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Vorhofflimmern ist die häufigste behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörung. Die Erhöhung des Schlaganfallrisikos, die Einschränkung der Herzleistung und nicht zuletzt ein Verlust an Lebensqualität sind bedeutsame Folgen dieser Erkrankung. Bisherige pharmakologische Therapieansätze sind insbesondere beim paroxysmalem Vorhofflimmern nur von unzureichender Wirkung, so dass in letzter Zeit nicht-pharmakologische Therapieoptionen untersucht werden. Elektrophysiologische und klinische Untersuchungen legen nahe, dass bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation die Rezidivhäufigkeit von paroxysmalem Vorhofflimmern senken kann. In der DUSTI-Studie (DUal-site STImulation for prevention of paroxysmal atrial fibrillation) wurde untersucht, ob bifokale atriale Überstimulation die Rezidivhäufigkeit gegenüber unifokaler Überstimulation und lediglich antibradykarder Stimulation senken kann. Hierzu wurden 19 Patienten (61 ± 12 Jahre, 13 männlich) mit paroxysmalem Vorhofflimmern und einer Indikation zur Schrittmacherimplantation in eine prospektive, einfach-blinde, randomisierte Cross-over-Studie eingeschlossen. Ein herkömmlicher Zwei-Kammer-Schrittmacher, eine ventrikuläre Sonde und zwei über einen Y-Konnektor verbundene rechtsatriale Sonden, eine septal, die andere lateral wurden implantiert. Alle Patienten wurden zunächst 12 Wochen durch Programmierung einer Interventionsfrequenz von 50/min möglichst wenig atrial stimuliert. Danach wurden alle Patienten möglichst immer atrial stimuliert (Überstimulation mit 10/min über der Eigenfrequenz), in zufälliger Reihenfolge 12 Wochen bifokal (septal und lateral) und 12 Wochen unifokal (septal oder lateral). Unter bifokaler Stimulation war die Vorhofflimmerlast ebenso groß wie unter unifokaler Stimulation (6,20% ± 9,91% vs. 6,15% ± 11,09%, Intention-to-treat-Analyse) In den Überstimulationsphasen zeigte sich ein Trend zur Abnahme der Vorhofflimmerlast gegenüber der Phase mit geringen atrialen Stimulationsraten (6,15% ± 10,32% vs. 8,84% ± 11,34%, p=0,09, Intention-to-treat-Analyse). Hinsichtlich der Anzahl der Vorhofflimmerepisoden, der Zeit bis zum Vorhofflimmerrezidiv und der Symptomatik fanden sich signifikante Unterschiede weder zwischen uni- und bifokaler Stimulation, noch zwischen Überstimulation und geringer atrialer Stimulation. Die verwendeten Methoden waren gut durchführbar und sicher. Die schrittmacherbasierte Vorhofflimmerdiagnostik erwies sich, vor allem durch die zusätzliche atriale Elektrode, als technisch kompliziert und teilweise fehlerbehaftet. In einem nicht selektierten Patientenkollektiv ist die bifokale rechtsatriale Schrittmacherstimulation zur Rezidivprophylaxe des paroxysmalen Vorhofflimmerns nicht besser geeignet als unifokale Stimulation. Der höhere Aufwand der Implantation einer zweiten atrialen Sonde scheint nicht gerechtfertigt. Andere Studien müssen zeigen, ob bestimmte Patienten-Subgruppen von der bifokalen rechtsatrialen Stimulation profitieren / Atrial fibrillation is the most common sustained cardiac arrhythmia. It substantially increases the risk of stroke, impairs cardiac output and may lower the quality of life. Because pharmacotherapeutic approaches often yield unsatisfactory results - especially with paroxysmal atrial fibrillation, various non-pharmacological therapies have been studied. Electrophysiological and clinical research suggests, that dual-site atrial stimulation may suppress paroxysms of atrial fibrillation. The DUSTI trial was designed to test the hypothesis that dual-site stimulation prevents atrial fibrillation better than single-site stimulation or support pacing. Nineteen patients (61 ± 12 years, 13 male) with paroxysmal atrial fibrillation and a standard indication for pacemaker implantation were included in a prospective, single-blinded, randomized cross-over-trial. A conventional dual-chamber pacemaker with one ventricular and two atrial leads was implanted. Atrial leads were placed at the atrial septum and at the right atrial wall, and connected via a Y-connector to the atrial port. For the first twelve weeks patients only received support pacing (at 50 bpm). Afterwards patients received continuous atrial pacing (at 10 bpm above the intrinsic heart rate), 12 weeks dual-site pacing (septal and lateral) and 12 weeks single-site pacing (septal or lateral) in random order. Atrial fibrillation burden was the same between dual-site pacing and single-site pacing (6.20% ± 9.91% vs. 6.15% ± 11.09%, intention-to-treat-analysis). A trend towards less atrial fibrillation with continuous pacing compared to support pacing was observed (6.15% ± 10.32% vs. 8.84% ± 11.34%, p=0.09, intention-to-treat-analysis). There was no significant difference in number of atrial fibrillation episodes, time to recurrence and symptoms, neither between dual- and single-site pacing, nor between continuous and support pacing. Dual-site pacing proved to be feasible and safe. The detection of atrial fibrillation by the pacemaker''s diagnostic algorithms was, however, troubled by the additional atrial lead. Dual-site pacing offers no further advantage to single-site pacing for prevention of atrial fibrillation recurrences in unselected patients. The implantation of an additional atrial lead in patients with paroxysmal atrial fibrillation, requiring a pacemaker, seems to be not justified. Future trials will investigate whether certain subgroups of patients will benefit from dual-site atrial pacing.

