under microscope light polarization, to quantify formation of collagen type I and type III in the cortical region near the fracture and callus. The density of type I collagen in the cortical region of the femur near the fracture observed in group lodenafil was significantly lower than that observed in the control group at 28 days of bone (** P = 0.0028). The results are not consistent enough to say that this drug has an effect on bone healing. It was found that the carbonate lodenafil not influence the process of bone healing in femurs of rats with reduced wire Kirshner. / O objetivo do estudo foi verificar os efeitos do carbonato de lodenafil no processo de consolidação óssea nos fêmures de ratos reduzidos com fio de Kirshner. Os fatores vasculares são extremamente importantes para a formação do calo ósseo. O carbonato de lodenafil causa efeitos vasodilatadores, pertence ao grupo dos inibidores da fosfodiesterase seletiva para o tipo 5 (PDE5), enzima que hidrolisa monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). O GMPc induz o relaxamento da musculatura lisa, sendo utilizado no tratamento da disfunção erétil. Foram utilizados 36 ratos machos, adultos, da linhagem Wistar, com o peso médio de 300g. Todos os animais foram submetidos a cirurgia em que era realizada a fratura da diáfise femoral com uma guilhotina romba. Os animais foram divididos em 2 grupos: o grupo lodenafil, que recebeu, via oral, doses diárias de carbonato de lodenafil (10mg/kg) e o grupo controle. Os animais foram sacrificados com 7, 14 e 28 dias de pós-operatório. Houve duas mortes, dois falsos trajetos do fio e em três animais não foi estabelecida a fratura. Foram realizados estudo radiográfico com filme de mamógrafo para analisar a densidade óptica e área do calo ósseo, medida em mm² e estudo histológico, utilizando amostras coradas com picrosirius red sob a luz poralizada do microscópio, para quantificar a formação de colágeno tipo I e tipo III na região cortical próxima a fratura e no calo ósseo. A densidade de colágeno tipo I na região cortical do fêmur próximo à fratura verificada no grupo lodenafil foi significantemente menor que a observada no grupo controle com 28 dias de consolidação óssea (**P = 0,0028). Os resultados encontrados não são consistentes o suficiente para afirmar que este fármaco exerce algum efeito na consolidação óssea. Verificou-se que o Carbonato de lodenafil não influenciou no processo de consolidação óssea nos fêmures de ratos reduzidos com fio de Kirshner.

MORENO, Samuel Luz. Análise do efeito de inibidores de fosfodiesterase do tipo 5 em parâmetros urodinâmicos de camundongos utilizando modelo experimental de hiperatividade detrusora. 2014. 41 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T12:15:14Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_slmoreno.pdf: 1098685 bytes, checksum: dab3fb4df0c9a34ed0d45e0c502b9e37 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-06-20T12:15:31Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_slmoreno.pdf: 1098685 bytes, checksum: dab3fb4df0c9a34ed0d45e0c502b9e37 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-20T12:15:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_slmoreno.pdf: 1098685 bytes, checksum: dab3fb4df0c9a34ed0d45e0c502b9e37 (MD5) Previous issue date: 2014 / Erectile dysfunction and Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) secondary to Benign Prostate Hyperplasia (BPH) are two conditions with high prevalence in men, especially in older age groups. After demonstration of similar pathophysiological mechanisms, several randomized controlled trials showed improvement in urinary symptoms with the use of Phosphodyesterase 5 Inhibitors (PDE5-I). We studied Cystometric parameters of mice in an experimental model of detrusor overactivity secondary to chronic depletion of NO by administration of Nω-nitro-L-arginine methil esther hidrocrolide (L –NAME) in animals