La maladie rénale chronique (MRC) affecte environ 10% de la population adulte et est associée à un risque élevé de progression vers l’insuffisance rénale terminale (IRT), d’événements cardiovasculaires et de décès précoce. Des mesures sont recommandées pour prévenir la progression et les complications de la MRC, mais elles sont souvent basées sur un niveau de preuve faible ou sur la seule opinion d’experts. Dans cette thèse, nous avons utilisé des données observationnelles pour évaluer les pratiques cliniques dans deux domaines clés de la MRC : les abords artérioveineux (AV) en hémodialyse et le contrôle de l’hypertension artérielle (HTA) dans la MRC non terminale. Avec le registre national REIN des traitements de suppléance de l'IRT, nous avons montré que seuls 56% des 53 092 patients adultes incidents en hémodialyse de 2005 à 2013 avaient une voie d’abord AV (fistule ou pontage) créée, telle que recommandée, avant le démarrage de la dialyse, dont 16% étaient non fonctionnelles, nécessitant l'utilisation d'un cathéter associé à une sur-mortalité. La conversion en abord AV fonctionnel était associée à un meilleur pronostic, mais concernait dans les trois premières années de dialyse moins de deux patients sur trois ayant démarré sur cathéter. Dans l’étude de cohorte CKD-REIN, chez 1658 patients avec une MRC modérée à sévère, nous avons mis en évidence un moins bon contrôle de l'HTA et des niveaux de pression artérielle systolique plus élevés en lien avec des apports élevés en sodium, mais pas avec des apports faibles en potassium, évalués sur échantillon urinaire ponctuel. Le ratio sodium/potassium urinaire n'était pas plus discriminant que le sodium seul. Enfin, grâce au réseau International Network of Chronic Kidney Disease cohorts (iNET-CKD), qui inclut 17 cohortes sur 4 continents (N=34 602 patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2) nous avons mis en lumière le contrôle médiocre de l’HTA en général dans la MRC au regard des recommandations, avec d'importantes variations entre pays (27 à 61% de pression artérielle ≥140/90 mm Hg) expliquées en partie par les caractéristiques des patients et associées à des profils de traitements antihypertenseurs très différents. En conclusion, cette thèse pointe des écarts importants aux recommandations dans la prise en charge de la MRC en vie réelle et des pistes de prévention des complications liées aux abords AV et un meilleur contrôle de l'HTA. / Chronic kidney disease (CKD) affects about 10% of the adult population and is associated with high risk of end-stage kidney disease (ESKD), cardiovascular complications, and premature death. Guidelines recommend a number of measures for the prevention of CKD progression and complications, but these recommendations are often based on low evidence or expert opinion. In this thesis, we used observational data to assess clinical practices in two key areas of CKD: arteriovenous (AV) access for hemodialysis, and hypertension control in moderate to severe CKD. Using data from the French REIN registry of renal replacement therapy for ESKD, we showed that only 56% of the 53,092 adult incident patients on hemodialysis from 2005 through 2013 had an AV access (either fistulae or grafts) created at hemodialysis initiation as recommended, of which 16% were nonfunctional, requiring catheter use associated with high mortality risk. Conversion into functional AV access was associated with better outcome, but less than two out of three patients starting hemodialysis with a catheter experienced this conversion within 3 years after dialysis start. In the CKD-REIN cohort study, among 1658 patients with moderate to severe CKD, we found less hypertension control and higher systolic blood pressure to be associated with higher sodium intake assessed from spot urine, but not with lower potassium intake. Spot urinary sodium/potassium ratio did not appear to add value than sodium alone for patient monitoring. Finally, using data from the International Network of Chronic Kidney Disease cohorts (iNET-CKD), including 17 cohort studies over 4 continents (N=34,602 patients with an estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2), we highlighted a global poor hypertension control in CKD with regards to recommendations, with large variations across countries (from 27 to 61% blood pressure ≥140/90 mm Hg). These variations are partly explained by patients’ characteristics, and associated with very different antihypertensive treatment profiles. In conclusion, this thesis points out major gaps between guideline recommendations and CKD management in real life, and provide clues for the prevention of AV access-related complications and better hypertension control.