The present thesis deals with the occupied and unoccupied electronic states of intermetallic compounds of the rare-earth metals (RE) Eu and Yb with the transition metals Pd and Ni. The compounds were prepared in-situ as epitaxial thin films on single-crystalline substrates. For comparison, the experiments were extended to a Ba/Pd compound, which was prepared in the same way. All samples were characterised by low-energy electron diffraction (LEED), photoelectron spectroscopy (PES) and inverse photoemission (IPE). For the IPE experiments an appropriate spectrometer was built. It consists of a combination of a toroidal-grating and a crystal monochromator and enables experiments with photon energies in the range of 10-25 eV and at 1486.6 eV. LEED experiments reveal the formation of a AuCu3 structure with a (111) surface orientation for RE/Pd systems, while the formation of a CaCu5-structure with (0001) surface orientation for the Ba/Pd and Eu/Ni compounds was found. The Eu compounds show a surface-valence transition from the trivalent to the divalent configuration. An ordered overstructure is formed at the surface despite an increase of the ionic volume of Eu by about 40 %. The measured electronic structure is in good accordance with results of local-density-approximation band-structure calculations. / In der vorliegenden Dissertation werden die besetzten und unbesetzten elektronischen Zustände intermetallischer Verbindungen der Seltenen Erden (SE) Eu und Yb mit den Übergangsmetallen Pd und Ni betrachtet. Die Verbindungen wurden als epitaktische Dünnschichten in-situ auf einkristallinen Substraten präpariert und mittels niederenergetischer Elektronenbeugung (LEED), Photoelektronenspektroskopie (PES) und inverser Photoemission (IPE) charakterisiert. Zu Vergleichszwecken wurde die Untersuchung zusätzlich auf eine auf gleiche Weise präparierte Ba/Pd-Verbindung ausgedehnt. Für die Durchführung der IPE-Experimente wurde ein entsprechendes Spektrometer aufgebaut. Die Kombination aus einem Toroidgitter- und einem Kristallmonochromator ermöglicht wahlweise Experimente im Photonenenergiebereich von 10-25 eV und bei 1486,6 eV. Die Analysen der LEED-Daten ergaben für die SE/Pd-Systeme die Bildung der AuCu3-Struktur mit einer (111)-Oberflächenorientierung, für die Ba/Pd- und die Eu/Ni-Verbindungen die der CaCu5-Struktur mit (0001)"=Oberflächenorientierung. Die Eu-Verbindungen zeigen dabei Oberflächenvalenzübergänge von der drei- zu der zweiwertigen Konfiguration mit Ausbildung geordneter Überstrukturen an der Oberfläche trotz einer 40 prozentigen Zunahme des Eu-Ionenvolumens. Die beobachtete elektronische Struktur stimmt gut mit den Ergebnissen von Bandstrukturrechnungen in der lokalen Dichtenäherung überein.