treated with Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil. Thirty-five mice were divided into 5 groups of 6 animals and one group of 5 (DTAD - Tadalafil diluent). All animals were treated for a period of 4 weeks. The groups received standard food and water, and one group received no further treatment (control). The other groups were treated with L-NAME alone, L- NAME + Sildenafil, L- NAME + Vardenafil, L -NAME + Tadalafil and L-NAME + DTAD. After treatment, the animals were anesthetized and cystometry was performed. The analysis of variance was used for evaluation of results. The group treated with sildenafil had fewer NVCs ( 2.16 ± 1.60 ) and lower BP ( 21.64 ± 4.63 ) , TP ( 22.56 ± 5.37 ) and MF ( 1.23 ± 0.26 ) compared to L -NAME . The group treated with Vardenafil also showed fewer NVCs (2.66 ± 2.06) and lower BP (21.87 ± 5.86) and MF (1.24 ± 0.30) compared to L -NAME. The group treated with Tadalafil had less NVCs (3.16 ± 1.47) and lower BP (20.61 ± 5.50), TP (25.45 ± 8.84) and MF (1.14 ± 0.31) relative to the L- NAME. The DTAD solution (xanthan gum and mannitol), used to optimize the dilution of Tadalafil, had only one parameter with significant difference compared to L –NAME, the MF (1.28 ± 0.16). There was no significant difference between Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil groups in any parameter evaluated. The PDE5-Is were effective in protecting animal bladder from deleterious effects caused by chronic depletion of NO by administration of L -NAME. There was no superiority of any drug tested against another. / A disfunção erétil e os sintomas miccionais por hiperplasia prostática benigna (HPB) são duas condições com elevada prevalência no homem, principalmente nas faixas etárias mais elevadas. A partir da demonstração de mecanismos fisiopatológicos semelhantes, diversos ensaios clínicos randomizados demonstraram a melhora dos sintomas miccionais com a utilização dos inibidores da fosfodiesterase do tipo 5 (IPDE5). Nesse estudo, avaliamos parâmetros cistométricos de camundongos em modelo experimental de hiperatividade detrusora secundária a depleção crônica de NO pela administração de Nω-nitro-L-arginina metil ester hidrocrolido (L-NAME) em animais tratados com Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil. Foram utilizados 35 camundongos, divididos em 5 grupos de 6 animais e um grupo com 5 (diluente do Tadalafil- DTAD). Todos os animais foram submetidos a tratamento pelo período de 4 semanas. Os grupos receberam água e ração padrão, sendo que um grupo não recebeu tratamento adicional (Controle). Os outros grupos receberam tratamento com L-NAME isolado, L-NAME + Sildenafil, L-NAME + Vardenafil, L-NAME + Tadalafil e L-NAME + DTAD. Após o tratamento, os animais foram anestesiados e submetidos a cistometria. Para a avaliação dos resultados, utilizamos a análise da variância. O grupo tratado com Sildenafil teve menor número de Non-Voiding Contractions (NVCs) (2,16±1,60) e menores Pressão Basal (PB) (21,64±4,63), Pressão de Limiar (PL) (22,56±5,37) e Frequência de Micção (FM) (1,23±0,26) comparado ao L-NAME. O grupo tratado com Vardenafil também apresentou menor número de NVCs (2,66±2,06) e menores PB (21,87±5,86) e FM (1,24±0,30) comparado ao L-NAME. O grupo tratado com Tadalafil apresentou menos NVCs (3,16±1,47) e menores PB (20,61±5,50), PL (25,45±8,84) e FM (1,14±0,31) em relação ao L-NAME. A solução DTAD (goma xantana e manitol), utilizada para otimizar a diluição do Tadalafil, teve como único parâmetro com diferença significante em relação ao L-NAME a FM (1,28±0,16). Não houve diferença significante entre os grupos Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil em nenhum parâmetro avaliado. Os IPDE5 foram eficazes em proteger os animais da ação deletéria vesical decorrente da depleção crônica de NO pela administração de L-NAME. Não houve superioridade de uma droga testada em relação a outra.

