Le complexe majeur d’histocompatibilité de type I (CMH I) est une glycoprotéine dont le rôle est de présenter des peptides endogènes au récepteur de cellules T (TCR) des cellules T CD8. La régulation de l’expression du CMH I a été exclusivement étudiée chez les cellules hématolymphoïdes. Cependant, ce processus reste peu élucidé chez les cellules épithéliales (ECs) malgré leur rôle important dans la défense de l’hôte contre divers pathogènes. Dans ce présent travail, nous avons effectué une analyse approfondie de l’expression du CMH I dans les ECs primaires fraîchement prélevées du thymus, de la peau, du colon et des poumons. Nos analyses de cytométrie en flux révèlent une grande variabilité de l’expression du CMH I à la surface des ECs primaires. Nous avons démontré que l’expression du CMH I est 10 à 100 fois plus élevée à la surface des ECs thymiques (TECs) que les ECs extrathymiques. Nous avons également observé aussi que l’expression élevée du CMH I à la surface des TECs est principalement due à l’interféron lambda (IFN-λ), produit en conditions physiologiques dans le thymus. Nous avons révélé aussi que l’absence de la voie d’IFN-λ induit de l’auto-immunité chez la souris. En effet notre étude ouvre la voie vers une exploration plus approfondie de l’impact de l’IFN-λ dans les fonctions thymiques. D’autre part, les ECs subissent continuellement de l’apoptose afin d’éliminer les cellules endommagées et restaurer l’intégrité de l’épithélium. Cependant, les ECs apoptotiques représentent une source majeure d’auto-antigènes (AAg) ce qui en fait une cible indéniable des maladies auto-immunes. Dans ce présent travail, nous avons évalué dans quelle mesure les cellules présentatrices d’antigènes (APCs) thymiques (TEC médullaires (mTECs) et les cellules dendritiques thymiques (tDCs)) contribuent dans la tolérance centrale à l’égard des antigènes exprimés par les ECs extrathymiques. Nous avons trouvé que les APCs thymiques expriment environ 93% des gènes exprimés dans les ECs extrathymiques. Cependant, nous avons révélé une fraction des gènes (environ 7%) dans le transcriptome des ECs extrathymiques qui n’est pas exprimé par les APCs thymiques. Ces gènes sont capables de générer des peptides associés au CMH I (MAPs) quoique dans une moindre mesure que les gènes partagés avec les APCs thymiques. Dans l’ensemble, cette étude fournit la première tentative de caractérisation du transcriptome des ECs extrathymiques et les APCs thymiques, capables de générer des MAPs. / The major histocompatibility complex class I (MHC I) is a cell surface glycoprotein involved in the presentation of endogenously derived peptides, to the T-cell receptor TCR of CD8 T cells. However, the regulation of the MHC I expression has been studied almost exclusively in hematolymphoid cells and very little is known about this process in epithelial cells (ECs). In the present work, we performed a deep analysis of MHC I expression in primary ECs freshly harvested from the thymus, skin, gut, and lung. In fact, we found that the superior MHC I expression in TECs is driven mainly by interferon lambda (IFN-λ) produced under steady-state conditions in the thymus. Moreover, Ifnlr1−/− mice present autoimmune manifestations. Our study paves the way for a more detailed exploration of the impact of IFN-λ signaling in thymic functions. On the other hand, ECs continually undergo apoptosis to delete damaged cells while restoring the epithelium integrity. However, apoptotic ECs are a major source of autoantigens (AAgs) which makes them an undeniable target for autoimmune attacks. In the present study, we evaluated the extent to which thymic antigen presenting cells APCs (medullary TECs (mTEC) and thymic dendritic cells (tDCs)) contribute to central tolerance against extrathymic ECs-antigens. We report that thymic APCs express about 93.5% of genes expressed in extrathymic ECs whereas 7 % of genes expressed in extrathymic ECs are silent in thymic APCs. We found that these extrathymic ECs- unique genes are efficiently able to produce MHC I-associated peptides (MAPs), albeit to a lower extent than the genes expressed by thymic APCs. In summary, this study provides the first characterization of the self-transcriptome expressed by extrathymic ECs and thymic APCs (mTECs and tDCs), and able to generate MAPs.