The present thesis deals with the occupied and unoccupied electronic states of intermetallic compounds of the rare-earth metals (RE) Eu and Yb with the transition metals Pd and Ni. The compounds were prepared in-situ as epitaxial thin films on single-crystalline substrates. For comparison, the experiments were extended to a Ba/Pd compound, which was prepared in the same way. All samples were characterised by low-energy electron diffraction (LEED), photoelectron spectroscopy (PES) and inverse photoemission (IPE). For the IPE experiments an appropriate spectrometer was built. It consists of a combination of a toroidal-grating and a crystal monochromator and enables experiments with photon energies in the range of 10-25 eV and at 1486.6 eV. LEED experiments reveal the formation of a AuCu3 structure with a (111) surface orientation for RE/Pd systems, while the formation of a CaCu5-structure with (0001) surface orientation for the Ba/Pd and Eu/Ni compounds was found. The Eu compounds show a surface-valence transition from the trivalent to the divalent configuration. An ordered overstructure is formed at the surface despite an increase of the ionic volume of Eu by about 40 %. The measured electronic structure is in good accordance with results of local-density-approximation band-structure calculations. / In der vorliegenden Dissertation werden die besetzten und unbesetzten elektronischen Zustände intermetallischer Verbindungen der Seltenen Erden (SE) Eu und Yb mit den Übergangsmetallen Pd und Ni betrachtet. Die Verbindungen wurden als epitaktische Dünnschichten in-situ auf einkristallinen Substraten präpariert und mittels niederenergetischer Elektronenbeugung (LEED), Photoelektronenspektroskopie (PES) und inverser Photoemission (IPE) charakterisiert. Zu Vergleichszwecken wurde die Untersuchung zusätzlich auf eine auf gleiche Weise präparierte Ba/Pd-Verbindung ausgedehnt. Für die Durchführung der IPE-Experimente wurde ein entsprechendes Spektrometer aufgebaut. Die Kombination aus einem Toroidgitter- und einem Kristallmonochromator ermöglicht wahlweise Experimente im Photonenenergiebereich von 10-25 eV und bei 1486,6 eV. Die Analysen der LEED-Daten ergaben für die SE/Pd-Systeme die Bildung der AuCu3-Struktur mit einer (111)-Oberflächenorientierung, für die Ba/Pd- und die Eu/Ni-Verbindungen die der CaCu5-Struktur mit (0001)"=Oberflächenorientierung. Die Eu-Verbindungen zeigen dabei Oberflächenvalenzübergänge von der drei- zu der zweiwertigen Konfiguration mit Ausbildung geordneter Überstrukturen an der Oberfläche trotz einer 40 prozentigen Zunahme des Eu-Ionenvolumens. Die beobachtete elektronische Struktur stimmt gut mit den Ergebnissen von Bandstrukturrechnungen in der lokalen Dichtenäherung überein.

Die Plaqueruptur in der Koronararterie ist nach heutiger Vorstellung Ursache des akute Koronarsyndrom. Ziel der Arbeit war die Optimierung der koronaren Plaquedarstellung in der Magnetresonanztomographie. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden zwei spezifische Probleme der koronaren Plaquedarstellung bearbeitet: Erstens die ateminduzierte Herzbewegung und zweitens die hohe Auflösung, die erforderlich ist, um Plaques in den Koronarien darstellen zu können. Die prospektive Navigator-Gating-Technik wird eingesetzt, um ateminduzierte Artefakte der Herzbewegungen zu korrigieren. Die Herzbewegung wird dabei anhand der craniocaudalen Bewegung des Diaphragmas korrigiert. Durch Unterschiedliche Lagerung des Probanden wurde versucht, die Bewegung des Herzens während der Atmung zu minimieren und die anteroposteriore Komponente der Atmung, die nicht korrigiert werden kann, zu unterdrücken. Die Bewegungsmessungen wurden mit Navigatoren durchgeführt. Die extrem hohen Auflösungen die für eine Plaquedarstellung erforderlich sind erzeugen, durch das geringe Volumen was pro Voxel angeregt wird, sehr wenig Signal. Durch den Einsatz der Spiral-Technik kann theoretisch mehr Signal erzeugt werden. Es wurden Plaquedarstellung der Karotiden und der Koronarien in konventioneller Technik und in Spiral -Technik durchgeführt und das Signal und Kontrast zu Rauschverhältnis verglichen. Das Ergebnis der Bewegungsmessung des Herzens war, dass die Rückenlage die beste Lagerungsmethode für die prospektive Navigator-Gating-Technik ist. Die Plaquedarstellung in den Karotiden zeigte ein statistisch signifikant höheres Signal und Kontrast zu Rauschverhältnis in Spiral-Technik als in konventioneller Technik. Eine Plaquedarstellung in den Koronarien war mit einer Auflösung von 0,273mm mal 0,273mm bei einer Schichtdicke von 0,2mm nur in Spiraltechnik möglich. / The main cause of the acute coronary syndrome is plaque rupture. The aim of the study was to optimize magnetic resonance coronary plaque imaging. To achieve this goal tow specific problems of coronary plaque imaging were investigated. First the heart motion during breathing and second the high spatial resolution, which is necessary to display coronary plaque. The prospective navigator gating technique is used in cardiac magnetic resonance to suppress respiratory motion of the heart. The respiratory heart motion is corrected on the basis of the feed to head motion of the diaphragm. Different patient position were tested to suppress the anterior posterior breathing motion of the heart, because this motion component can not be corrected for. The motion measurements were done with navigators. High spatial resolutions result in a low signal. The spiral technique acquires theoretical more signal than standard techniques. Plaque imaging of the carotid arteries and the coronary arteries were done in spiral and in standard technique. The signal to noise were compared for both techniques. The results of the motion measurements of the heart were: the supine position should be preferred in cardiac magnetic resonance imaging. The spiral technique in the carotid arteries had a significant higher signal to noise ration compared to the standard technique. Coronary plaque imaging was only possible in spiral technique, with a resolution of 0.273 times 0.273mm and slice thickness of 0.2mm.