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:34:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 kene_gallois_ioc_mest_2009.pdf: 8919174 bytes, checksum: 5cb63a99e70a1503eb86db1086b275b0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016-02-19 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A silicose é a pneumoconiose de maior prevalência no Brasil e resulta da exposição às partículas de sílica cristalina, sendo caracterizada por infiltrado inflamatório, deposição de colágeno e formação de granulomas, em um contexto dependente de uma gama de mediadores. O fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) é uma citocina pró-inflamatória atuante em diferentes tipos de patologias, sendo importante em respostas imunes e nos mecanismos decorrentes do dano tecidual. Neste trabalho, investigamos a participação do MIF no moelo experimental de silicose murina. Camundongos \201Cwild-type\201D (BALB/c) e MIF \201Cknockout\201D (MIF-/-) foram submetidos à instilação intranasal com 10 mg de sílica, sendo as análises realizadas 7 (fase aguda) e 28 dias (fase crônica) pós-sílica. Verificamos a existência de um aumento significativo no número de leucócitos totais no lavado broncoalveolar de camundongos silicóticos em 7 dias. O mesmo perfil foi observado no caso de células mononucleares e neutrófilos, enquanto que o número destes últimos permaneceu elevado por pelo menos 28 dias. A análise tecidual revelou a presença de um intenso infiltrado de células inflamatórias 7 dias pós-sílica, seguido de progressão da resposta fibrótica com formação de granulomas peribronquiolares em 28 dias. Vimos, também, que os camundongos silicóticos exibiram um aumento na deposição de colágeno nos pulmões, quando comparados aos controles, juntamente com elevação significativa nos níveis das quimiocinas M IP-1\03B1 MIP-2 e das citocinas fibrogênicas TNF-\03B1 e TGF-\03B2, em ambos os tempos analisados. Esse fenômeno apresentou correlação direta com o quadro de comprometimento da função pulmonar (aumento de resistência e elastância) e de hiperreatividade das vias aéreas ao agente broncoconstrictor metacolina Os camundongos MIF-/- sílica apresentaram, ainda, na fase aguda, redução nos níveis de MIP-1\03B1 e MIP-2, em paralelo a um menor infiltrado leucocitário, expressão diminuída do marcador F4/80 e de menor proporção dos granulomas, acompanhado por redução da resposta de hiperreatividade das vias aéreas. Em contraste, foi verificado processo exacerbado de granulomas no pulmão dos camundongos sílica MIF-/- 28 dias pós-sílica, através da detecção de marcado aumento na área tecidual ocupada por granulomas, menor deposição de colágeno e níveis elevados de TNF-\03B1 e TGF-\03B2, quando comparados aos camundongos \201Cwild-type\201D. Além disso, foi detectada, na fase crônica da doença, uma expressão elevada de \03B1-SMA no pulmão de camundongos sílica MIF-/-, refletindo a presença de miofibroblastos. Observamos, ainda, que camundongos silicóticos tratados com anticorpo neutralizante anti-MIF apresentaram comprometimento da função pulmonar e alterações morfológicas no tecido pulmonar reduzidos, indicando a participação do MIF como mediador pró-inflamatório de fase aguda da silicose. Em conclusão, nossos resultados indicam que o MIF coloca-se como um mediador atuante na modulação do quadro silicótico, constituindo um potencial alvo para intervenção terapêutica no caso da doença humana / Silicosis is the pneumoconiosis of highest prevalence in Brazil and is of crystalline silica particles, being characterized by granuloma formation, in a way dependent on a wide range of mediato migration inhibitory factor (MIF) several inflammatory diseases to investigate the potential role of MIF in a model of (BALB/c) and MIF knockout the analyses made on day 7 (acute phase) and 28 (chronic phase). increase in the number of total l mice, on day 7 after silicosis induction mononuclear cells and neutrophil least 28 days. Tissue analyses day 7, followed by fibrotic response day 28. We also noted that silicotic mice exhibited an increase in a marked increase in the levels of MIP increase in the levels of fibrogenic cytokines TNF These phenomena directly correlated resistance and elastance) and MIF-/- silicotic mice showed hyperreactivity to methacholine of MIP-1 and MIP-2 and F4/80 expression and granuloma area phase, a marked increased in granuloma tissue area compared to WT mice, together with lower collagen deposition and and TGF- . An increase in the expression of also noted. When silicotic mice were treated with anti the reduced pulmonary function and tissue damage were noted, indicating a role for MIF as a proinflammatory mediator in silicosis. In conclusion, our results to play a relevant modulatory role in as a potential therapeutic target in human disease.