Avec la croissance continue du nombre de patients souffrant d’insuffisance rénale terminale dans le monde, dans un contexte de ressources limitées des soins de santé, beaucoup d’emphase est mise sur l’importance de favoriser les modalités de dialyse à domicile, soit la dialyse péritonéale et l’hémodialyse à domicile (HDD). Toutefois, l’HDD est encore très peu utilisée, notamment au Canada. Ce mémoire visait à identifier pour qui, pourquoi et comment il est possible de favoriser l'utilisation de l'HDD dans nos milieux cliniques en se basant sur l'expérience de l'Australie et la Nouvelle-Zélande (ANZ), où le recours à l’HDD est le plus haut dans le monde, afin d’en tirer des leçons qui pourraient être transposées au modèle canadien. Ceci pourrait favoriser l’amélioration des soins des patients et, dans un deuxième temps, réduire les besoins en ressources humaines et les coûts associés aux thérapies de remplacement rénal. Le registre Australia and New Zealand Dialysis & Transplantation (ANZDATA) a été utilisé pour évaluer divers aspects de l’HDD en ANZ de 1997 à 2017. Tout d’abord, la présence d’un effet de centre dans le recours à la dialyse à domicile a été identifiée, démontrant que des caractéristiques, tant au niveau des patients que des centres, étaient responsables de la variabilité dans le taux d’utilisation d’HDD notée entre les centres de dialyse. Ensuite, il a été démontré qu’il n’existait pas d’effet de centre dans la durée de traitement d’hémodialyse, tant à domicile qu’en centre, mais que la variabilité de cette durée était principalement due aux caractéristiques propres aux patients, ainsi qu’à des pratiques variant entre les états/pays, et ce, de manière beaucoup plus notable en HDD. En effet, une plus grande flexibilité est offerte par cette modalité, qui est beaucoup moins affectée par la limitation des ressources que l’hémodialyse en centre. Finalement, il a été démontré que l’HDD était potentiellement une alternative équivalente à la transplantation rénale au niveau de la survie des patients dans le cas d’un greffon reçu d’un donneur à critères étendus. / With the continued growth in the number of patients with end-stage renal disease around the world, in a context of limited healthcare resources, much emphasis is being placed on the importance of promoting home dialysis modalities, namely peritoneal dialysis and home hemodialysis (HHD). However, HHD is still underutilized, especially in Canada. This thesis aimed to identify for whom, why and how it is possible to promote the use of HHD based on the experience of Australia and New Zealand (ANZ), where the use of HHD is the highest in the world, to draw lessons that could be transposed to the Canadian model. The Australia and New Zealand Dialysis & Transplantation (ANZDATA) registry was used to assess various aspects of HHD in ANZ from 1997 to 2017. First, the presence of a center effect in the use of home dialysis was identified, demonstrating that both patient- and center-level characteristics were responsible for the variability noted in the rate of HHD use between dialysis centers. We then showed that there was no center effect in the duration of hemodialysis treatment, neither at home nor in center, but that the variability of this duration was mainly due to the characteristics of the patients, as well as to varying practices between states/countries, and this, more notably in HHD. Indeed, greater flexibility is offered by this modality, which is much less affected by the limitation of resources than in-center hemodialysis. Finally, HHD was shown to be potentially an equivalent alternative to kidney transplantation in terms of patient survival in the case of a transplant received from an expanded criteria donor.

