Orientador: Arlete Maria dos Santos Fernandes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-24T08:29:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Kimura_VaneskadeCarvalhoMelhado_M.pdf: 1746047 bytes, checksum: 4c3f59da8a72a362f8d251faab5d3939 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: A resistência insulínica (RI) é um estado no qual há diminuição da resposta dos tecidos-alvo à ação da insulina. A prevalência da RI na população adulta jovem não obesa e com resposta normal ao teste de tolerância oral à glicose (TTOG) é estimada em 25%. Estudos sugerem que vários fatores poderiam contribuir com a deterioração da tolerância à glicose em mulheres jovens, entre eles a elevação do peso corporal e o uso de métodos contraceptivos (MAC) hormonais. Objetivos: avaliar uma coorte de mulheres saudáveis em período reprodutivo e sem antecedentes que pudessem interferir no metabolismo de carboidratos, para determinar a prevalência e os fatores associados à RI. Sujeitos e Método: para o diagnóstico de RI foi utilizada a técnica do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CEH). As variáveis estudadas foram sociodemográficas, uso atual de MAC combinado ou não hormonal, tempo de uso do MAC, composição corporal avaliada pela técnica de absortimetria de duplo feixe de raios-X (DXA), valores de perfis lipídico e glicêmico, medidas de pressão arterial e da ingestão calórica. Foi realizada análise das médias e desvio padrão (DP) das variáveis relacionadas à RI e ao uso de MAC e regressão linear múltipla para avaliar fatores que pudessem influenciar a tendência à RI. Participaram deste estudo 47 mulheres saudáveis, que responderam à veiculação da pesquisa, com idade de 18 a 40 anos, IMC<30kg/m2 e todas realizaram CEH com 40mU de insulina. Resultados: do total das mulheres, 16 usavam algum tipo de método contraceptivo hormonal combinado (34%) e 31 usavam método não hormonal (66%). A prevalência de RI foi de 19,1% e significativamente maior entre as que utilizavam método hormonal (6/16) combinado em relação às que utilizavam método não hormonal (3/31). Mulheres com RI tiveram valores médios significativamente maiores de peso, IMC, massa e percentual de massa gorda, razão androide/ginecoide, e dos valores de triglicérides, insulina de jejum, HOMA IR e HOMA Bc. Após análise linear múltipla, as variáveis associadas à tendência à RI foram não ter gestação anterior, tempo de uso de MAC >1 ano e maiores valores de triglicérides. Conclusões: Uma de cada 5 mulheres em idade reprodutiva e saudável apresentou RI e mostrou elevação de peso corporal e de cintura. É importante iniciar medidas de prevenção precoces, estimulando hábitos saudáveis de alimentação e exercícios físicos nas mulheres observadas com elevação de peso e medida de cintura durante o acompanhamento de planejamento familiar / Abstract: Insulin resistance (IR) is a condition in which there is decreased response of target tissues to the effects of insulin. The prevalence of IR in the young non obese adult population with normal response to the oral glucose tolerance test (OGTT) is estimated to be 25%. Studies suggest that several factors might contribute to the deterioration of glucose tolerance in young women, among them increased body weight and the use of hormonal contraceptive methods. Objectives: evaluate a cohort of healthy women of childbearing age, without antecedents that might interfere in carbohydrate metabolism, to determine the prevalence and the factors associated with IR. Subjects and Method: the hyperinsulinemic-euglycemic clamp technique was used for the IR diagnosis. The variables studied were: sociodemographic, current use of hormonal, combined or non hormonal contraceptive methods, how long hormonal contraceptive methods have been used, body composition evaluated by the dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) technique, values of lipid and glucose profiles, blood pressure and caloric intake measures. The means and standard deviation (SD) of variables related with IR; use of hormonal contraceptive methods and multiple linear regression were analyzed to evaluate factors that might influence tendency to IR. Forty-seven healthy women who answered research recruiting advertisement participated in this study; their ages ranged between 18 and 40 years, presented BMI<30kg/m2 and all of them were examined by the hyperinsulinemic-euglycemic clamp technique with 40mU of insulin. Results: of the total of 47 women, 16 used some type of combined hormonal contraceptive method (34%) and 31 used a non hormonal contraceptive method (66%). The prevalence of IR was 19.1% and significantly higher among those who used a combined hormonal contraceptive method (6/16) compared with those who used a non hormonal contraceptive method (3/31). Women with IR presented significantly higher mean values of weight, BMI, mass and percentage of fat body mass, android/gynecoid ratio, and values of triglycerides, fasting insulin, HOMA IR and HOMA Bc. After multiple linear analysis, the variables associated with tendency to IR were not having been pregnant before, having used hormonal contraceptive method >1 year and higher triglycerides values. Conclusions: One in every 5 healthy women of childbearing age presented IR and increased body weight and waist circumference. It is important to adopt early prevention measures, stimulating healthy eating habits and physical exercises for women with weight and waist measure increase during the family planning follow-up period / Mestrado / Fisiopatologia Ginecológica / Mestra em Ciências da Saúde