Eine belangvolle Transformation ist das zwölfte Buch (Lambda) der „Metaphysik“ des Aristoteles durch verschiedene Interpretationen im Laufe der Jahrhunderte widerfahren, sodass es als eine theologische Schrift bis heute überliefert ist (1. Kapitel). Dabei waren sowohl der ursprüngliche Sinn des Autors als auch die Struktur des Textes kaum erkennbar geworden. Die vorliegende Arbeit ist eine historische Rekonstruktion der verschiedenen Interpretationen des Textes seit den ersten peripatetischen Denkern bis zur Gegenwart, insbesondere die von Michael Frede (2. Kapitel), Lindsay Judson (3. Kapitel) und Stephen Menn (4. Kapitel). Frede behauptet, das Buch Lambda sei eine Untersuchung der Substanz (Ousiologie); Judson denkt, dass es die erste Philosophie vorlegt; Menn argumentiert, es sei eher eine Forschung der ersten Prinzipien (Archäologie). Hier wird eine weitere Meinung vertreten, nämlich, dass Lambda die Untersuchung der Prinzipien der Substanz ist und somit verkörpert es Aristoteles’ Verständnis der Sophia (5. Kapitel). Überdies löst diese neuartige Lesart des Textes das Problem der Stelle des zwölften Buches innerhalb der „Metaphysik“ dank der Abfassung einer Karte, die seine Struktur verdeutlicht (Anhänge). / The twelfth book (Lambda) of the “Metaphysics” of Aristotle has undergone a crucial transformation through the diverse interpretations over the centuries. Thus it has been transmitted up to today as a theological writing (chapter 1). But this made hardly recognizable both the original intention of the author and the structure of the text. The present work is a historical reconstruction of the various interpretations of the text since the first Peripatetic thinkers until today, especially those by Michael Frede (chapter 2), Lindsay Judson (chapter 3) and Stephen Menn (chapter 4). Frede states that the book Lambda is an inquiry into the substance (ousiology); Judson thinks that it presents the first philosophy; Menn argues that it is rather an investigation about the first principles (archaeology). A different opinion is set forth here, namely, that the book Lambda explores the principles of the substance, and in doing so it embodies Aristotle’s understanding of the sophia (chapter 5). Moreover, this new reading of the text solves the problem of the position of the twelfth book in the “Metaphysics” thanks to the composition of a map, which clarifies its structure (appendix).

Cette thèse s'intéresse à la modélisation de la syntaxe et de l'interface syntaxe-sémantique de la phrase, et explore la possibilité de contrôler au niveau des structures de dérivation la surgénération que produit le traitement des dépendances à distance par des types d'ordre supérieur. À cet effet, nous étudions la possibilité d'étendre le système de typage des Grammaires Catégorielles Abstraites avec les constructions de la somme disjointe, du produit cartésien et du produit dépendant, permettant d'étiqueter les catégories syntaxiques par des structures de traits. Nous prouvons dans un premier temps que le calcul résultant de cette extension bénéficie des propriétés de confluence et de normalisation, permettant d'identifier les termes beta-équivalents dans le formalisme grammatical. Nous réduisons de plus le même problème pour la beta-eta-équivalence à un ensemble d'hypothèse de départ. Dans un second temps, nous montrons comment cette introduction de structures de traits peut être appliquée au contrôle des dépendances à distances, à travers les exemples des contraintes de cas, des îlots d'extraction pour les mouvements explicites et implicites, et des extractions interrogatives multiples, et nous discutons de la pertinence de placer ces contrôles sur les structures de dérivation.