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A growing number of factors, including the costs, technological advancements, an ageing population, and medical errors are leading industrialised countries to invest in research on alternative solutions to improving their health care systems and increasing patients’ life quality. Personal Health System (PHS) solutions envision the use of information and communication technologies that enable a paradigm shift from the traditional hospital-centred healthcare delivery model toward a preventive and person-centred approach. PHS offers the means to follow patient health using wearable, portable or implantable systems that offer ubiquitous, unobtrusive bio-data acquisition, allowing remote access to patient status and treatment monitoring.Electrical Bioimpedance (EBI) technology is a non-invasive, quick and relatively affordable technique that can be used for assessing and monitoring different health conditions, e.g., body composition assessments for nutrition. EBI technology combined with state-of-the-art advances in sensor and textile technology are fostering the implementation of wearable bioimpedance monitors that use functional garments for the implementation of personalised healthcare applications.This research studies the development of a portable EBI spectrometer that can use dry textile electrodes for the assessment of body composition for the purposes of clinical uses. The portable bioimpedance monitor has been developed using the latest advances in system-on-chip technology for bioimpedance spectroscopy instrumentation. The obtained portable spectrometer has been validated against commercial spectrometer that performs total body composition assessment using functional textrode garments.The development of a portable Bioimpedance spectrometer using functional garments and dry textile electrodes for body composition assessment has been shown to be a feasible option. The availability of such measurement systems bring closer the real implementation of personalised healthcare systems. / 2013-04-29 Licentiatseminarium kl.10-11.30 The presentation will be broadcast using Adobe Connect. For more information contact javier.ferreira@hb.se

La leptospirose est une zoonose à distribution mondiale dont la prévalence chez le chat varie géographiquement de 4.8% à 35%. Bien que l’exposition féline à Leptospira spp. soit rapportée dans des études sérologiques, les conséquences cliniques de cette maladie chez le chat sont peu connues. Le but principal de cette étude était de comparer le statut sérologique et de porteur (PCR urinaire) de Leptospira spp. entre des chats sains et des chats atteints de maladie rénale (insulte rénale aigue et maladie rénale chronique de stades IIb, III et IV). Une étude préliminaire pour valider la sensibilité et la spécificité analytiques de la PCR de Leptospira spp. réalisée par le Laboratoire de Diagnostic Moléculaire de la FMV sur l’urine de chat a été effectuée. La validation in vitro a démontré que la technique de PCR est efficace pour déterminer la présence de leptospires pathogènes dans l’urine du chat. Dans le cadre de l’étude principale, 251 chats ont été recrutés entre janvier 2010 et mars 2012,. De ceux-ci, 240 ont été inclus et divisés en 2 groupes (chats sains (C=125) et chats atteints de maladie rénale (MR=115) en se basant sur un examen physique ainsi que sur des résultats d’hématologie, de biochimie et d’analyse d’urine. Tous les chats recrutés ont également été examinés sérologiquement par test de micro-agglutination pour la présence d’anticorps contre Leptospira spp. (résultat considéré positif si ≥1 :100) et par PCR pour la présence de Leptospira spp. dans l’urine. Le pourcentage prédit de séropositivité pour Leptospira spp. était significativement plus élevé chez les chats atteints de maladie rénale (13,7%) que chez les chats sains (5%) (p=0,02). Les sérovars impliqués étaient Pomona (n=16), Bratislava (n=8) et Grippotyphosa (n=1). De plus, les chats séropositifs pour Pomona présentaient des titres significativement plus élevés que pour les autres sérovars (p=0,04). L’excrétion de Leptospira spp. a été confirmée par PCR dans l’urine