Orientador: Cláudia Regina Cavaglieri / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Educação Física / Made available in DSpace on 2018-08-26T14:02:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Bonfante_IvanLuizPadilha_M.pdf: 2574050 bytes, checksum: d411734ffb669cd5db5c9f810ee6252b (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Introdução: A Irisina é um peptídeo que estimula a termogênese e a lipólise pelo browning do tecido adiposo branco e parece ter relação com homeostase metabólica. O exercício físico é tido como o seu principal estimulador, porém não são claros os protocolos que melhor promovem este efeito, ainda mais quando agregado as atividades que trabalhem a força muscular e a aptidão aeróbia, fatores esses recomendados para a manutenção e melhora da saúde. Embora em estudos com animais e in-vitro Irisina pareça estar relacionada com marcadores metabólicos, são escassos os trabalhos que investiguem em humanos quais as relações práticas entre exercícios físicos, Irisina e variáveis metabólicas. Objetivo: avaliar os efeitos do treinamento de força em conjunto com o aeróbio (treinamento combinado ¿ TC) sobre os níveis basais de Irisina circulante e marcadores relacionados a RI e SM em homens de meia idade com obesidade grau 1. Metodologia: Vinte e dois homens (Idade: 49,13±5,75 anos e IMC: 30,86±1,63 Kg/m²) foram distribuídos em grupo treinamento combinado (TC, n=12) e grupo controle (GC, n=10). O TC foi composto por treinamento de força (6 exercícios/3 séries/ 6-10 repetições /60-90seg de pausa entre as séries) e aeróbio (30 minutos de caminhada/corrida à 50-85% do VO2max) realizados na mesma sessão, com frequência de 3x por semana. O comportamento alimentar, teste de uma repetição máxima (1-RM), análise do volume máximo de oxigênio (VO2máx), circunferência de cintura (CC), composição corporal, colesterol, perfil lipídico, insulina, glicemia, hemoglobina glicada, HOMA-IR, HOMA-B, índice QUICKI, Z score da síndrome metabólica (SM) e Irisina plasmática foram analisadas antes e após o período experimental (24 semanas, sendo as coletas pós realizadas ao menos 72 horas após a última sessão de treino). O teste t-Student foi utilizado para comparação entre as linhas de base, seguido da análise de modelo misto e do post-hoc de Tukey quando necessário. Foi aplicado ainda o teste de Pearson para analisar possíveis correlações de deltas. O nível de significância adotado foi de p<0,05. Para avaliar a magnitude dos efeitos sobre Irisina foi aplicado o d effect size, com o d '> ou =' 1,2 sendo considerado "large". Resultados: O TC apresentou aumento da força muscular, VO2máx., massa magra e índice QUICKI, além de diminuição da gordura corporal, CC, níveis de insulina, glicemia, colesterol total, LDL, HOMA-IR e Z-score da SM, além de manter os níveis de Irisina. Já o GC teve diminuição de Irisina e da força muscular no exercício supino, além de aumento do HOMA-IR. Foram encontradas correlações inversas entre os deltas de Irisina e glicemia, colesterol total e CC, além de relação positiva com a soma das cargas dos testes de 1RM. Conclusão: O programa de TC foi capaz de manter os níveis de Irisina e proporcionar melhoras funcionais, metabólicas e de composição corporal, diminuindo as chances do desenvolvimento de Diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares entre seus praticantes. Pelos resultados das correlações, além da diminuição de Irisina com similar aumento do HOMA-IR no GC, é possível observar também em humanos a relação entre este peptídeo e variáveis relacionadas a homeostase metabólica / Abstract: Introduction: Irisin is a peptide that stimulates thermogenesis and lipolysis in the white adipose tissue by browning it, and seems to be related with metabolic homeostasis. Physical exercise is considered its primary stimulator, but protocols that best promote this effect are not clear, even when activities working muscle strength and aerobic fitness are added, which are recommended factors for the improvement of health. Although in animal and in vitro studies, Irisin seems to be related to important metabolic markers. However, studies that investigate, in humans, the relations between exercise, Irisin and metabolic markers are scarce. Objective: To evaluate the effects of strength training combined to aerobic training (combined training - CT) on basal levels of circulating Irisin and markers related to insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS) in middle-aged men with obesity. Methods: Twenty-two men (age: 49.13±5.75 years and BMI: 30.86±1.63 Kg/m²) were distributed in combined training