SANTOS, S. J. M. Estudo comparativo de raízes de Jatropha mollissima sertão/praia, das castanhas de caju (anacardium occidentale l.) de diferentes plantios e estudo in vitro e in silico de compostos com potencial de inibição da enzima conversora de angiotensina. 2014. 59 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by Daniel Eduardo Alencar da Silva (dealencar.silva@gmail.com) on 2014-11-28T19:53:32Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa(jairo@ufc.br) on 2016-01-29T19:52:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-29T19:52:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_sjmsantos.pdf: 1924053 bytes, checksum: 7d727e2fc5af42e80e6ca8de52c2d6cf (MD5) Previous issue date: 2014 / Hypertension is a disease that affects millions of people around the world and among its main causative factors include an unhealthy diet, lack of physical exercise and obesity. Inhibition of angiotensin converting enzyme (ACE) has been identified as a therapeutic target for controlling high blood pressure because the octapeptide angiotensin II, which has vasoconstrictor activity, have minimized their activity in blood vessels. Compounds found in the bark of cashew nuts were separated and identified, and their potential for ACE inhibition was studied. It was observed that the anacardic acids possess this activity, being the 3-anacardic acid inhibitor best among the largest phenolic compounds extracted from the bark of cashews. In silico studies are currently performed to predict the bioavailability and the ability to penetrate the central nervous system (CNS) of a drug. We attempted to conduct this study to verify these properties in anacardic acids, as well as compare with other ACE inhibitors. It was observed that the anacardic acids infringe only one of the five rules of Lipinski, and as the rule states that at least three of these requirements must be satisfied, it is concluded that the anacardic acids exhibit good oral bioavailability and CNS penetration. Thus, the search for a cashew that provides a greater mass of LCC per extraction well as a greater amount of anacardic acid per kilogram of LCC becomes important. From this, it was found among five crops of dwarf cashew (CCP-76, CCP- 09, Embrapa-110, Embrapa-119 and Embrapa-109) which could offer a LCC with greater amount of anacardic acids. The cashew labeled CCP-76 gave a higher amount of LCC to about 30 grams per 50 grams of chestnut bark used for extraction and obtained a concentration of 185 grams per kilogram of anacardic acids LCC to be the best extraction of alkylphenols, among studied. In parallel to these studies, we sought to investigate differences existing compounds in Jatropha mollissima grown in different regions, and it was found that the stress of Ceará hinterlands increases the synthesis of substances for their survival. Thus, these plants can be used in preventive medicine, however, further study should be conducted. / A hipertensão arterial é uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo e dentre seus principais fatores causadores destacam-se uma dieta pouco saudável, falta de exercícios físicos e obesidade. A inibição da enzima conversora da angiotensina (ECA) foi identificada como um alvo terapêutico para controlar a pressão arterial elevada, pois o octapeptídeo angiotensina II, que possui atividade vasoconstritora, terá sua atividade minimizada nos vasos sanguíneos. Compostos encontrados na casca da castanha de caju foram separados e identificados e seu potencial de inibição da ECA foi estudado. Observou-se que os ácidos anacárdicos possuem essa atividade, sendo o ácido 3-anacárdico o maior inibidor entre os compostos fenólicos extraídos da casca da castanha de caju. Estudos in silico são realizados atualmente para predizer a biodisponibilidade oral e a capacidade de penetração no sistema nervoso central (SNC) de uma droga. Buscou-se realizar este estudo para verificar essas propriedades nos ácidos anacárdico, assim como também, comparar com outros inibidores da ECA. Observou-se que os ácidos anacárdicos violam somente uma das cinco regras de Lipinski, e como a regra estabelece que pelo menos três destes requisitos devam ser satisfeitos, conclui-se que os ácidos anacárdicos apresentam uma boa biodisponibilidade oral e penetração no SNC. Desse modo, a busca por uma espécie de clone que forneça uma maior massa de LCC por extração assim como uma maior quantidade de ácidos anacárdicos por quilograma de LCC se torna importante. A partir disso, verificou-se entre cinco cultivos de cajueiros anões (CCP-76, CCP-09, Embrapa-110, Embrapa-119 e Embrapa-109) o que poderia oferecer um LCC com maior quantidade de ácidos anacárdicos. O cajueiro identificado como CCP-76 forneceu uma maior quantidade de LCC com cerca de 30 gramas para cada 50 gramas de casca de castanha utilizada para extração e se obteve uma concentração de 185 gramas de ácidos anacárdico por quilograma de LCC, sendo o melhor para extração dos alquilfenóis, entre os estudados. Em paralelo a esses estudos, procurou-se verificar a diferença de compostos existentes na raiz de Jatropha mollissima cultivada em regiões diferentes e verificou-se que o estresse do sertão cearense aumenta a síntese de substâncias para a sua sobrevivência, sendo a raiz a região da planta escolhida por ser rica em metabolitos secundários. Assim, essas plantas podem ser utilizadas na medicina preventiva, porém, estudos mais profundos devem ser realizados.