Das mit dem kardiopulmonalen Bypass assoziierte kapilläre Leck bei Operationen am offenen Herzen führt zu einem Anstieg des totalen Wassergehalts des Körpers, wobei es vor allem zu einer pulmonalen sowie myokardialen Ödementwicklung kommt. Mit der von Naik, Knight und Elliott (1991) hinsichtlich Filterposition und Filtrationszeitpunkt beschriebenen modifizierten Form der Ultrafiltration unmittelbar nach Abgang vom Bypass konnte eine markante Reduzierung der mit dem Bypass assoziierten Flüssigkeitsakkumulation sowie eine unmittelbare Verbesserung der hämodynamischen Parameter (Herzindex, myokardiale Kontraktilität, verminderter postoperativer Verbrauch inotroper Substanzen) nachgewiesen werden. Ziel vorliegender Studie ist deshalb die Untersuchung der Auswirkung der modifizierten Ultrafiltration auf die Lungenfunktion. Für diese Studie wurden 37 Kinder (Alter 3 Tage bis 92 Monate, Gewicht 3,1 bis 21,3 kg) beobachtet, bei denen die operative Korrektur eines angeborenen Herzfehlers unter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (kardiopulmonaler Bypass mit extrakorporaler Membranoxygenierung) vorgenommen wurde. Bei 27 Kindern wurde nach Abgang von der Herz-Lungen-Maschine die modifizierte Hämofiltration durchgeführt, 10 Kinder dienten als Kontrollgruppe. Bei allen Patienten wurden vor Beginn sowie nach Abschluß des Einsatzes der Herz-Lungen-Maschine, nach der ca. zehn Minuten dauernden modifizierten Ultrafiltration bzw. bei der Kontrollgruppe zu einem vergleichbaren Zeitpunkt ca. zehn Minuten nach Entwöhnung vom kardiopulmonalen Bypass und nach einem weiteren Zeitraum von ca. zehn Minuten mittels dynamischer Lungenfunktionsmessung Parameter der Lungenmechanik (dynamische Compliance und Resistance) sowie Lungenfunktion (alveoloarterielle Sauerstoffdifferenz) bestimmt. Außerdem wurden hämodynamische (arterieller und zentralvenöser Blutdruck) und rheologische Veränderungen (Hämoglobin, Hämatokrit) aufgezeichnet. Bei der modifizierten Ultrafiltration zeigte sich unmittelbar nach Filtrationsende mit dem signifikanten Anstieg der Compliance um 13,9 % ein Effekt, der sich etwa 10 Minuten nach Filtrationsende noch weiter steigerte. Weiterhin konnte ein Abfall der alveoloarteriellen Sauerstoffdifferenz um insgesamt 29,2 % gemessen werden. Es ließ sich jedoch keine proportionale Abhängigkeit zwischen der Ultrafiltratmenge und der Verbesserung der Lungenfunktion nachweisen. Die von anderen Autoren unter modifizierter Ultrafiltration festgestellten Veränderungen der Hämodynamik, wie zum Beispiel der signifikante Anstieg des arteriellen Blutdruckes, oder der rheologischen Veränderungen, wie zum Beispiel ein Anstieg des Hämatokrit-Wertes, ließen sich bestätigen. Die Ergebnisse zeigen, daß durch die modifizierte Technik der Ultrafiltration eine unmittelbare Verbesserung der postoperativen Lungenfunktion erreicht werden kann. / The capillary leak, associated with cardiopulmonary bypass in open heart surgery, causes a rise of total body water resulting in tissue, especially in pulmonary and myocardial edema. The modified ultrafiltration is a new aproach to reduce these edemas, first described by Naik, Knight and Elliot in 1991. With the modification of the postition of the ultrafilter in the bypass circuit and the time of filtration in the first minutes after the patient has been weaned from bypass a significant reduction of the bypass associated fluid accumulation could be shown as well as an improvement of hemodynamics (heart index, myocardial contractility, reduced need of inotopic drugs). To investigate the influence of the modified ultrafiltration on the lung function is the objective of this study. In this study 37 children (aging from 3 days to 92 months, weighting from 3.1 to 21.3 kg) have been examined in cardiac surgery for moderate to severe congenital heart disease with the application of the cardiopulmonary bypass. The effect of modified ultrafiltration, which immediately started after being weaned from the cardiopulmonary bypass, was studied in 27 children, 10 children formed the controll population. In all patients alterations in pulmonary mechanics (dynamic compliance and resistance), in pulmonary function (alveolar-arterial difference of oxygen), in hemodynamics (arterial and central venous blood pressure, heart rate) and in blood values (hemoglobin, hematocrit) could be recorded at frequent intervals. The measurements were done before and after being weaned from bypass, after conclusion of the modified ultrafiltration respectively after a comparable intervall in the control group and about 10 minutes later before the closure of the chest was performed. After the modified ultrafiltration a significant increase of pulmonary compliance of about 13.9 % was observed, an effect, which was further amplified in the next 10 minutes. Furthermore a decrease of alveolar-arterial difference of oxygen of 29.2 % could be shown, but no correlation between the amount of ultrafiltrat and improvement of pulmonary function could be proved. Other findings like a significant increase of arterial blood pressure or an increase of the hematocrit, which were also described by other authors in previous studies, could be confirmed. The results indicate, that by using the modified technique of ultrafiltration an improvement of pulmonary function is achievable.

Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (KSTH) wird in der Herzchirurgie zur Korrektur komplexer angeborener Herzfehler angewendet. In den letzten Jahren zeigte sich eine Abnahme der Morbidität und Mortalität nach kardiochirurgischen Eingriffen. Es entstanden aber gleichzeitig Bedenken über eine Beeinträchtigung der neurologischen Funktion und psychomotorischen Entwicklung der operierten Kinder. Wir untersuchten das morphologische Schädigungsmuster im Gehirn nach extrakorporaler Zirkulation mit Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (KSTH) in einem neonatalen Tiermodell. Zusätzlich evaluierten wir morphologisch den Einfluss einer neuroprotektiven Vorbehandlung mit systemischer und intrathekaler Applikation von Methylprednisolon (MP). Material und Methoden: 24 neugeborenen Ferkeln mit einem Alter unter 1 Woche (Gewicht: 2,1 ± 0,5 kg KG) wurden mittels eines cardiopulmonalen Bypass(CPB) bei 15 °C rektaler Körpertemperatur einem totalen Kreislaufstillstand (KSTH) von 120 Minuten ausgesetzt. Nach Reperfusion wurden die Tiere vom CPB entwöhnt und für 6 Std. überwacht. Eine Gruppe ohne Intervention mit 12 Tieren diente als Kontrollgruppe, bei 7 Tieren wurde eine systemische und bei 5 Tieren eine intrathekale Methylprednisolongabe (Urbason) präoperativ durchgeführt. Das Gehirn wurde nach Fixierung regional histologisch und immunhistochemisch untersucht. Die nekrotischen und apoptotischen Neurone wurden quantitativ in Hippocampus, Kortex, Stammganglien und Kleinhirn erfasst. Molekulargenetische Untersuchungen erfolgten im frontalen Kortex und es wurde die Genexpression mittels "Real-time PCR" für das Hitze-Schock-Protein 70 kD (HSP 70) und die apoptotischen Gene Bak, FAS und Bcl-xL erfasst. Ergebnisse: Das Schädigungsmuster nach KSTH von 120 Minuten bestand aus Nekrose der Neuronen mit einem Fokus in Hippocampus, Kleinhirn und Kortex. Zusätzlich kam es im Gyrus dentatus zum Auftreten apoptotischer Neuronenveränderungen, wobei durch die MP-Vorbehandlung die Anzahl apoptotischer Neurone zunahm. Unter der systemischen Steroidbehandlung kam es zu einer signifikanten Hyperglykämie. Molekulargenetisch zeigten sich bei systemischer Steroidvorbehandlung eine Induktion pro-apoptotischer Gene. Nach intrathekaler Steroidgabe war das Verhältniss zugunsten der anti-apoptotischen Gene signifikant verändert. Die Expression des HSP-70 war nur in der intrathekalen Gruppe signifikant erhöht und scheint im Zusammenhang mit einer geringeren neuronalen Zellschädigung zu stehen. Schlussfolgerung: Eine systemische Vorbehandlung mit MP zeigte keinen neuroprotektiven Effekt, im Gegenteil kam es zu einer Zunahme nekrotischer und apoptotischer neuronaler Zellveränderungen. Bei intrathekaler Applikation des MP und Umgehung der Blut-Hirn-Schranke kam es zu einer signifikanten Reduktion der nekrotischen Zellveränderungen im Sinne einer neuroprotektiven Wirkung. Die routinemäßige Applikation von Steroiden in der Kinderherzchirurgie sollte aufgrund dieser Ergebnisse kritisch überdacht werden. / We evaluated the mode of neuronal cell injury and the possible neuroprotective effect of pretreatment with high dose steroids in a neonatal piglet model with CPB and 120 minutes deep hypothermic circulatory arrest (DHCA). Methods: 24 neonatal piglets (age < 10 days and 2,1 ± 0,5 kg BW) were included in this study. Three groups were formed, one group without any additional pharmacological treatment (n=12) served as control group, two groups with a high dose methylprednisolone (MP) pretreatment, where 30 mg / kg/ BW MP (Urbason) was administered either systemically preoperatively (n=7), or intrathecally 4-6 hours preoperatively (n=5). All animals were anaesthetized, intubated and mechanically ventilated. After median sternotomy the animals were connected to CPB by cannulation of the aorta and right atrium. Full flow CPB (200 ml/kg/min) was initiated to achieve homogeneous systemic cooling. Circulatory arrest for 120 min. was induced when rectal temperature of 15°C was achieved. After rewarmed reperfusion and establishment of stable cardiac ejection the animals were weaned from CPB and monitored for 6-8 hours. Thereafter the animals were sacrificed and the brain was immediately removed, cut in standardized sections and fixated and frozen for further histological and immunohistochemical studies. Neuronal cells were counted in cerebral cortex, basal ganglia, hippocampal region and cerebellum in respect to apoptotic and hypoxic-necrotic neuronal cell changes in each animal. Real-time PCR was performed from frozen brain sections for analysis of expression of heat-shock-protein 70kD (HSP 70), FAS, Bak and Bcl-xl. Results: The main preliminary findings of this neonatal ischemic brain model were the quantitative evaluation of cell injury including perivascular astroglial cells and necrotic and apoptotic neuronal cell changes. The systemic application of high dose methylprednisolone lead only to a slight reduction of edema, but it produced a significant hyperglycemia and aggravation of neuronal necrosis. Intrathecal MP was effective in reducing neuronal necrosis without appearance of hyperglycemia. Application of steroids lead to an induction of neuronal apoptosis in the hippocampus. Increased pro-apoptotic gene expression were detected with steroid pretreatment. Increased expression of HSP 70 may reflect reduction in neuronal cell death. Conclusion: Systemic pretreatment with methylprednisolone seems not to be effective for neuroprotective goal during cardiac surgery with DHCA. In contrast intrathecal steroid treatment could reduce neuronal cell death significant. The pronounced apoptotic neuronal cell changes, which were seen after steroid pretreatment, raises concern with regard to the routine use of methylprednisolone during pediatric cardiac surgery.