group (CT, n=12) and control group (CG, n=10). The CT consisted of strength training (6 exercises/3 series/ 6-10 repetitions/60-90 second pause between sets) and aerobic (30 minutes of walking or running in 50-85% of VO2max), performed in the same session, with frequency of 3 times per week. The feeding behavior, one maximum repetition (1-RM), maximum volume of oxygen (VO2max), waist circumference (WC), body composition, lipid profile, insulin, glucose, glycated hemoglobin, HOMA-IR, HOMA-B, QUICKI index, metabolic syndrome (SM) Z score and Irisin plasma were evaluated before and after the trial period (24 weeks, with post samples taken at least 72 hours after the last training session). The t-Student test was used for comparison between groups at baseline, followed by mixed model analysis was used, and Tukey post-hoc when necessary. Pearson's test was further applied to analyze the correlation between the percentage changes of the variables. The significance level was p<0.05. To evaluate the magnitude of effects on Irisin the d effect size was applied. Results: The CT presented increase of muscle strenght, VO2max., lean mass and QUICKI index, and also the decrease of body fat, WC, insulin, glucose, total cholesterol, LDL, HOMA-IR and Z-score SM. The Irisin levels were maintained. The CG had decreased Irisin levels and muscle strength in the bench press exercise, besides an increase of HOMA-IR. Inverse correlation between the change in levels of Irisina and glucose, total cholesterol and WC were found, besides positive relations with the sum of 1 RM loads. Conclusion: The combined training was able to maintain the Irisin levels and provide functional, metabolic and body composition improvements, decreasing the chances of developing type 2 diabetes and cardiovascular disease. Through the results found in the correlations, as well as Irisin decrease and HOMA-IR increase in CG, it is possible to observe, in humans, the relation between this peptide and variables related to metabolic homeostasis / Mestrado / Atividade Fisica Adaptada / Mestre em Educação Física

Orientador: Gabriel Forato Anhê / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T19:10:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Barbosa_AnaPauladeLima_D.pdf: 1915868 bytes, checksum: d146b07dfcd99b2676c519233cddf2f2 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: O Diabetes Mellitus tipo II (DMT2) é uma doença caracterizada pela diminuição da sensibilidade à insulina e consequente prejuízo na homeostasia glicêmica. Estudos recentes mostraram que a melatonina, um hormônio produzido pela glândula pineal, melhora a tolerância à glicose e a resistência à insulina, diminui a expressão de proteínas ligadas à gliconeogênese hepática (G6Pase e PEPCK) e reduz a apoptose de células beta pancreáticas in vivo. Entretanto, ainda não estava claro se a melatonina conseguia, de fato, reverter in situ as ações lipotóxicas dos ácidos graxos saturados em células beta pancreáticas e na musculatura esquelética, e se podia diminuir a expressão dos genes reguladores da gliconeogênese hepática. Para responder a esse questionamento, utilizamos culturas celulares de insulinoma (MIN6), de músculo esquelético (miotubos de L6) e de hepatoma (HepG2). Os resultados mostraram que a melatonina reverte a resistência à insulina gerada por palmitato em miotubos de L6, mas somente em passagens baixas, não diminui a apoptose em MIN6 e não altera a expressão do G6pc, o gene que codifica a G6Pase, em HepG2 / Abstract: Type II Diabetes Mellitus (T2DM) is characterized by decrease of insulin sensitivity, resulting impairment glucose homeostasis. Recent studies have shown that melatonin, a hormone produced by the pineal gland, improves glucose tolerance and insulin resistance, reduce the expression of hepatic gluconeogenesis proteins (G6Pase and PEPCK) and diminish pancreatic beta cell apoptosis in vivo. However, it was unclear if melatonin could reverse the lipotoxic actions of saturated fatty acid in pancreatic beta cells and skeletal muscle, and if melatonin could decrease the expression of regulatory genes of hepatic gluconeogenesis in situ. To answer this question, we used cell cultures of insulinoma (MIN6), skeletal muscle (L6 myotubes) and hepatoma (HepG2). The results showed that melatonin reverses palmitate insulin resistance in L6 myotubes, but only at low passages, melatonin does not decrease apoptosis in MIN6 and does not alter the expression of G6pc, the encoding gene of G6Pase, in culture cell of HepG2 / Doutorado / Farmacologia / Doutora em Farmacologia