MAIA, Flávio Damasceno. L-deprenil previne alterações neuroquímicas e comportamentais induzidas pela isquemia cerebral transitória. 2004. 195 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2004. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-26T16:29:42Z No. of bitstreams: 1 2004_dis_fdmaia.pdf: 1266056 bytes, checksum: 06d1580a329764bceb9fb16945ba714a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-27T15:57:47Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2004_dis_fdmaia.pdf: 1266056 bytes, checksum: 06d1580a329764bceb9fb16945ba714a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-27T15:57:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2004_dis_fdmaia.pdf: 1266056 bytes, checksum: 06d1580a329764bceb9fb16945ba714a (MD5) Previous issue date: 2004 / The present work shows the effects of l-deprenyl (DEP, 5 and 10 mg/kg, po) on memory, as well as on rat brain free radical formation after transient cerebral ischemia (TCI). Wistar rats were anesthetized and submitted to TCI by occlusion of both carotid arteries for 20 minutes. In another experiment, animals were submitted to surgery without ischemia (sham-operated). After surgery, ischaemic rats were treated with DEP (DEP, 5 and 10 mg/kg, po) once and daily for 5 days. One group of animals was left untreated (controls). The parameters studied were, memory acquisition and memory retention, locomotor activity and tiobarbituric acid reactive substances, as an index of lipid peroxidation. After treatment all, animals were submitted to passive avoidance test, water maze test and elevated T maze test, and 24 h later sacrificed and their hippocampi and temporal cortex dissected for evaluation of lipid peroxidation and used for catalase activity determinations. The protein concentration was measured according to the method described by Lowry (1951). In another set of experiments the animals were sacrificied forty eight hours after ischemia for caspase activity evaluation. Results show that DEP significantly reversed ischaemia-induced memory deficits. l-Deprenyl treatment significantly improved memory deficits as compared to ischemic group as measured by The elevated T maze and Water maze tests. A similar result was observed on the passive avoidance test where l-deprenyl improved late but not early memory as compared to the ischemic group. Except for an increased locomotor activity observed in the group treated with 5 mg/kg, no other alteration was detected in this behavioral test. Rats submitted to transient cerebral ischemia (and without l-deprenyl) showed an increase im MDA levels in the hippocampus and the treatment with l-deprenyl (5 and 10 mg/kg) significantly reversed this effect bringing values close to those of the sham-operated controls. A similar profile was observed with nitrite levels. Rats submitted to transient cerebral ischemia show an increase in caspase activity in the hippocampus and the treatment with l-deprenil (10 mg/kg) significantly reversed this effect bringing values close to those of the sham-operated controls. Moreover catalase activity in the hippocampi was not altered by ischemia. In conclusion, the work showed a signifant protective effect of l-deprenyl on memory deficits and lipid hyperperoxidation observed after cerebral ischemia. Possibly, the drug is acting at least in part through its antioxidant and antiapoptotic activities. / O trabalho mostra o tratamento e os efeitos do l-deprenil (DEP), no aprendizado, na memória e na peroxidação lipídica em cérebros de ratos submetidos à isquemia cerebral transitória (ICT). Os animais (ratos Wistar, fêmeas, 200-250g) foram submetidos à isquemia cerebral transitória pela oclusão de ambas as artérias carótidas durante 20 minutos e tratados durante 5 dias com DEP (5 e 10 mg/kg). A temperatura retal foi monitorada e mantida em torno de 37ºC através de uma luz incandescente. O mesmo procedimento foi feito no grupo controle + salina, Falso-operado + salina (FO) com exceção do clampeamento das artérias carótidas. No 6º dia após a indução da isquemia, os animais foram submetidos aos testes de atividade locomotora e memória (esquiva passiva, labirinto em T elevado e