de huit chats. Des 26 chats séropositifs, quatre (C=2, MR=2) se sont également révélés PCR positifs. La prévalence a été plus élevée chez les chats du groupe MR (5.3%; 6/113) lorsque comparée à celle du groupe C (1.6%; 2/125), mais cette différence ne s’est pas révélée statistiquement significative (C=0,9% , MR= 5,5% ; p = 0,09). L’âge, le sexe et le milieu de vie (urbain versus rural) n’ont pas influencé le statut sérologique ou d’excrétion pour Leptospira spp. Le pourcentage prédit de séropositivité était significativement plus élevée chez les chasseurs (p<0.01) et pendant les mois de juin à août (p=0.02). La présence d’un autre chat à la maison a également significativement augmenté ce pourcentage (p<0.01), mais la présence d’un chien ne l’a pas influencé. Lors de l’évaluation du PCR par le modèle GGE, seules les variables « contact avec raton laveur » et « contact avec mouffettes » sont ressorties statistiquement significatives (p≤0.03). Le rôle que joue Leptospira spp. comme agent étiologique de maladie rénale chez le chat demeure incertain. Toutefois, la différence significative de statut sérologique entre les chats sains et les chats atteints de maladie rénale suggère que la leptospirose pourrait être une cause sous-diagnostiquée de maladie rénale chez cette espèce. Dans cette étude, plusieurs porteurs asymptomatiques ont été identifiés, ce qui suggère que l’espèce féline puisse être un acteur sous-estimé dans la transmission de la bactérie aux humains. / Leptospirosis is a globally widespread zoonosis, with prevalence in cats varying from 8.8% to 35% depending on geographical localization. Although serologic evidence of feline exposure exists, clinical disease is rarely reported. This study aimed to compare seropositivity and urinary PCR status for Leptospira spp. between healthy cats (H) and cats with kidney disease (KD: acute kidney injury (AKI) and chronic KD stages IIb, III and IV). The analytical sensitivity and specificity of the PCR performed by the Laboratoire de Diagnostic Moléculaire of the FMV were evaluated. In vitro validation showed that the PCR technique is effective for determining the presence of pathogenic leptospires in the urine of cats. A total of 251 cats were recruited, from which 240 cats were enrolled. Cats were enrolled from January 2010 to March 2012 and divided into two groups, H (n=125) and KD (n=115), based on complete blood count, serum biochemistry profile and urinalysis. Leptospira spp. serology by microscopic agglutination test (titers ≥ 1:100 considered positive) and urinary PCR were performed in all cats. Predicted seropositivity for Leptospira spp. was statistically different between groups; being 5% and 13,7% in the H and KD groups respectively (p=0.02). Serovars involved were Pomona (n=16), Bratislava (n=8) and Grippotyphosa (n=1), with titers being significantly higher for Pomona (p=0.04). The excretory status was confirmed by a positive urine PCR in eight cats. Of the 26 seropositive cats, four (H=2, KD=2) were also PCR positive. The prevalence of PCR positive cats was higher in the KD group (5.3%; 6/113) compared with the H group (1.6%; 2/125), but the difference between groups did not reach statistical significance (0.9% in H, 5.5% in KD; p=0.09). Age, sex and rural versus urban environment did not influence serologic or PCR status for Leptospira spp. Predicted seropositivity was greater between June and August (p =0.02) and in known hunters (p<0.01). The presence of another cat at home also increased significantly the predicted seropositivity (p<0.01), although the presence of a dog did not. When evaluating the PCR status of cats in the GEE model for individually tested variables, only the variables “contact with raccoons” and “contact with skunks” were statistically significant (P ≤ .03). Although the precise role of Leptospira spp. as an etiologic agent of feline KD remains unclear, the significant difference in the serologic status found between H and KD cats suggests that it may be an under-diagnosed cause of KD in cats. Several asymptomatic carriers were identified, suggesting that cats could be underestimated players in the transmission of the bacteria to humans.