Cette thèse s'intéresse aux méthodes d'itération sur les politiques dans l'apprentissage par renforcement à grand espace d'états avec approximation linéaire de la fonction de valeur. Nous proposons d'abord une unification des principaux algorithmes du contrôle optimal stochastique. Nous montrons la convergence de cette version unifiée vers la fonction de valeur optimale dans le cas tabulaire, ainsi qu'une garantie de performances dans le cas où la fonction de valeur est estimée de façon approximative. Nous étendons ensuite l'état de l'art des algorithmes d'approximation linéaire du second ordre en proposant une généralisation de Least-Squares Policy Iteration (LSPI) (Lagoudakis et Parr, 2003). Notre nouvel algorithme, Least-Squares [lambda] Policy Iteration (LS[lambda]PI), ajoute à LSPI un concept venant de [lambda]-Policy Iteration (Bertsekas et Ioffe, 1996) : l'évaluation amortie (ou optimiste) de la fonction de valeur, qui permet de réduire la variance de l'estimation afin d'améliorer l'efficacité de l'échantillonnage. LS[lambda]PI propose ainsi un compromis biais-variance réglable qui peut permettre d'améliorer l'estimation de la fonction de valeur et la qualité de la politique obtenue. Dans un second temps, nous nous intéressons en détail au jeu de Tetris, une application sur laquelle se sont penchés plusieurs travaux de la littérature. Tetris est un problème difficile en raison de sa structure et de son grand espace d'états. Nous proposons pour la première fois une revue complète de la littérature qui regroupe des travaux d'apprentissage par renforcement, mais aussi des techniques de type évolutionnaire qui explorent directement l'espace des politiques et des algorithmes réglés à la main. Nous constatons que les approches d'apprentissage par renforcement sont à l'heure actuelle moins performantes sur ce problème que des techniques de recherche directe de la politique telles que la méthode d'entropie croisée (Szita et Lorincz, 2006). Nous expliquons enfin comment nous avons mis au point un joueur de Tetris qui dépasse les performances des meilleurs algorithmes connus jusqu'ici et avec lequel nous avons remporté l'épreuve de Tetris de la Reinforcement Learning Competition 2008 / This thesis studies policy iteration methods with linear approximation of the value function for large state space problems in the reinforcement learning context. We first introduce a unified algorithm that generalizes the main stochastic optimal control methods. We show the convergence of this unified algorithm to the optimal value function in the tabular case, and a performance bound in the approximate case when the value function is estimated. We then extend the literature of second-order linear approximation algorithms by proposing a generalization of Least-Squares Policy Iteration (LSPI) (Lagoudakis and Parr, 2003). Our new algorithm, Least-Squares [lambda] Policy Iteration (LS[lambda]PI), adds to LSPI an idea of [lambda]-Policy Iteration (Bertsekas and Ioffe, 1996): the damped (or optimistic) evaluation of the value function, which allows to reduce the variance of the estimation to improve the sampling efficiency. Thus, LS[lambda]PI offers a bias-variance trade-off that may improve the estimation of the value function and the performance of the policy obtained. In a second part, we study in depth the game of Tetris, a benchmark application that several works from the literature attempt to solve. Tetris is a difficult problem because of its structure and its large state space. We provide the first full review of the literature that includes reinforcement learning works, evolutionary methods that directly explore the policy space and handwritten controllers. We observe that reinforcement learning is less successful on this problem than direct policy search approaches such as the cross-entropy method (Szita et Lorincz, 2006). We finally show how we built a controller that outperforms the previously known best controllers, and shortly discuss how it allowed us to win the Tetris event of the 2008 Reinforcement Learning Competition

Os números naturais parciais são informações parciais sobre números naturais e w. As propriedades matemáticas do domínio de números naturais parciais e de funções que envolvem este domínio são estudadas via o use da teoria dos domínios de Scott. A manipulação formal de naturais parciais é estudada mediante a utilização de um calculo-ג tipado com constantes. Relações com a teoria da recursão são estudadas. É mostrado como funções continuas entre naturais parciais podem representar processos interativos, possivelmente perpétuos. / Partial natural numbers are informations about natural numbers and w. Mathematical properties of the domain of partial natural numbers and functions involving this domain are investigated with the aid of Scott domain theory. A typed ג-calculus is introduced for investigating formal manipulation of partial natural numbers. Relations with recursion theory are investigated. It is shown how continuous functions on natural numbers can represent (possibly perpetual) interactive processes.

Les programmes mobiles, comme les applettes, sont utiles mais potentiellement hostiles, et il faut donc pouvoir s'assurer que leur exécution n'est pas dangereuse pour le système hôte. Une solution est d'exécuter le programme mobile dans un environnement sécurisé, servant d'interface avec les ressources locales, dans le but de contrôler les flux d'informations entre le code mobile et les ressources, ainsi que les accès du code mobile aux ressources. Nous proposons deux critères de sécurité pour l'exécution de code mobile, obtenus chacun à partir d'une analyse de l'environnement local. Le premier porte sur les flux d'informations, garantit la confidentialité, est fondé sur le code de l'environnement, et est exact et indécidable ; le second porte sur les contrôles d'accès, garantit le confinement, s'obtient à partir du type de l'environnement, et est approché et décidable. Le premier chapitre, méthodologique, présente l'étude d'objets infinis représentés sous la forme d'arbres. Nous avons privilégié pour les définir, une approche équationnelle, et pour raisonner sur eux, une approche déductive, fondée sur l'interprétation co-inductive de systèmes d'inférence. Dans le second chapitre, on montre dans le cas simple du calcul, comment passer d'une sémantique opérationnelle à une sémantique dénotationnelle, en utilisant comme dénotation d'un programme son observation. Le troisième chapitre présente finalement en détail les deux critères de sécurité pour l'exécution de code mobile. Les techniques développées dans les chapitres précédents sont utilisées pour l'étude de la confidentialité, alors que des techniques élémentaires suffisent à l'étude du confinement.

Os números naturais parciais são informações parciais sobre números naturais e w. As propriedades matemáticas do domínio de números naturais parciais e de funções que envolvem este domínio são estudadas via o use da teoria dos domínios de Scott. A manipulação formal de naturais parciais é estudada mediante a utilização de um calculo-ג tipado com constantes. Relações com a teoria da recursão são estudadas. É mostrado como funções continuas entre naturais parciais podem representar processos interativos, possivelmente perpétuos. / Partial natural numbers are informations about natural numbers and w. Mathematical properties of the domain of partial natural numbers and functions involving this domain are investigated with the aid of Scott domain theory. A typed ג-calculus is introduced for investigating formal manipulation of partial natural numbers. Relations with recursion theory are investigated. It is shown how continuous functions on natural numbers can represent (possibly perpetual) interactive processes.

Os números naturais parciais são informações parciais sobre números naturais e w. As propriedades matemáticas do domínio de números naturais parciais e de funções que envolvem este domínio são estudadas via o use da teoria dos domínios de Scott. A manipulação formal de naturais parciais é estudada mediante a utilização de um calculo-ג tipado com constantes. Relações com a teoria da recursão são estudadas. É mostrado como funções continuas entre naturais parciais podem representar processos interativos, possivelmente perpétuos. / Partial natural numbers are informations about natural numbers and w. Mathematical properties of the domain of partial natural numbers and functions involving this domain are investigated with the aid of Scott domain theory. A typed ג-calculus is introduced for investigating formal manipulation of partial natural numbers. Relations with recursion theory are investigated. It is shown how continuous functions on natural numbers can represent (possibly perpetual) interactive processes.

This study has been performed at Powertrain Engineering Sweden AB (PES), a fully owned subsidiary of Volvo Cars Group, which is constantly working to develop and improve internal combustion engines. As part of this work, durability tests are performed to analyse the impact of wear on the engines. At present, there is a strong focus on visual inspections after the engines have undergone durability tests. PES wants to develop a method where collected data from these tests can be used to explain how the phenomenon of knocking and the control of lambda changes over time. The study analyses one specific durability test and investigates the methodology of data analysis by using the open-source software platform Sympathy for Data, with an add-on developed by Volvo Cars Group, for data management, visualisation and analysis. To execute the analysis, engine parameters that affect these systems as well as parameters suitable to use as response variables are identified through literature studies of internal combustion engine fundamentalsas well as internal material, and knowledge acquired at the company. The result is presented in the form of an analysis generated by the node for partial least squares regression (PLSR) which is pre-programmed in Sympathy for Data as well as the images and graphs obtained as output. For knock, the signal for the final ignition angle was found to be suitable to use as the response variable in the PLSR. A suitable response variable for lambda was more difficult to identify, this is why both signals for the measured lambda and lambda adaptation are analysed. Studies of the internal material and knowledge highlighted the fact that several engine subsystems are highly dependent on each other and that even deeper research would be necessary to fully understand the process and identify the primary cause for the variations observed in the generated models. However, partial least squares regression was performed using parameters derived from literature reviews as input (predictors) in order produce regression models to explain the variance in sought response. Well-fitting models could be created with a varying number of latent variables needed for the different responses. The output obtained from the PLSR enables further studies of the specific cases as well as the methodology itself, hence, increase the use of data analysis with the help of the software used in the department for durability testing at PES. / Denna studie är utförd hos Powertrain Engineering Sweden AB (PES), vilka är ett helägt dotterbolag till Volvo Cars Group, som arbetar med att ta fram och förbättra förbränningsmotorer. En del i detta arbete är att genomföra långtidstest för att analysera hur motorernas egenskaper ändras vid förslitning över tid. I nuläget ligger stort fokus på visuella inspektioner efter att motorerna genomgått långtidstester. PES önskar utveckla en metod där redan insamlad data som registrerats i dessa tester kan förklara hur fenomenet knack och regleringen för lambda förändras över tid. Studien är genomförd i form av en fallstudie av ett specifikt långtidstest där den öppna programvaran Sympathy for Data, tillsammans med det av Volvo Cars Group utvecklade tillägget, används för datahantering, visualisering och analys. Studien undersöker också metodiken för dataanalys med nämnd programvara. För att genomföra detta identifieras motorparametrar som påverkar de undersökta systemen samt parametrar som lämpar sig att användas som responsvariabler i en regressionsmodell. Dessa parametrar togs fram genom litteraturstudier om de fundamentala delarna i en förbränningsmotor samt från företaget förvärvad intern kunskap kring systemen. Resultatet presenteras i form av en analys genomförd med den, i Sympathy for Data, förprogrammerade noden för partial least squares regression(PLSR) samt de bilder och grafer som erhålls. För knack visade det sig att den slutliga tändningsvinkeln var lämplig att använda som respons i PLSR-modellen. En lämplig responsvariabel för lambda var mer svåridentifierad, detta förklarar varför signalerna för uppmätt lambda och lambda adaption analyseras. Inläsning av internt material och grundläggande information om förbränningsmotorer visade att delsystem i ottomotorn är beroende och påverkas av varandra vilket innebär att mer ingående studier i dessa delsystem är nödvändigt för att förstå hela processen och hitta grundorsakerna till variationerna som påvisas för responssignalerna. Vidare utfördes PLSR med de parametrar som härletts från litteraturstudier som indatasignaler (prediktorer) för att skapa en regressionsmodell som förklarar variansen i sökta responssignaler. Beroende av responssignal krävdes varierande antal latenta variabler för att uppnå en tillräckligt precis modell. Resultatet från PLSR möjliggör vidare forskning inom området och metoden som använts och har på så sätt möjliggjort för fortsatt utveckling. Detta i sin tur kan öka användandet av dataanalys med hjälp av den programvara som används vid avdelningen för långtidstest hos PES.

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