labirinto aquático de Morris), a seguir foram sacrificados e os cérebros dissecados sobre gelo (hipocampo e córtex temporal) para as determinações de MDA, nitrito/nitrato e atividade da catalase e atividade da protease caspase-3. No protocolo de avaliação da área total do infarto encontramos após 1 hora de ICT uma área de infarto 38,01 ± 3,44% da área total do cérebro, e após 24 horas de ICT uma área de infarto 22,00 ± 2,90% da área total do cérebro. Os parâmetros fisiológicos estudados não mostraram alterações entre os grupos ICT e FO. Nenhuma alteração na atividade locomotora foi detectada nos grupos FO, ICT, Dep 10 + ICT. Porém, um aumento na atividade locomotora foi observado no grupo Dep 5 + ICT (7,37 ± 1, 77, p< 0,02) quando comparado com o grupo FO, tratado com salina, (4,66 ± 1,54). No teste do Labirinto em T elevado (T Maze) a ICT afetou os processos de aquisição e retenção de memória quando os animais foram testados no mesmo dia (esquiva 1 e 2) quando comparados com o grupo controle (FO). O teste de Kruskall-Wallis mostrou alteração significativa na latência da esquiva inibitória (esquiva 1 e 2 quando comparados com o treino) no falso-operado (FO - treino: 20,34 ± 3,43 s; esquiva 1 - 231,6 ± 34,81 s; esquiva 2 – 247,8 ± 27,25 s; KW = 19,62, p< 0,001), e no grupo l-deprenil (5 e 10 mg/kg) + isquemia (Dep 5 – treino: 110,8 ± 56,16 s; esquiva 1 - 299,8 ± 0,16 s; esquiva 2 – 260 ± 40,00 s; KW = 9,16, p< 0,01. Dep 10 – treino: 29,15 ± 8,64 s; esquiva 1 – 299,80 ± 0,25 s; esquiva 2 299,8 ± 0,25 s; KW = 6,98, p< 0,05). Isto indica uma boa aquisição de memória. Portanto, o resultado do grupo ICT + salina indicou um déficit da memória (ICT – treino: 37,75 ± 11,52 s; esquiva 1 – 116,30 ± 65,46 s; treino 2 – 195,00 ± 64,10 s; KW = 3,90, p< 0,141). Além disso, existiu uma diferença significativa (Teste Mann-Whitney) entre os grupos na esquiva 3 (retenção) quando comparados com o grupo ICT (Dep 5, MW (3) = 18,483, p< 0,0003, Dep 10, MW (3) = 18,483, p< 0,003) significando que a retenção da memória foi aumentada pelo tratamento com a droga. No teste da esquiva passiva os animais do grupo controle (FO + salina) apresentaram uma boa retenção da memória, tanto na fase imediata (memória recente - MR), quanto na fase de consolidação (memória tardia - MT), quando comparadas ao treino (ANOVA) (FO + salina (n-7)- treino - 15,94 ± 4,40 s, MR - 138,84 ± 34,60 s, MT - 196,32 ± 34, 71, p< 0,006). Por outro lado, os animais que sofreram ICT não apresentaram diferença no tempo de latência de entrada no lado escuro quando comparado com o treino, significando um déficit na aprendizagem e memória (ICT (n-7)- treino - 34,37 ± 10,16 s, MR - 105,54 ± 35,21 s, MT - 96,20 ± 33, 44, p< 0,33), e, portanto dano na aquisição e retenção da memória. Comparando os tratamentos observamos um aumento significativo, no tempo de latência de entrada no lado escuro do aparelho, nos ratos tratados com l-deprenil 5 mg/kg quando avaliados na MR (FO + salina- 138,84 ± 34,60s; ICT - 105,54 ± 35,21; ICT + Dep 5- 198,88 ± 38,42s; ICT + Dep 10- 188,06 ± 34,60s; Kruskall-Wallis, KW-9,66, p<0,05, Mann-Whitney, Dep 5 vs ICT, p<0,05), enquanto na MT foi observada uma diminuição significativa, no tempo de latência de entrada no lado escuro do aparelho, nos ratos tratados com l-deprenil (5 e 10 mg/kg) (FO + salina- 196,32 ± 34,71s; ICT - 96,20 ± 33,44s; ICT + Dep 5- 299,83 ± 0,16s; ICT + Dep 10- 264,70 ± 35,28 s; Kruskall-Wallis, KW-14,57, p<0,05, Mann-Whitney, Dep 5 e Dep 10 vs ICT, p<0,05), significando melhora no aprendizado do animal fazendo-o lembrar o choque recebido durante o treino e indicando uma reversão da lesão sofrida com a ICT. No teste do Labirinto Aquático (Water Maze) a ICT promoveu um dano da retenção na memória dos animais em relação ao grupo controle (FO), porém o l-deprenil conseguiu reverter o dano na aquisição da memória induzida pela ICT em ambas as doses (5 e 10 mg/kg), observamos também que o grupo Dep 5 obteve um melhor desempenho na aquisição da memória quando comparado com o grupo Dep 10. (FO (n-10): 5,4 ± 0,84s; FO + DEP 10 (n-10): 9,7 ± 2,28s; ICT (n-9): 32,44 ± 2,95s; ICT + DEP 5 (n-8): 12,88 ± 1,4s; ICT + DEP 10 (n-8): 4,5 ± 