Les maladies cardiovasculaires apparaissent précocement au cours de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et représentent la première cause de mortalité. La 1ère étape pour apprécier la relation entre risque cardiovasculaire et progression de l'IRC consiste à améliorer l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG). Nous avons donc évalué l'impact des conditions analytiques de mesure de la créatininémie et de la cystatinémie sur l'estimation du DFG. Les créatinines IDMS traçables (enzymatique et Jaffe compensé) améliorent l'estimation du DFG. Cependant, les méthodes enzymatiques non sensibles aux pseudochromogènes doivent être préférées. Concernant la cystatine C, nos résultats soulignent l'absence de standardisation du dosage. Chez des patients IRC non dialysés (stade I à V), nous avons identifié l'ostéoprotégérine (OPG) comme marqueur biologique de la présence de calcifications vasculaires. In vitro, nous avons démontré que le stress oxydant, majoré en présence de sérum urémique, jouait un rôle clé dans la transdifférenciation des cellules musculaires lisses vasculaires en ost oblastes. La mortalité en dialyse reste élevée et est largement dépendante des maladies cardiovasculaires. Il nous a donc paru nécessaire de rechercher les marqueurs pronostics et/ou d'en suivre l'évolution en transplantation. En dialyse, malgré une épuration significative par hémodiafiltration, les peptides natriurétiques sont des marqueurs du remodelage ventriculaire. La combinaison "NT-proBNP-CRP" est un puissant facteur pronostic de mortalité cardiovasculaire en hémodialyse. Après transplantation rénale, les calcifications vasculaires se stabilisent chez la majorité des patients et les taux d'OPG diminuent précocement. Les taux d'OPG sont significativement plus élevés chez les patients dont les calcifications progressent. Toutefois, seule l'intensité des calcifications avant transplantation permet de prédire la progression / Cardiovascular disease occurs in the early stage of chronic kidney disease (CKD) and is the leading cause of death. The first step, to appreciate the link between cardiovascular risk and CKD progression, is to improve glomerular filtration rate (GFR) estimation. We have therefore evaluated the impact of analytical conditions for creatinine and cystatin C measurement on estimated GFR. New creatinine ID-MS traceable methods (enzymatic and compensated Jaffe) improved estimation of GFR by predictive equations. However, enzymatic methods that are much less susceptible to interfere with non-creatinine chromogens may provide more reliable estimations of GFR. Regarding cystatin C, our results highlighted the lack of standardization. In non dialyzed CKD patients (stage I to V), we identified osteoprotegerin (OPG) as a biomarker for the presence of vascular calcification. In vitro, we demonstrated that oxidative stress, increased in the presence of uremi c serum, played a key role in the transdifferentiation of vascular smooth muscle cells into osteoblast-like cells. In dialysis, mortality is high and largely dependant on cardiovascular disease. We have therefore investigated prognostic markers and/or followed their evolution after transplantation. In dialysis, despite their removal by hemodiafiltration, natriuretic peptides could be potential markers of left ventricular remodelling. In addition, the combination of high CRP and circulating NT-proBNP dramatically impaired the hemodialysis survival rate. After renal transplantation, stabilization of vascular calcification was observed in the majority of patients and OPG levels are dramatically reduced. Despite a higher baseline OPG level in progressors vs. non-progressors patients, post transplant vascular calcification progression was only predicted by baseline score.