Die chronisch ischämische Herzkrankheit und der Myokardinfarkt (MI) sind die häufigsten Gründe für schwere Krankheit und vorzeitigen Tod in den entwickelten Ländern. Langfristig kommt es als Folge des Infarktes zur Kollateralgefäßbildung und zur Entwicklung einer kompensatorischen Herzhypertrophie. Eine Vielzahl von adaptativen Veränderungen in diesem Prozess konnte identifiziert werden. Wir konnten zeigen, dass in der akuten Phase nach MI Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit des Myokards erhöht waren. Die Expression der Hitzeschockproteine (HSP) 25 und 72 war verstärkt und korrelierte mit der Relaxationsgeschwindigkeit. In der chronischen Phase nach MI entwickelte sich eine signifikante Herzhypertrophie, die mit verminderter Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit einherging. Für die verlangsamte Relaxation war die verminderte Aktivität der Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen Retikulums (SERCA) als entscheidender Faktor anzusehen. Bei transgener Überexpression von Renin / Angiotensinogen ist die Relaxationsgeschwindigkeit des Myokards war wie auch nach MI durch geringere SERCA- Protein Expression vermindert. Die Empfindlichkeit der kontraktilen Funktion gegenüber Sauerstoffmangel und Reoxygenierung war nach MI gegenüber dem Kontrollmyokard geringer. Dafür konnten die verstärkte Expression der antioxidativ wirksamen HSPs und die erhöhte Aktivität der Glutathionperoxidase und der Superoxiddismutase, eine Verschiebung des Kreatinkinase (CK)- Isoenzymmusters und eine verminderte SERCA- Aktivität verantwortlich gemacht werden. Die Repolarisation der Aktionspotentiale der Kardiomyozyten war nach MI gegenüber den Kontrolltieren signifikant verlangsamt. Bereits eine 10-fach geringere artifizielle Dehnung des Gewebes führte nach MI im Vergleich zu Kontrolltieren zum Auftreten von Nachdepolarisationen und Extra-Aktionspotentialen. Ausschließlich in MI ließ sich durch die artifizielle Dehnung Vorhofflimmern auslösen, d.h. nach Myokardinfarkt war der mechano- elektrische Feedback Mechanismus empfindlicher. Die dehnungsinduzierten Veränderungen konnten durch Gadolinium unterdrückt werden, was auf eine Beteiligung von dehnungsaktivierten Ionenkanälen an den beobachteten Phänomenen schließen ließ. Auch kardiale Fibroblasten zeigten nach MI signifikante Änderungen ihrer elektrophysiologischen Eigenschaften, was zur Arrhythmieentstehung beitragen kann. Mittels molekularer Analysen konnten wir zeigen, dass der unter Sauerstoffmangel stabilisierte Transkriptionsfaktor Hif-1alpha in der Lage ist, den Promoter des Wilms' Tumor Suppressor Gens 1 (WT1) direkt transkriptionell zu aktivieren. Das führte zu verstärkter Expression von WT1 in den Herzen nach Myokardinfarkt, und zu verstärkter Expression von WT1 in Herz und Niere bei systemischer normobarer Hypoxie. Die WT1 Expression im Herzen nach MI ließ sich in den Koronargefäßen lokalisieren. Koexpression mit Proliferations- und Vaskulogenesemarkern ließ vermuten, dass WT1 nach MI eine wichtige Rolle für die Neovaskulogenese spielt. Die gewonnenen Ergebnisse tragen zum Verständnis der pathophysiologischen Veränderungen bei kardialer Hypertrophie nach Myokardinfarkt bei und eröffnen möglicherweise langfristig neue therapeutische Ansätze. / Chronic ischemic heart disease and myocardial infarction are the most common causes for morbidity and mortality in industrialized countries. A survived myocardial infarction (MI) results in a long run in collateral formation and the development of cardiac hypertrophy. A variety of adaptive responses in this process had been identified. We could show that in the acute phase after Mi in rats, contraction- and relaxation rates of the myocardium are increased. The higher relaxation rate correlates to an increased expression of heat shock proteins. In the chronic phase after MI, with the development of cardiac hypertrophy, contraction and relaxation rates decrease. The decrease in the relaxation rate could be attributed to a reduced activity of the Ca- ATPase of the sarcoplasmic reticulum (SERCA2). Transgenic overexpression of renin / angiotensinogen also resulted in a reduced SERCA2 expression and, consequently, lower relaxation rate. The susceptibility of contractile function to hypoxia - reoxygenation was reduced after MI compared to sham operated control animals. The lower susceptibility to hypoxia - reoxygenation could be attributed to an increased expression of heat shock proteins, higher activities of the antioxidant enzymes glutathionperoxidase and superoxiddismutase, shifts in the isoenzyme distribution of the creatine kinase, and a reduced SERCA2 activity. Repolarization of cardiomyocyte action potentials was found to be delayed after MI. A 10-fold lower artificial stretch of the tissue after MI than after sham operation caused afterdepolarizations and extra action potentials. Higher artificial stretch caused atrial fibrillation only after MI suggesting an intensified mechano-electrical feedback mechanism after MI. Stretch- induced electrical abnormalities could be suppressed by gadolinium suggesting the involvement of stretch-activated ion channels in the electrical abnormalities. Also electrophysiological properties of cardiac fibroblasts were significantly altered after MI, which may contribute to the increased risk for arrhythmia after infarction. Furthermore, we could show that the Hif-1alpha transcription factor, which is stabilized under hypoxic conditions is capable to directly activate the Wilms'' tumor suppressor 1 (WT1) transcriptionally. This leads to an increased expression of WT1 in the heart after MI and in heart and kidneys after systemic hypoxia. After MI, WT1 is expressed mainly in coronary vessels. Co-expression of WT1 with markers of proliferation and vasculogenesis suggests a role of WT1 in neovasculogenesis. These findings contribute to our understanding of pathophysiological alterations in the development of cardiac hypertrophy after MI and may contribute to the development of new therapeutic approaches.

Die vorliegende Arbeit setzt sich mit den funktionellen und strukturellen Veränderungen im Zentralnervensystem im Zusammenhang mit angeborenen Vitien und deren chirurgischer Behandlung mit Hilfe der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) sowohl klinisch als auch tierexperimentell auseinander mit dem Ziel, neuroprotektive Strategien zu entwickeln. Wir haben mit den verfügbaren Methoden der Neuroüberwachung die charakteristischen Verläufe definiert und beschrieben. Zusätzlich wurden diese nicht-invasiven Methoden wie die Nahinfrarot-Spektroskopie sowohl klinisch als auch tierexperimentell validisiert. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass diese Methoden eine zuverlässig signifikante globale Alteration in der Oxygenation und Perfusion anzeigen. Durch das Erarbeiten und die Charakterisierung des Verlaufs der Serumwerte des astroglialen Proteins S-100B wurde die klinische Wertigkeit genauer definiert. Es konnte klinisch und tierexperimentell gezeigt werden, dass die abnorm erhöhten Werte des S-100B im Serum von einem signifikanten diagnostischen Wert sind. Im Gegensatz dazu wurde die untergeordnete Rolle der Bestimmung von neuronalen Marker im Serum bestätigt. Durch die tierexperimentellen Arbeiten wurde gezeigt, dass die überwiegenden morphologischen Veränderungen nach EKZ im Gehirn in den Astrozyten und Gliazelen zu finden sind. Die neuronale Zelldegeneration war nach dem tiefhypothermen Kreislaufstillstand überwiegend in Form von hypoxischer Zellnekrose. Die apoptotische Zelldegeneration trat zellspezifisch im Gyrus Dentatus des Hippocampus auf. Vor allem konnte die bedeutende protektive Rolle der Hypothermie und der hypothermen Perfusion der EKZ demonstriert werden. Bei einer effektiven systemischen Kühlung an der EKZ könnte ein Kreislaufstillstand ohne signifikante neuronale Schädigungen überstanden werden. Die EKZ und der tiefhypotherme Kreislaufstillstand stellen an sich für das unreife Gehirn eine grobe nicht-physiologische Situation dar. Im Tiermodel könnte histologisch gezeigt werden, das die systemische Vorbehandlung mit Methylprednisolone keine protektive Wirkung hat. Obwohl eine signifikante Neuroprotektion durch Gabe von FK506 und Cyclosporin unter extremen Bedingungen der EKZ und tiefhypothermem Kreislaufstillstand erzielt wurde, bedarf es vor einer klinischen Anwendung weiterer tierexperimenteller und klinischer Überprüfungen. / The aim of our clinical and experimental studies was to evaluate functional and structural changes in the brain during corrective cardiac surgery using cardiopulmonary bypass (CPB) and deep hypothermic circulatory arrest (DHCA) in order to develop neuroprotective strategies. Using the available neurmonitoring methods such as the transcranial Doppler and near infrared spectroscopy (NIRS) characteristic changes in cerebral perfusion and oxygenation were defined and described according to the changes in hemodynamic parameters such perfusion pressure, temperature and flow rate. The diagnostic value of the astrocytic cell protein S100B was evaluated by measurement of the serum concentrations in infants and children with and without neurological complications. Additionally, the normal and abnormal release patterns were evaluated in experimental setting using an animal model of CPB and DHCA. According to the neuropathological assessment of the brain initial morphological changes were found predominantly in the astroglial cells. Systemic hypothermic perfusion on CPB before the induction of circulatory arrest period of 60 minutes was significantly protective. Ischemic neuronal injury in form of cell nekrosis was found in different brain region particularly after the prolongation of circulatory arrest time in deep hypothermia. The apoptotic cell death was found predominantly in the hippocampal region of the dentate gyrus. The routinely prophylactic systemic use steroid during cardiac surgery is not protective against ischemia and has been found to induce apoptosis in the hippocampus. In the same model the systemic pre-treatment with single high dose of Cyclosporin and FK506 decreased significantly the ischemic neuronal cell injury in different brain region. However, before clinical use further studies are necessary to optimise the dose and mode of application.