0,70s; Kruskall-Wallis, KW-29,07, p<0,05, Mann-Whitney, FO + DEP 10, Dep 5 e Dep 10 vs ICT, p<0,05). Os ratos submetidos a ICT mostraram um aumento de 71% nos níveis de MDA no hipocampo quando comparados com o grupo controle (FO), e o tratamento com l-deprenil reverteu significativamente este efeito (p<0,05). Os valores dos níveis de MDA foram trazidos próximos aqueles valores do grupo controle (FO) em relação aos grupos (ICT + DEP 5 e ICT + DEP 10, 34 e 38%, respectivamente) com ambas as doses de l-deprenil mais ICT (Hipocampo - FO (n-7): 45,4 ± 4,45; ICT (n-7): 77,6 ± 8,97; ICT + DEP 5 (n-7): 51,2 ± 1,68; ICT + DEP 10 (n-7): 48,5 ± 6,70 nmoles/g; p<0,05, ANOVA e Teste de Tukey). No córtex temporal, a ICT não aumentou os níveis de MDA quando comparados com o grupo controle. Portanto, os ratos submetidos a ICT e tratados com altas doses de l-deprenil (10 mg/kg) apresentaram níveis de MDA 30% menor que aqueles mostrados por ambos os grupos FO e ICT (Córtex temporal - FO (n-7): 46,8 ± 4,36; ICT (n-7): 48,7 ± 1,33; ICT + DEP 5 (n-7): 52,5 ± 3,74; ICT + DEP 10 (n-7): 33,4 ± 2,98 nmoles/g; p<0,05, ANOVA e Teste de Tukey). No hipocampo, os níveis de nitrito foram significativamente aumentados após a ICT quando comparados com o grupo controle FO (82% aumento). O DEP 10 reverteu este efeito e os valores foram trazidos para aqueles do controle. Por outro lado, a isquemia não afetou os níveis de nitrito no córtex, entretanto o DEP 5 diminui significativamente os níveis de nitrito quando comparados com os grupos controle e ICT. A ICT mostrou um aumento em 50 % da atividade da protease caspase-3 no hipocampo; e o tratamento com l-deprenil (10 mg/kg) reverteu este efeito trazendo os valores próximos aos do grupo controle (FO), porém o tratamento com DEP 5 não mostrou o mesmo (Valor da Absorbância: FO – 0,083 ± 0,006; ICT - 0,124 ± 0,017; ICT + DEP 10 – 0,080 ± 0,007; ICT + DEP 5 – 0,125 ± 0,007), porém nos animais controle que receberam tratamento com DEP 10 (FO + DEP 10) a atividade da caspase – 3 diminui em 99% em relação ao grupo ICT. Em conclusão mostramos que a administração do l-deprenil diariamente por 5 dias melhorou os danos da memória observados após a isquemia cerebral transitória em ratos. A droga protegeu o cérebro contra a hiperperoxidação e formação de radicais livres observados após o dano isquêmico, como diminui a atividade da caspase – 3. Pelo menos parte desses efeitos é devido ao efeito antioxidante e conseqüentemente inibição da ativação da produção de radicais livres pelo l-deprenil.

CARVALHO, Marcos Fiuza de. Análise do efeito de inibidores de fosfodiesterase do tipo 5 e agonistas beta adrenergicos em parametros urodinamicos de camundongos utilizando modelo experimental de hiperatividade detrusora. 2015. 51 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T15:41:19Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_mfcarvalho.pdf: 1241642 bytes, checksum: 64103057c08598098ba4fe542a194bf8 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T16:09:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_mfcarvalho.pdf: 1241642 bytes, checksum: 64103057c08598098ba4fe542a194bf8 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-07T16:09:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_mfcarvalho.pdf: 1241642 bytes, checksum: 64103057c08598098ba4fe542a194bf8 (MD5) Previous issue date: 2015 / Pharmacological treatment of detrusor overactivity (DO) has been classically done with antimuscarinics. Recently new pharmacological agents or association of drugs have been used to treat DO. One of them are the beta3 agonists. Beta 3 agonists increase intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) through adenylyl cyclase pathway. cAMP induces detrusor smooth muscle (DSM) relaxation. Phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE-5i) like tadalafil also cause DSM relaxation through nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate (NO/cGMP) pathway. Besides the above mechanisms it has been hypothetized that association of beta 3 agonists with PDEi may cause more pronounced DSM relaxation. As a consequence, the principal aim of this in vivo experimental study was to