Orientadores: Adriana Souza Torsoni, Marciane Milanski / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Aplicadas / Made available in DSpace on 2018-08-27T16:45:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fante_Thaisde_M.pdf: 3029616 bytes, checksum: 5e68ab17d3076784e4f20c127d76838f (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: O estilo de vida moderno tem levado ao aumento na prevalência de obesidade e suas co-morbidades em gestantes e na população cada vez mais jovem. Muitos dos efeitos do consumo direto de dieta hiperlipídica (DH) no metabolismo de glicose e lipídios já são bem estabelecidos. No entanto, considera-se importante avaliar se o consumo de DH durante períodos críticos do desenvolvimento seria capaz de ativar mecanismos epigenéticos, perpetuando mudanças no metabolismo da prole e criando um ciclo vicioso que não poderia ser interrompido. O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito potencial da programação metabólica em prejudicar a sinalização de insulina na prole recém desmamada de mães alimentadas com dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação. Além disso, investigamos se a exposição precoce a um ambiente obesogênico seria capaz de exacerbar o prejuízo no metabolismo de glicose na vida adulta de animais reexpostos à dieta hiperlipídica. Para isso, camundongos fêmeas da linhagem Swiss foram alimentados com dieta controle ou DH durante os períodos de adaptação, gestação e lactação, e os tecidos da prole macho foram analisados nos dias 28 e 82. Os resultados mostram que a prole de mães obesas (HC-O) apresentou maior ganho de peso, adiposidade e ingestão alimentar que a prole de mães controle (CC-O). Além do mais, apresentou prejuízos na sinalização de insulina em tecidos periféricos como fígado, adiposo e músculo, e centrais, como o hipotálamo, provavelmente devido à maior ativação de vias inflamatórias. A reexposição à DH parece agir como um fator agravante para o desenvolvimento do fenótipo obeso, levando a resistência sistêmica à insulina e hiperleptinemia. É válido ressaltar que o tecido adiposo parece ser o tecido mais afetado na prole adulta após a reexposição da dieta (HH-O), o que pode contribuir para a desregulação metabólica observada. Em conjunto, nossos resultados sugerem que o consumo materno de dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação pode ocasionar alterações no metabolismo glicídico da prole tanto em animais recém desmamados quanto adultos. Por fim, a obesidade materna leva à maior susceptibilidade ao desenvolvimento de obesidade e prejuízos na sinalização de insulina na prole que não podem ser revertidos pelo consumo de uma dieta controle, no entanto, podem ser agravados especialmente quando os animais são reexpostos à DH / Abstract: Modern lifestyle has resulted in an increase in the prevalence of obesity and its comorbidities in pregnancy and young population. Many effects from direct consumption of a high-fat diet (HFD) on glucose and lipid metabolism are well established. However, it is important to assess whether maternal consumption of HFD during critical periods of development can trigger epigenetic mechanisms, perpetuating changes in offspring metabolism and creating a vicious circle that cannot be broken. This study evaluated the potential effect of metabolic programming in impairing the insulin signaling in recently weaned offspring of obese dams. In addition, we investigated if early exposure to obesogenic environment is able to exacerbate the impairment of glucose metabolism in adult life in response to a high-fat diet. For this, Swiss female mice were fed with Stardard chow (SC) or HFD before and during mating, gestation and lactation. Tissues from male offspring were obtained at d28 and d82 to analyze activation of key proteins of inflammatory and insulin signaling pathways by Western Blot. Offspring of obese dams (HC-O) showed greater weight gain, adiposity and food intake than offspring of control dams (CC-O). Furthermore, they showed impairment in insulin signaling in central and peripheral tissues, associated to increased activation of inflammatory pathways. The HFD re-exposure seems to be an aggravating factor in development of obese phenotype leading to systemic insulin resistance and hyperleptinaemia. Moreover, adipose tissue was ultimately the most affected tissue in adult offspring after HFD rechallenged (HH-O) which may have contributed to the metabolic deregulation observed. Together our results suggest that maternal consumption of high-fat diet during pregnancy and lactation can cause changes in glucose metabolism of offspring in both weaned and adult animals. Additionally, maternal obesity leads to increase susceptibility to the development of obesity and impairment in insulin signaling in offspring that cannot be reversed by SC consumption, but can be aggravated especially when re-exposed to HFD / Mestrado / Metabolismo e Biologia Molecular / Mestra em Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo

Orientadores: Paulo Dalgalarrondo, Gil Guerra Júnior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T16:35:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SantosJunior_Amiltondos_D.pdf: 1499196 bytes, checksum: ab7cdc89cfde467e953aef2343067e60 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Estrutura da tese: No presente estudo optou-se pelo "Formato Alternativo de Tese". Esta é composta por introdução geral, justificativas do estudo, objetivos/hipóteses, casuística/métodos, capítulos (um e dois) em formato de artigos científicos e considerações finais. A introdução geral versou sobre risperidona, efeitos adversos de seu uso em crianças e adolescentes e farmacogenética dos efeitos adversos. Nos capítulos um e dois encontram-se os artigos. A seguir, são apresentadas as principais informações que se referem à estruturação dos dois capítulos da tese. Objetivos: Avaliar a frequência de obesidade, hipertensão arterial (HAS), síndrome metabólica, resistência insulínica, dislipidemias e hiperprolactinemia em crianças e adolescentes em uso de risperidona para o tratamento de transtornos mentais e comportamentais e sua associação com determinados polimorfismos (SNP) dos genes HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R e SCARB2. Casuística/Métodos: Foram incluídos 120 pacientes em uso de risperidona (oito a 20 anos de idade) e 197 indivíduos saudáveis sem uso da medicação. Foram avaliados: idades cronológica e óssea, dose prescrita e dose por quilograma, tempo de uso da risperidona, sexo, cor da pele, uso de outros psicofármacos, valores de circunferência abdominal, IMC, pressão arterial, glicemia, insulina, índice HOMA-IR, colesterol, triglicérides, AST, ALT, leptina, prolactina e distribuições de SNP dos genes: HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R e SCARB2. Foram comparadas as distribuições alélicas dos SNP entre indivíduos em uso ou não de risperidona e, naqueles que usaram, entre os que apresentaram ou não efeitos metabólicos de risco cardiovascular e hiperprolactinemia. Resultados: Sobrepeso foi encontrado em 32 (26,7%) avaliações, obesidade em cinco (4,2%), HAS em oito (6,7%), síndrome metabólica em seis (5%), CA aumentada em 20 (16,7%) e hiperprolactinemia em 79 (65,8%), sem diferenças quanto a estar ou não em monoterapia. O HOMA-IR esteve elevado em 22 (18,3%) avaliações, colesterol total em 20 (16,7%) e triglicérides em 41 (34,2%). Houve correlações positivas entre: idade cronólogica e idade óssea com CA e PA; idade óssea com HOMA-IR; dose prescrita de risperidona com CA e PA sistólica. Foram encontradas correlações negativas entre: dose de risperidona ajustada por quilograma com concentrações de leptina; idade óssea com HDL colesterol; idade cronológica e idade óssea com AST; e de tempo de uso de risperidona com prolactinemia. Houve diferenças significativas na frequência dos SNP dos genes DRD2, HTR2C e LEP entre indivíduos em uso ou não de risperidona e, naqueles em uso, houve associações entre os SNP do gene HTR2C com frequência de hiperprolactinemia; dos genes LEP, HTR2C e CYP2D6 com z-escores de IMC; do gene CYP2D6 com PA, ALT e HOMA-IR; dos genes HTR2C e LEPR com níveis de leptina; dos genes MC4R e DRD2 com HOMA-IR; do gene HTR2C com CA; e do gene LEP com ALT. Conclusões: Polimorfismos dos genes HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6 e MC4R, mas não do gene SCARB2, associaram-se à ocorrência de certos parâmetros metabólicos anormais. As diferenças na distribuição de alguns SNP estudados entre casos e controles sugere o possível envolvimento desses genes com grupos de sintomas psicopatológicos. Houve diversas correlações entre os parâmetros clínico-laboratoriais estudados / Abstract: Structure of the thesis: In the present study it was chosen the "Alternative Model of Thesis", which consisted of general introduction, justifications for the study, objectives/hypotheses, subjects/methods, chapters (one and two) in the format of scientific manuscripts and final considerations. The general introduction addressed aspects of risperidone, adverse effects of its use in children and adolescents and pharmacogenetics of its adverse effects. The chapters, one and two, are the articles. The main information regarding the structure of the two chapters is presented below. Objectives: To evaluate the frequency of obesity, hypertension, metabolic syndrome, insulin resistance, dyslipidemias and hyperprolactinemia in children and adolescents using risperidone for the treatment of mental and behavioral disorders and their association with certain polymorphisms (SNP) of the HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R and SCARB2 genes. Subjects/methods: There were included 120 patients in use of risperidone (eight-20 years old) and 197 healthy subjects without it. There were evaluated: chronologic and bone ages, total prescribed and weight-adjusted doses, period of risperidone use, sex, skin color, use of other psychotropic drugs, waist circumference (WC), BMI, blood pressure (BP), blood glucose, insulin, HOMA-IR index, cholesterol, triglycerides, AST, ALT, leptin, prolactin and some SNP of the HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R and SCARB2 genes. There were compared the allelic distributions of the SNP between individuals in use or not of risperidone and, among those who were in use of it, between patients who had and who did not have metabolic effects of cardiovascular risk and hyperprolactinemia. Results: Overweight was found in 32 (26.7%) evaluations, obesity in five (4.2%), hypertension in 8 (6.7%), metabolic syndrome in six (5%), increased WC in 20 (16.7%) and hyperprolactinemia in 79 (65.8%), with no differences regarding whether risperidone use was isolated or not. HOMA-IR was elevated in 22 (18.3%) samples, total cholesterol in 20 (16.7%) and triglycerides in 41 (34.2%). There were found positive correlations of: chronologic and bone ages with WC and BP; bone age with HOMA-IR; and prescribed dose of risperidone with WC and systolic BP. There were found negative correlations of: weight-adjusted dose of risperidone with concentrations of leptin; bone age with HDL-cholesterol; chronologic and bone ages with AST; and duration of treatment with concentration of prolactin. Regarding the studied polymorphisms, there were differences in the frequency of the SNP of DRD2, HTR2C and LEP genes between risperidone-exposed and not-exposed groups and, among those exposed, differences regarding SNP of: HTR2C gene and hyperprolactinemia; LEP, HTR2C e CYP2D6 genes with z-scores of BMI; CYP2D6 gene with BP, ALT and HOMA-IR; HTR2C and LEPR genes with leptin levels; MC4R and DRD2 genes with HOMA-IR; HTR2C gene with WC; and LEP gene with ALT. Conclusions: The prevalence of overweight/obesity, metabolic disorders and hyperprolactinemia was high, with several correlations of clinical and laboratory parameters. Differences in the distribution of some of the studied SNP between individuals in use or not of risperidone suggest the possible involvement of these genes with clusters of psychopathologic symptoms. There were several correlations among the clinical laboratory parameters / Doutorado / Saude da Criança e do Adolescente / Doutor em Ciências

Orientadores: Denise Engelbrecht Zantut Wittmann, Heraldo Mendes Garmes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T18:57:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RosellCastillo_Alejandro_M.pdf: 1638622 bytes, checksum: 1b3c715bebcd9913f573b5ef8758046e (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Introdução O Hipopituitarismo (HP) é uma doença que tem como condição básica a deficiência na produção ou na ação de qualquer um dos hormônios da adeno-hipófise. Quando isto ocorre em dois ou mais hormônios, é denominado Pan-hipopituitarismo (PH). O HP é conhecidamente associado ao aumento da prevalência de Síndrome metabólica (SM), principalmente em pacientes com deficiência grave de hormônio de crescimento (GH). Apesar da suposta relação entre HP e síndrome metabólica, poucos estudos avaliaram a prevalência da SM e suas características clínico-laboratoriais nos pacientes com PH, geralmente ressaltando apenas a relação com a falência de GH. Objetivos Neste sentido, devido à escassez de informações na literatura, realizamos um estudo em pacientes com Pan-hipopituitarismo investigando as características e as frequências da SM e esteatose hepática (EH), assim como os perfis glicêmico, lipídico e de marcadores inflamatórios e de RI comparados a um grupo controle pareados pela idade, sexo e IMC. Metodologia Estudo transversal em que foram avaliados 41 pacientes com diagnóstico de PH e 37 indivíduos com função hipofisária normal pareados pela idade, sexo e índice de massa corporal. Avaliaram-se dados clínicos, antropométricos, ultrassonográficos (para EH), concentrações séricas de proteína C reativa (PCR) bem como exames laboratoriais que refletem os perfis lipídico, glicêmico e de RI. Resultados As frequências de SM e EH foram 65,9% e 78% nos pacientes com PH, e de 59,5% e 64,9% nos indivíduos do grupo de controle respetivamente. No entanto a frequência do diagnostico de dislipidemia (DLP) foi maior nos pacientes com PH (75,6% vs 51,4%; p=0,026). Os valores de Índice cintura quadril (ICQ) (p<0,001), glicemia (Gli) (p=0,010), insulina (p<0,001), e do índice indicativo de resistência à insulina (Homeostatic Model Assessment, HOMA-IR) (p<0,001) foram maiores nos indivíduos do grupo de controle. Por outro lado as concentrações séricas de PCR (p=0,011) foram maiores nos pacientes com PH. Na comparação entre os pacientes e indivíduos controle com SM, apresentaram-se valores significativamente superiores no grupo de indivíduos com SM, em relação à Gli (p=0,043), hemoglobina glicada (HBGli) (p=0,030), insulina (p<0,001), HOMA-IR (p<0,001), ICQ ( p=0,001). No entanto, os pacientes com PH e SM apresentaram maior frequência do diagnóstico de DLP (P=0,012) e concentrações significativamente superiores de PCR (P=0,028). O índice de massa corporal (IMC), idade e sexo feminino foram fatores de risco independentes para o desenvolvimento de SM nos pacientes com pan-hipopituitarismo, e a hemoglobina glicada nos indivíduos do grupo controle. Conclusões As frequências de síndrome metabólica e esteatose hepática foram semelhantes em pacientes com PH e nos indivíduos controle, por outro lado a frequência do diagnóstico de DLP foi maior nos pacientes com PH. Os indivíduos controle com SM apresentaram maior RI quando comparados aos pacientes com PH e SM. No entanto, os pacientes com PH e SM apresentaram maiores concentrações de PCR, e maior frequência do diagnóstico de DLP. O IMC, idade e sexo feminino foram os fatores de risco independentes para o desenvolvimento da SM nos pacientes com PH e a hemoglobina glicada nos indivíduos do grupo de controle / Abstract: Introduction Hypopituitarism (HP) is a disease that is characterized by the deficiency in secretion or action of any of the anterior pituitary hormones. When it occurs in two or more hormonal axis it is denominated pan-hypopituitarism (PH). PH is associated to and increased prevalence of metabolic syndrome (MS), especially in patients with severe growth hormone (GH) deficiency. Despite the supposed relation of MS and PH, few studies have assessed the prevalence of MS and its clinical and laboratorial characteristics in patients with PH, often only highlighting the association with GH deficiency. Objectives Thus, due to the paucity of information in the literature, we conducted a study in patients with PH investigating the characteristics and the frequencies of MS and hepatic steatosis (HS), as well as fasting glycaemia, lipid profile and inflammatory and insulin resistance markers compared to a control group paired by age, sex and body mass index (BMI). Methodology This was a cross study evaluating 41 patients with PH and 37 individuals with normal pituitary function paired by age, sex and BMI. We evaluated clinical, anthropometric and ultrassonographic (for HS) data as well as serum levels of C-reactive protein (CRP), fasting glycaemia, lipid profile and insulin resistance index. Results The frequencies of MS and HS were 65.9% and 78% in patients with PH and 59.5% and 64.9% in control group individuals, respectively. However, the frequency of dyslipidemia diagnosis was higher in patients with PH (75.6% vs 51.4%; p=0.026). Waist to hip ratio (WHR) (p<0.001), fasting glycemia (p=0.01), fasting insulin (p<0.001) and the HOMA (Homeostatic Model Assessment ¿ HOMA IR) (p<0.001) were higher in control group individuals. On the other hand, CRP (p=0.011) levels were higher in patients with PH. Comparing control group individuals with MS and patients with PH and MS, fasting glycaemia (p=0.043), HbA1c (p=0.03), fasting insulin (p<0.001), HOMA IR (p<0.001) and WHR (p=0.001) were higher in the control group. Patients with PH and MS presented higher frequency of dyslipidemia diagnosis (p=0.012) and CRP levels (p=0.028). Body mass index, age and female sex were independent risk factors for MS in patients with PH, whereas the only significant factor in the control group was HbA1c. Conclusions The frequencies of MS and HS were similar in patients with PH and control group individuals. However, the frequency of dyslipidemia was higher in patients with PH. Control group individuals with MS showed increased insulin resistance when compared to patients with PH and MS. Patients with PH and MS had higher serum concentrations of CRP, and higher frequency of dyslipidemia diagnosis. Body mass index, age and female sex were independent risk factors for MS development in patients with PH whereas only HbA1c was a significant risk factor for MS in control group individuals / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

O estudo investigou a ação sensibilizadora à insulina da glimepirida (Gp), em ratos MSG, resistentes à insulina. Animais controle (C) e MSG, e tratados (CG e MSG/G) ou não com Gp, foram submetidos a ITT; análise do GLUT4 no tecido adiposo (TAB), EDL, sóleo e coração; ensaios de translocação e captação de glicose/incorporação ao glicogênio no sóleo; dosagem do glicogênio e p-GSK3 no fígado. No TAB, mRNA e proteína GLUT4 se elevaram nos MSG, o que foi revertido pela Gp, efeito importante para não agravar a obesidade. No sóleo, o mRNA aumentou nos MSG, mas a proteína GLUT4 foi igual a C, e se elevou com a Gp. Sob estímulo insulínico, GLUT4 em membranas plasmáticas aumentou em ratos C e MSG/G. Captação de glicose e incorporação ao glicogênio muscular no sóleo, conteúdo de glicogênio e de p-GSK3 no fígado foram menores nos MSG. A Gp aumentou a expressão/translocação de GLUT4 em músculo de ratos MSG, melhorando a captação de glicose e glicogeniogênese neste tecido. Estes efeitos, mais o aumento da glicogeniogênese hepática, conferem à Gp ação sensibilizadora à insulina. / The study investigated the insulin sensitizer action of the glimepiride (Gp) in insulin- resistant MSG rats. Control (C) and MSG animals, non-treated or treated with Gp (CG and MSG/G) were submitted to ITT; GLUT4 analysis in adipose tissue (WAT), EDL, soleus and heart; GLUT4 translocation assays and glucose uptake/glycogen incorporation in soleus; glycogen and p-GSK3 analysis in the liver. In WAT, GLUT4 mRNA and protein increase in MSG rats was abolished by Gp, an effect important to avoid the aggravation of the obesity. In MSG soleus, GLUT4 mRNA increased but protein was similar to C, elevating after Gp. Under insulin stimulation, GLUT4 in plasma membrane increased in C and MSG/G only. Glucose uptake and incorporation to muscular glycogen in soleus, and glycogen/p-GSK-3 content in the liver were all lower in MSG rats. Gp increased GLUT4 expression/translocation in MSG muscle, improving glucose uptake and glycogenesis in this tissue. These effects, added to the higher hepatic glycogenesis confer the Gp its insulin sensitizer action.

A hipótese de que peptídeos gerados como produtos de proteólise intracelular poderiam modular cascatas de sinalização, foi originalmente proposto pelo nosso grupo. Um estudo realizado por Heimann et al. (2005) mostrou que camundongos geneticamente modificados e submetidos à dieta hiperlipídica, apresentavam uma diferença no conteúdo intracelular de peptídeos e uma melhora da resistência à insulina. Neste trabalho, investigamos o conteúdo peptídico intracelular do tecido adiposo de animais que desenvolveram obesidade e resistência à insulina, após serem submetidos à dieta cafeteria. Duas sequências peptídicas apresentaram 100% de aumento no tecido adiposo de animais submetidos à dieta cafeteria, em relação aos controles, tendo sido analisadas por ensaios de cinética enzimática, captação de glicose, western blot e cromatografia de afinidade. Os resultados obtidos corroboram os dados de Heimann et al. (2005) de que peptídeos intracelulares podem estar envolvidos na resistência à insulina, modulando o transporte de glicose no tecido adiposo. / The hypothesis that peptides generated as degradation products of intracellular proteolyses could modulate signaling pathways, was originally proposed by our group. A study by Heimann et al. (2005) showed that mice genetically modified and fed with high-fat diet, showed a difference in intracellular content of peptides and an improvement of insulin resistance. In this study, we investigated the intracellular peptide content from adipose tissue of animals that developed obesity and insulin resistance after being treated with the Western diet. Two peptide sequences showed 100% increase in adipose tissue of animals submitted to the Western diet compared to controls, and were analyzed by enzymatic assays, glucose uptake, western blot and affinity chromatography. Altogether, these results corroborate previous suggestions that intracellular peptides may be involved in insulin resistance, modulating glucose transport in adipose tissue.

Master of Public Health - MPH / Sub-Saharan African countries including Rwanda are facing a double burden of communicable and non-communicable diseases (NCDs). As HIV and AIDS management improves, the AIDS related mortality rate is thus reduced, and people living with HIV/AIDS (PLWHA) live longer and have more risk of developing diabetes mellitus. Despite the benefits of screening for T2DM on mortality reduction among PLWHA, this practice is not routinely performed in Rwanda. Therefore, data on the burden of T2DM in PLWHA and associated factors are limited in this country.

Daily injections for basal insulin therapy are far from ideal resulting in hypo/hyperglycemic episodes associated with fatal complications in type-1 diabetes patients. The purpose of this study was to develop a thermosensitive copolymer-based in situ depot forming delivery system to provide controlled release of insulin for extended duration following a single subcutaneous injection, closely mimicking physiological basal insulin requirement. Size and nature of the incorporated therapeutic were observed to affect the release profile of insulin. Modification with zinc and chitosan preserved thermal, conformational, and chemical stability of insulin during the entire duration of storage (up to 9 months at 4 °C) and release (up to 3 months at 37 °C). In vivo, daily administration of long-acting insulin, glargine, resulted in fluctuating blood glucose levels between 91 – 443 mg/dL in type 1 diabetic rats. However, single administration of oleic acid-grafted-chitosan-zinc-insulin complexes incorporated in copolymer formulation demonstrated slow diffusion of insulin complexes maintaining peak-free basal insulin level of 21 mU/L for 91 days. Sustained release of basal insulin also correlated with efficient glycemic control (blood glucose <120 mg/dL), prevention of diabetic ketoacidosis and absence of cataract development, unlike other treatment groups. The suggested controlled basal insulin delivery system has the potential to significantly improve patient compliance by improving glycemic control and eliminating life-threatening diabetes complications. Furthermore, oleic acid-grafted-chitosan (CO) nanomicelles were investigated as a non-viral vector to deliver plasmid DNA encoding short hairpin RNA (shRNA) against pro-inflammatory cytokines to adipose tissue macrophages and adipocytes for the treatment of insulin resistance. Nanomicelles modified using mannose (COM) and adipose homing peptide (AHP) (COA) showed significantly higher uptake and transfection efficiency in inflamed macrophages- adipocytes co culture owing to glucose transporter-1 and prohibitin receptor mediated internalization, respectively. Ligand modified nanomicelles loaded with shRNA against tumor necrosis factor alpha (COM-TNFα) and monocyte chemoattractant protein-1 (COA-MCP1) demonstrated significant attenuation of pro-inflammatory cytokines and improved insulin sensitivity and glucose tolerance in obese-diabetic mice for six weeks post treatment with single dose of optimized formulation. Overall, chitosan nanomicelles mediated targeted gene therapy can help attenuate inflammation, the chief underlying cause of insulin resistance, thereby helping reverse the progression of diabetes. / National Institutes of Health (NIH) grant R15GM114701 / ND EPSCoR seed award FAR0030636