La leptospirose est une zoonose à distribution mondiale dont la prévalence chez le chat varie géographiquement de 4.8% à 35%. Bien que l’exposition féline à Leptospira spp. soit rapportée dans des études sérologiques, les conséquences cliniques de cette maladie chez le chat sont peu connues. Le but principal de cette étude était de comparer le statut sérologique et de porteur (PCR urinaire) de Leptospira spp. entre des chats sains et des chats atteints de maladie rénale (insulte rénale aigue et maladie rénale chronique de stades IIb, III et IV). Une étude préliminaire pour valider la sensibilité et la spécificité analytiques de la PCR de Leptospira spp. réalisée par le Laboratoire de Diagnostic Moléculaire de la FMV sur l’urine de chat a été effectuée. La validation in vitro a démontré que la technique de PCR est efficace pour déterminer la présence de leptospires pathogènes dans l’urine du chat. Dans le cadre de l’étude principale, 251 chats ont été recrutés entre janvier 2010 et mars 2012,. De ceux-ci, 240 ont été inclus et divisés en 2 groupes (chats sains (C=125) et chats atteints de maladie rénale (MR=115) en se basant sur un examen physique ainsi que sur des résultats d’hématologie, de biochimie et d’analyse d’urine. Tous les chats recrutés ont également été examinés sérologiquement par test de micro-agglutination pour la présence d’anticorps contre Leptospira spp. (résultat considéré positif si ≥1 :100) et par PCR pour la présence de Leptospira spp. dans l’urine. Le pourcentage prédit de séropositivité pour Leptospira spp. était significativement plus élevé chez les chats atteints de maladie rénale (13,7%) que chez les chats sains (5%) (p=0,02). Les sérovars impliqués étaient Pomona (n=16), Bratislava (n=8) et Grippotyphosa (n=1). De plus, les chats séropositifs pour Pomona présentaient des titres significativement plus élevés que pour les autres sérovars (p=0,04). L’excrétion de Leptospira spp. a été confirmée par PCR dans l’urine de huit chats. Des 26 chats séropositifs, quatre (C=2, MR=2) se sont également révélés PCR positifs. La prévalence a été plus élevée chez les chats du groupe MR (5.3%; 6/113) lorsque comparée à celle du groupe C (1.6%; 2/125), mais cette différence ne s’est pas révélée statistiquement significative (C=0,9% , MR= 5,5% ; p = 0,09). L’âge, le sexe et le milieu de vie (urbain versus rural) n’ont pas influencé le statut sérologique ou d’excrétion pour Leptospira spp. Le pourcentage prédit de séropositivité était significativement plus élevée chez les chasseurs (p<0.01) et pendant les mois de juin à août (p=0.02). La présence d’un autre chat à la maison a également significativement augmenté ce pourcentage (p<0.01), mais la présence d’un chien ne l’a pas influencé. Lors de l’évaluation du PCR par le modèle GGE, seules les variables « contact avec raton laveur » et « contact avec mouffettes » sont ressorties statistiquement significatives (p≤0.03). Le rôle que joue Leptospira spp. comme agent étiologique de maladie rénale chez le chat demeure incertain. Toutefois, la différence significative de statut sérologique entre les chats sains et les chats atteints de maladie rénale suggère que la leptospirose pourrait être une cause sous-diagnostiquée de maladie rénale chez cette espèce. Dans cette étude, plusieurs porteurs asymptomatiques ont été identifiés, ce qui suggère que l’espèce féline puisse être un acteur sous-estimé dans la transmission de la bactérie aux humains. / Leptospirosis is a globally widespread zoonosis, with prevalence in cats varying from 8.8% to 35% depending on geographical localization. Although serologic evidence of feline exposure exists, clinical disease is rarely reported. This study aimed to compare seropositivity and urinary PCR status for Leptospira spp. between healthy cats (H) and cats with kidney disease (KD: acute kidney injury (AKI) and chronic KD stages IIb, III and IV). The analytical sensitivity and specificity of the PCR performed by the Laboratoire de Diagnostic Moléculaire of the FMV were evaluated. In vitro validation showed that the PCR technique is effective for determining the presence of pathogenic leptospires in the urine of cats. A total of 251 cats were recruited, from which 240 cats were enrolled. Cats were enrolled from January 2010 to March 2012 and divided into two groups, H (n=125) and KD (n=115), based on complete blood count, serum biochemistry profile and urinalysis. Leptospira spp. serology by microscopic agglutination test (titers ≥ 1:100 considered positive) and urinary PCR were performed in all cats. Predicted seropositivity for Leptospira spp. was statistically different between groups; being 5% and 13,7% in the H and KD groups respectively (p=0.02). Serovars involved were Pomona (n=16), Bratislava (n=8) and Grippotyphosa (n=1), with titers being significantly higher for Pomona (p=0.04). The excretory status was confirmed by a positive urine PCR in eight cats. Of the 26 seropositive cats, four (H=2, KD=2) were also PCR positive. The prevalence of PCR positive cats was higher in the KD group (5.3%; 6/113) compared with the H group (1.6%; 2/125), but the difference between groups did not reach statistical significance (0.9% in H, 5.5% in KD; p=0.09). Age, sex and rural versus urban environment did not influence serologic or PCR status for Leptospira spp. Predicted seropositivity was greater between June and August (p =0.02) and in known hunters (p<0.01). The presence of another cat at home also increased significantly the predicted seropositivity (p<0.01), although the presence of a dog did not. When evaluating the PCR status of cats in the GEE model for individually tested variables, only the variables “contact with raccoons” and “contact with skunks” were statistically significant (P ≤ .03). Although the precise role of Leptospira spp. as an etiologic agent of feline KD remains unclear, the significant difference in the serologic status found between H and KD cats suggests that it may be an under-diagnosed cause of KD in cats. Several asymptomatic carriers were identified, suggesting that cats could be underestimated players in the transmission of the bacteria to humans.