evaluate the impact of association of PDE-5i (tadalafil) and beta3 agonist (BRL 37344) on DO. Thirty mice were randomized into five groups: Control (n=6); L-Ng-Nitroarginine methyl ester hydrochloride (L-NAME) (n=6); L-NAME /tadalafil (n=6); L-NAME / BRL 37344 (n=6); L-NAME/ tadalafil / BRL 37344 (n=6). L-NAME was used to experimentally cause DO on mice by NO deprivation. All animals were submitted to urodynamic studies and the following parameters were evaluated: non-voiding contractions (NVC); frequency of micturition cycles (FM). It was considered as detrusor overactivity the increase in the number of NVC and FM. Comparisons between five groups of treatment were made by analysis of variance (ANOVA) associated with Tukey test. L-NAME Group (4.33 ±2.58) increased the number of NVC compared to Control Group (1,50±0,55). L-NAME/Tadalafil (2.00±1.10), L-NAME/BRL 37344 (1,50±1,52) and L-NAME/Tadalafil/BRL37344 (2,00±1,26 ) Groups decreased number of NVC compared to L-NAME Group (p<0.05). However, co-administration of Tadalafil/BRL 37344 was not more effective than administration of Tadalafil or BRL 37344 alone (Figure 1). L-NAME Group (2,18±0,68) increased the number of FM compared to Control Group (0,69±0,56). L-NAME/Tadalafil (0,97±0,71), L-NAME/BRL 37344 (0,92±0,38) and L-NAME/Tadalafil/BRL 37344 (1,05±0,44) Groups decreased number of FM compared to L-NAME Group (p<0,05). However, co-administration of Tadalafil/BRL 37344 was not more effective than administration of Tadalafil or BRL 37344 alone. Both Tadalafil and BRL 37344 improved DO. Nonetheless, association of tadalafil and BRL 37344 has not an additive effect on DO. / Tratamento farmacológico da hiperatividade detrusora (HD) tem sido classicamente feito com antimuscarínicos. Recentemente novos agentes farmacológicos ou associação de drogas tem sido usados para tratar HD. Um deles são os beta3 agonistas. Beta3 agonistas aumentam a adenosina monofosfato cíclica intracelular (AMPc) através da via da adenilato ciclase. AMPc induz o relaxamento do músculo liso detrusor (MLD). Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (iPDE-5) como a tadalafila também causam relaxamento do MLD através da via do óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclico (NO/GMPc). Além dos mecanismos acima tem-se feito a hipótese que a associação dos beta 3 agonistas com iPDE pode causar relaxamento pronunciado do MLD. Como consequência, o principal objetivo deste estudo experimental in vivo foi avaliar o impacto da associação dos iPDE (tadalafila) e beta 3 agonista (BRL 37344) na HD. Trinta camundongos foram randomizados em cinco grupos: Controle (n=6); L-Ng-Nitroarginine methyl ester hidroclorido (L-NAME) (n=6); L-NAME/Tadalafila (n=6); L-NAME/BRL 37344 (n=6); L-NAME/Tadalafila/BRL 37344 (n=6). L-NAME foi usado para causar experimentalmente HD nos camundongos pela depleção de NO. Todos animais foram submetidos a estudos urodinâmicos e os seguintes parâmetros foram avaliados: non-voiding contractions (NVC); frequência de micção (FM). Foi considerada como hiperatividade detrusora o aumento no número de NVC e FM. Comparações entre os cinco grupos de tratamento foram feitos pela análise de variância (ANOVA) associados com o teste de Tukey. O Grupo L-NAME (4,33 ±2,58) aumentou o número de NVC comparado ao Grupo Controle (1,50 ±0,55). Os Grupos L-NAME/Tadalafila (2.00±1.10), L-NAME/BRL 37344 (1,50±1,52) e L-NAME/Tadalafila/BRL37344 (2,00±1,26 ) diminuiram o número de NVC comparado com o Grupo L-NAME (p<0,05). Porém a co-administração de Tadalafila/BRL 37344 não foi mais efetiva que a administração de Tadalafila ou BRL 37344 sozinhos. O Grupo L-NAME (2,80 ± 0,68) aumentou o número de FM comparada ao Grupo Controle (0,69 ±0,56). Os Grupos L-NAME/Tadalafila(0,97±0,71), L-NAME/BRL 37344(0,92 ±0,38) e L-NAME/Tadalafila/BRL 37344 (1,05 ±0,44) diminuiram o número de FM comparado com o Grupo L-NAME (p<0,05). Porém a co-administração da Tadalafila/ BRL 37344 não foi mais efetiva que a administração de Tadalafila e BRL 37344 sozinhos. Ambos Tadalafila e BRL 37344 melhoraram a HD. Porém, a associação de Tadalafila e BRL 37344 não teve efeito aditivo na hiperatividade detrusora.