Die Magnetresonanztomographie (MRT), die Mehrschicht-Spiral-Computertomographie (MSCT) und die Elektronenstrahl-Computertomographie (EBCT) sind nichtinvasive diagnostische Verfahren, welche die bisherige kardiale Bildgebung zumindest in Teilbereichen ersetzen oder ergänzen können. MR-Perfusions- und MR-Funktionsuntersuchungen konnten in der vorgelegten Arbeit direkte Parameter der myokardialen Vitalität regional erfassen. Die Signalintensitäten im Blut und im Herzmuskel dienten zur quantitativen Bestimmung der Myokardperfusion. Die Ortsauflösung ermöglichte eine Differenzierung der subendo- und der subepikardialen Durchblutung. Zusätzliche Streßuntersuchungen steigerten die Sensitivität des Verfahrens. Relativ geringgradige Koronarstenosen ließen sich durch vornehmlich subendokardial lokalisierte Perfusionsdefekte nachweisen. MR-Tagging- Funktionsanalysen konnten durch ein artifizielles Markierungsgitter zwischen endokardial lokalisiertem Narbengewebe und epikardial liegendem vitalem Gewebe differenzieren. Die Dehnungen, Stauchungen und Rotationen des Myokardverbandes wurden registriert und ausgewertet. Die MSCT und die EBCT wurden als Röntgenverfahren für die nichtinvasive Koronarangiographie verglichen. Bei der Definition der Gefäßkonturschärfe über die Anstiegssteilheit der CT-Dichtewerte zeigte sich eine bessere Abbildungsqualität der MSCT gegenüber der EBCT. Die Bestimmung der Segmenterkennbarkeit zeigte, dass mit der MSCT signifikant mehr erkannt werden konnten. Die vorgestellten kardialen MR- und CT-Untersuchungen konnten aus Gründen der Reproduzierbarkeit sowie aufgrund des Strahlenschutzes nur tierexperimentell durchgeführt werden. Die Validität der unterschiedlichen Tiermodelle ist in vorausgegangenen Studien belegt worden. Die in der Literatur verfügbaren Ergebnisse am Menschen bestätigen in vieler Weise die vorgelegten Daten. / Magnetic resonance imaging (MRI), multislice spiral computed tomography (MSCT), and electron-beam computed tomography (EBCT) are noninvasive imaging modalities that may supplement or in part even replace established diagnostic procedures for assessment of the heart. MRI perfusion and functional studies were shown to enable determination of direct parameters of regional myocardial vitality. The signal intensities of blood and myocardium served to quantify myocardial perfusion. The spatial resolution allowed for differentiating subendocardial and subepicardial perfusion. Additional stress tests improved the sensitivity of the procedure. Relatively low-grade coronary artery stenoses were identified by the presence of perfusion gaps primarily in subendocardial location. Functional analysis by means of MRI tagging using an artificial grid allowed for differentiating endocardial scar tissue from epicardial vital tissue. Extension, compression, and rotation of the myocardial complex were recorded and analyzed. MSCT and EBCT were compared as radiographic procedures for noninvasive coronary angiography. MSCT was found to be superior to EBCT in terms of image quality defined as vascular contour sharpness determined as the steepness of the increase in CT densities. Assessment of segment identification showed that significantly more segments were visualized by MSCT. The cardiac MRI and CT studies presented here could only be performed in animals because of the radiation exposure involved and to ensure reproducibility of the results. The validity of the different animal models used has been demonstrated in preceding studies. The results of the present animal experiments are in agreement with many of the human data published in the literature.