Kidney failure is frequently associated with the risk factors linked to metabolic syndrome. Lipopolysaccharide (LPS) is a potent inflammatory molecule, which has increased absorption from the gut into blood circulation following a high fat and high-energy diet. We hypothesized that LPS from a high fat diet can amplify inflammation, thereby exacerbating chronic kidney disease and associated disorders. We have found that adding a high fat diet to renal insufficient mice significantly progressed their kidney disease as well as associated disorders, compared to both a high fat diet and renal insufficiency alone. Additionally, we were able to demonstrate in vitro that the combination of LPS and palmitic acid, a marker of high fat diet, induced inflammatory pathways significantly more than either LPS or palmitic acid alone. These results provide insight into connection between a high fat diet and the progression of chronic kidney disease as well as associated disorders.

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est associée à une importante morbidité et mortalité cardio-vasculaire, à laquelle participent la dysfonction endothéliale. Les patients IRC présentent de plus une susceptibilité accrue aux thromboses qu’elles soient veineuses ou artérielles. Les toxines urémiques sont des solutés s'accumulant dans le sérum et les tissus des patients IRC. Parmi elles, les toxines urémiques liées aux protéines ont une toxicité endothéliale démontrée in vitro. Nous avons démontré que l’indoxyl sulfate (IS) et l’indole acetic acide (IAA), deux toxines liées aux protéines provoquent un phénotype pro coagulant de cellules endothéliales en culture via une production accrue de facteur tissulaire (FT). Le facteur tissulaire est un facteur membranaire procoagulant qui initie la cascade de la coagulation en activant le facteur VII via la voie extrinsèque. Nous avons aussi démontré que la production de FT passe par une voie cellulaire préalablement connue pour son implication dans les processus de detoxification : la voie de l’aryl hydrocarbon receptor (AHR). Dans notre travail, nous montrons que l’IS et l’IAA ont un comportement similaire à l’intoxication par la dioxine. Le lien entre FT et AHR n’avait jamais été démontré auparavant. En conclusion, l’IS et l’IAA participent à la dysfonction endothéliale des patients IRC et à la surmortalité cardiovasculaire, en augmentant la production endothéliale de FT et ainsi en provoquant un phénotype pro coagulant des cellules endothéliales. La voie AHR constitue une cible thérapeutique très intéressante dans la problématique de la surmortalité cardiovasculaire des patients IRC. / Chronic kidney disease (CKD) is associated with significant morbidity and cardiovascular mortality, which involves chronic inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction. CKD patients have a higher risk of venous or arterial thrombosis compared to general population. Uremic toxins are molecules that accumulate in the serum and organs of CKD patients. Among them, protein-bound uremic toxins are poorly removed by dialysis, and their endothelial toxicity had been well demonstrated in vitro. In this thesis, we demonstrated that indoxyl sulfate (IS) and indole acetic acid (IAA ), two protein-bound toxins can cause a pro coagulant phenotype of cultured endothelial cells through an increased production of tissue factor (TF ) Tissue factor is a membrane procoagulant factor that initiates the coagulation cascade by activating factor VII via the extrinsic pathway. We also demonstrated that TF increase was produced via a cellular pathway previously known to be involved in the detoxification processes: the aryl hydrocarbon receptor pathway (AHR) . The canonical ligand of AHR is dioxin, well known for its cardiovascular adverse effects. In this work, we showed that IS and IAA had a “dioxin- like effect”. The link between FT and AHR had never been shown earlier. CKD constitutes an endogenous situation similar to dioxin poisoning. In conclusion, the IS and IAA are involved in endothelial dysfunction in CKD patients and cardiovascular mortality by increasing the endothelial production of TF and thus causing a pro- coagulant phenotype of endothelial cells. AHR pathway is a very interesting therapeutic target in the problematic of cardiovascular mortality in CKD patients .

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: Fundamentação: É crescente o número de trabalhos revelando a associação de hiperuricemia assintomática com hipertensão, síndrome metabólica, doenças cardiovasculares e doença renal crônica. Alguns estudos revelam que o tratamento da hiperuricemia assintomática reduz o número de desfechos renais e cardiovasculares. Tal premissa, no entanto, ainda não foi avaliada em uma subpopulação brasileira. Objetivos: Avaliar a associação entre tratamento com alopurinol e ocorrência de desfechos definitivos em portadores de doença renal crônica com hiperuricemia assintomática. Materiais e métodos: Foram avaliados, de forma retrospectiva, pacientes hiperuricêmicos e portadores de doença renal crônica não dialítica, em tratamento no HC-FMB – UNESP, os quais iniciaram acompanhamento no ambulatório de Insuficiência Renal Crônica ou de Nefrologia Geral do HC-UNESP desde janeiro 2002 a dezembro 2017. Com o intuito de avaliar a associação do uso do alopurinol sobre desfechos definitivos (entrada em terapia renal substitutiva, duplicação da creatinina ou morte). Resultados: Foram avaliados 109 pacientes sendo 53 do sexo feminino, cuja média de idade foi de 68 ± 11 anos. Destes, 95 eram brancos, 13 afrodescendentes e um asiático. Vinte e seis pacientes apresentaram o desfecho estudado no período; entre todos os 36 pacientes que iniciaram o uso de alopurinol no primeiro ano seguimento, ocorreram oito desfechos (22%). A proteinúria em 24 h associou-se aos desfechos avaliados Hazzard Ratio de 1,301 (I... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Rationale: There is increasing number of studies revealing an association of hyperuricemia with hypertension, metabolic syndrome, cardiovascular diseases and chronic kidney disease. Some studies have shown that treatment of asymptomatic hyperuricemia reduces the number of renal and cardiovascular outcomes. This premise, however, has not yet been evaluated in a Brazilian subpopulation. Objectives: To evaluate the association between treatment with allopurinol and the occurrence of definitive outcomes in patients with chronic kidney disease with asymptomatic hyperuricemia. Materials and methods: Hyperuricemic patients with chronic non-dialytic kidney disease under treatment at HC-FMB - UNESP who began follow-up at the Chronic Kidney Insufficiency or General Nephrology outpatient clinic at HC-UNESP, were retrospectively evaluated, from January 2002 to December 2017. In order to evaluate the association of the use of allopurinol on definitive outcomes (renal replacement therapy, creatinine doubling or death). Results: A total of 109 patients were evaluated, of which 53 were females, whose mean age was 68 ± 11 years. Of these, 95 were white, 13 Afro-descendants and one Asian. Twenty-six patients presented the outcome studied in the period; among all 36 patients who started using allopurinol in the first year of follow-up, eight outcomes (22%) occurred. Proteinuria at 24 h was associated with the Hazzard Ratio of 1.301 (95% CI: 1.122 -1.508), p: 0.011. In univariate analysis, phosp... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre