Die vorliegende Untersuchung stellt sich die folgenden Fragen: Welchen Stand hat die Entwicklung von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen für Kinder, worin unterscheiden sich die eingesetzten Verfahren? Wie beeinflusst der Blutkontakt mit Fremdmaterial das Kapillarleck beim Kind? Welche Erfahrungen gibt es mit dem pulsatilen Ventrikelunterstützungssystem Berlin Heart beim Kind, welche Schwierigkeiten und Nebenwirkungen sind für das Kindesalter spezifisch? Wann profitieren Kinder von einer mechanischen Kreislaufunterstützung? Die bei Kindern am häufigsten eingesetzten Verfahren, Herzlungenmaschine (HLM), extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) und pneumatisch pulsatiles ventrikuläres Assist device (VAD) unterscheiden sich in Technik, Indikation, Nebenwirkung und möglicher Einsatzdauer erheblich. Die HLM dient der intraoperativen Kreislaufunterstützung. ECMO haben wir seit 1990 zur mittelfristigen Kreislaufunterstützung bei mehr als 70 Kindern für eine Dauer von ein bis zwei, selten bis zu drei Wochen eingesetzt. Mit VAD''s haben wir seit 1990 bei 56 Kindern die Herzfunktion teils monatelang ersetzt. Es bestehen multiple Unterschiede bei dem Einsatz von VAD zwischen Säuglingen, Kindern und Erwachsenen sowohl in der Indikation, Physiologie, Technik, Antikoagulation, der Familienbetreuung und hinsichtlich der Komplikationen. Bei jeder mechanischen Kreislaufunterstützung aktiviert der Fremdflächenkontakt des Blutes das Kontaktsystem, zu dem Gerinnungs- und Komplementsystem gehören. Klinische Äquivalente sind Thrombosen, Thrombozytenverlust und Kapillarleck. Insbesondere Säuglinge neigen zu diesen Komplikationen, weil das Verhältnis von Blutvolumen zu Fremdfläche ungünstig ist und der kontaktabhängige alternative Weg der Komplementaktivierung im jungen Alter vorherrscht. - Wir untersuchten prospektiv den prä- und postoperativen Verlauf von Kontakt- und Komplementsystem (C1q, C3, C4, C1-Inhibitor, Faktor B, Faktor XIIa) bei 11 herzoperierten Säuglingen ohne und 24 Säuglingen mit HLM. Es konnte nachgewiesen werden, dass obwohl bei allen Kindern eine Komplementaktivierung vorhanden war, diese signifikant ausgeprägter in der HLM-Gruppe stattfand. Die Kontaktaktivierung (Faktor XIIa, Präkallikrein) ließ sich nur in der HLM-Gruppe nachweisen, so dass belegt war, dass es nicht die Anästhesie oder die Operation an sich, sondern die HLM ist, die die inflammatorische Reaktion hervorruft. - Bei 27 mit HLM operierten Säuglingen untersuchten wir prospektiv die CLS-Entstehung und die Komplement- und Kontaktaktivierung. Bei den 10 Kindern, die im späteren Verlauf ein Kapillarlecksyndrom (CLS) entwickelten, waren bereits 30 Minuten nach HLM-Beginn die C1-INH-Konzentration und -Aktivität niedriger und Faktor XIIa, C3a und C5a höher als bei den 17 Kindern, die später kein CLS entwickelten. Die Aktivierung korrelierte mit dem Alter der Kinder und der HLM-Zeit, nicht mit der Tiefe der Hypothermie. - Retrospektiv untersuchten wir 28 Kinder (6 Tage - 16 Jahre alt), bei denen im terminalen Herzversagen nach Reanimation die Herzfunktion mit dem parakorporalen pneumatischen VAD Berlin Heart 1-98 Tage lang unterstützt wurde. Zwölf dieser Kinder wurden unter laufender Reanimation mit Herzdruckmassage in den Operationssaal gebracht. 13 Patienten erreichten eine Herztransplantation, 3 Kinder wurden mit dem eigenen Herzen vom System entwöhnt. 12 Kinder starben am System, Todesursachen waren Schock, Multiorganversagen, Sepsis und Blutungen. - Bei 95 herztransplantierten Kindern untersuchten wir retrospektiv die Verläufe in Abhängigkeit davon, ob die Kinder (I) vor der Transplantation in relativ stabilem Zustand zuhause waren (n=33), ob sie (II) kritisch krank hospitalisiert waren (n= 44), oder ob sie (III) nach Reanimation mit einem VAD kreislaufunterstützt wurden (n=18, Dauer 4-111 Tage). Die Überlebensraten nach 1Mo/1J/5J betrugen in Gruppe I 88/88/80 %, Gruppe II 88/82/79 %, Gruppe III 72/72/72 %. Der frühpostoperative Verlauf nach Transplantation war bei Gruppe III nur wenig komplizierter, was den Erfolg der Transplantation nicht minderte. - Retrospektiv untersuchten wir den Verlauf von 4 Kindern mit schwerer Myokarditis, die bei kardiogenem Schock mit biventrikulärem VAD kreislaufunterstützt wurden. Das schockbedingte Multiorganversagen und die Thrombozytopenie bildete sich während der Unterstützung mit dem VAD zurück. Drei Kinder konnten nach Erholung des Myokards vom VAD entwöhnt werden, eines wurde erfolgreich transplantiert. - Ausserdem untersuchten wir den Verlauf von 84 Kindern, die wegen Kardiomyopathie auf der Intensivstation behandelt wurden. Von den 69 (= 82 %), bei denen eine kreislaufstützende medikamentöse Therapie ausreichend war, konnten 32 herztransplantiert werden, 36 besserten sich und wurden nach Hause entlassen und ein Kind verstarb akut. Fünfzehn der 84 Kinder (= 18 %) ließen sich nicht stabilisieren und erhielten nach Reanimation eine mechanische Kreislaufunterstützung mit VAD (Dauer 1 – 98 Tage). Von diesen konnten 12 transplantiert werden. Die in dieser Habilitationsschrift ausgeführten Arbeiten haben weiterführende Fragestellungen und Grenzbereiche des mechanischen Kreislaufersatzes im Kindesalter aufgezeigt und neue Therapiestrategien dargestellt. Dadurch ist es möglich, die Überlebenschancen von Kindern mit terminalem Herzversagen erheblich zu verbessern. Sei es durch Zeitgewinn bis zur Erholung des Myokards oder zum Organangebot auf der HTx-Warteliste. Durch den Zeitgewinn, den die VAD`s den zur HTx gelisteten Kindern bieten, brauchen zur Transplantation freigegebene Kinderherzen seltener verworfen werden, mehr Kinder können überleben und die Ausnutzung der angebotenen Organe gelingt besser. / This scientific work addresses the following questions: what is the state of the art in mechanical circulatory support (MCS) in infants and children? How do the different techniques differ? How does mechanical circulatory support influence the systemic inflammatory response after cardiac surgery? What are the indications for use of the pneumatic pulsatile ventricular support system Berlin Heart in children and what do our experience and the results of its use show? The MCS systems most often used for children of all ages are cardiopulmonary bypass (CPB), extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), centrifugal pumps and the pneumatic pulsatile ventricular assist device (VAD). These systems vary in indications, results, side effects and potential supporting time. CPB is used to replace the circulation during cardiac surgery. ECMO has been used in our hospital since 1990 for circulatory support in cases of cardiac failure and of pulmonary failure and has been applied in more than 70 children over a period of 1 to 3 weeks. The VAD (Berlin Heart) has been used since 1990 in 56 children for long-term support, when the heart function had to be supported for up to several months. In VAD use there are multiple differences in indication, physiology, underlying disease, technique, anticoagulation and complications between infants, children and adults. In every case of MCS there is contact and complement activation as a reaction of the blood to foreign surfaces, resulting in capillary leak and activation of coagulation and anticoagulation systems with the risk of thrombosis or bleeding. In particular, young infants are prone to systemic inflammatory response in the form of capillary leak. In a prospective study we compared the complement activation after cardiac operations with or without CPB in 35 infants and measured serially the complement function and concentrations or activity of C1q, C3, C4, C1 esterase inhibitor, factor B, the activated split product C3a, prekallikrein and factor XIIa of the contact system. We found that complement activation occurs in all infants but is significantly higher in the group with CPB. Contact activation occurred only in patients who undergo CPB. Thus, the inflammatory response is caused by the use of a CPB circuit and to a lesser degree by surgical procedures and anesthesia. In 27 infants with CPB surgery we prospectively investigated the early clinical parameters that predict the development of capillary leak syndrome (CLS) and examined the relationship between CLS and complement and contact activation and C1 esterase inhibitor during and after bypass. We found that contact and complement activation occurs during CPB and contributes to CLS more frequently in infants of a younger age and with a prolonged bypass time. This activation and decrease in C1 esterase inhibitor was strongly expressed in the CLS group. Although MCS in intractable heart failure in children has normally been limited to centrifugal pumps and ECMO, we implanted 28 children with the pediatric sized pulsatile air-driven Berlin Heart VAD. Our aim was to keep the children alive and allow recovery from shock sequeale until later transplantation or myocardial recovery. Twelve children were brought to the operating room under cardiac massage. In total 12 children died on the system, but thirteen children were transplanted and three were sucessfully weaned from the system. Acute myocarditis appears to be a promising precondition for complete recovery during VAD support and in patients with cardiomyopathy support until transplantation is the goal for the future. We reviewed the course of 95 children who had undergone heart transplantation in our center to investigate whether previous VAD support has an impact on long-term outcome after transplantation. Three groups were compared and we found that bridging to transplantation with a pulsatile pneumatic VAD is a safe procedure in pediatric patients. After transplantation the overall survival rate is 86 % at 1 month, 82 % at 1 year and 75 % at 5 years. The survival of children previously supported with a VAD is similar to that of patients who were bridged with inotropes or who awaited heart transplantation electively. In 4 children with fulminant myocarditis and cardiogenic shock in whom all aggressive medical treatment failed we found that artificial replacement of the heart with complete unloading was followed by total recovery; 3 patients were successfully weaned from the device. No patient died and heart transplantation was necessary in only one child. Retrospectively we examined the course of 84 children who were treated at the ICU, presenting severe cardiac failure due to cardiomyopathy. In 15 of them medical treatment failed and the disease progressed so rapidly that they would have died during the waiting period before a suitable donor organ was found. After resuscitation these 15 children were supported with a VAD. Only 3 died during the waiting period and 12 (80%) underwent later heart transplantation. Progress has been rapid towards individualized choice of mechanical circulatory support systems for children of different ages and with different indications. With the Berlin Heart VAD prolonged circulatory support until myocardial recovery or until heart transplantation is effective in children and infants. It offers time to restore organ function, allows extubation, mobilization and neurological examination and increases the chances for successful transplantation. It can be used with low device-related morbidity and satisfactory results especially in the myocarditis and the cardiomyopathy groups. Complete recovery from secondary organ dysfunction should be achieved before heart transplantation is considered. We expect not only that children with end-stage heart failure will benefit from long-term VAD support, but also that fewer organs from young donors will be lost. Of particular importance is our experience with myocardial recovery in children with acute myocarditis in whom the devices could be explanted.

Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine autosomal dominant vererbte Herzmuskelerkrankung. Es kommt zu einer asymmetrischen Hypertrophie insbesondere des Herzmuskels. Symptome sind unspezifisch und reichen von Dyspnoe bis hin zu Synkopen. Gelegentlich ist der plötzliche Herztod die erste Manifestation der Erkrankung. Molekulargenetische Untersuchung des Genomes dieser Patienten zeigten, dass diese Patienten Mutationen im Proteinen des Sarkomers aufwiesen. Hierunter fällt das beta-MHC-Gen und alpha-Tropomysin-Gen. Wir untersuchten 45 nicht miteinanderverwandte Patienten auf Mutationen im beta-MHC-Gen und im alpha-Tropomysin-Gen. Folgende molekulargenetische Untersuchungen wurden angewendet: Polymerase-Ketten-Reaktion, Single-Strand-Polymorphismus-Anlyse und Sequenzierung. Bei 6 Patienten (13%) fanden wir eine Mutation im beta-Myosin-Gen. Kein Patient hatte eine Mutation im alpha-Tropomyosin-Gen. In der Literatur wird eine Mutation im beta-MHC-Gen in bis zu 35% und im alpha-Tropomyosin-Gen in bis zu 3% der Fälle angenommen. Unsere Patienten hatten die Mutationen: Exon 13 Arg403Trp und Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe und Exon 23 Cys905Phe. Die Mutationen Arg403Trp und Arg719Trp waren vorher bereits bekannt. Die Mutationen, Ile736Thr, Val411Ile, Leu796Phe und Cys905Phe wurden in der Form von uns erstmals ermittelt. Offensichtlich besitzen unsere Patienten überdurchschnittlich häufiger Mutationen in anderen Genen, die in dieser Studie nicht untersucht wurden. Der Phänotyp der Krankheit der HCM war bei unserem Patientenkollektiv sehr heterogen, und es ließen sich keine signifikanten Unterscheidungen eststellen. So haben wir uns darauf beschränkt, bei den 6 Patienten mit Mutationen nur nach den von Burn et al. (1997) aufgestellten Risikofaktoren zu suchen, die einen plötzlichen Herztod herbeiführen können, und haben sie danach in Patienten mit einem höheren oder niedrigeren Risiko eingestuft. Kriterien für ein erhöhtes Risiko, einen plötzlichen Herztod zu erleiden, wurden von Patienten mit den Mutationen: Exon 13 Arg403Trp, Exon 13 Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr und Exon 21 Leu796Phe erfüllt. Mutationen an diesen Positionen sind auch in der Literatur mit einem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Herztod assoziiert worden. Der Patient mit der Mutation im Exon 23 Cys905Phe wies wenige Risikofaktoren auf und unterscheidet sich somit nicht von den in der Literatur beschriebenen Patienten. Wir konnten dies mit unseren Ergebnissen bestätigen. / Hypertrophic Cardiomyopathy is disease of the cardiac muscle which results in an asymmetric hypertrophy especially of the interventricularseptum of the heart. It is transmitted in an autosomal dominant way. The symptoms are unspecific reaching from dyspnoe to syncopes. Sometimes the sudden death is the first manifestation of the disease. Molekular genetic researches showed that in the patients genes Mutations in proteins of the sarkomer were detectable. Two of them are alpha-Tropomyosin and beta-Myosin Heavy Chain. We examined 45 unrelated Patient of the existence of Mutations in alpha-Tropomyosin and beta-Myosin Heavy Chain. We used following Examinations: PCR, SSCP, Sequencing. A mutation in the beta-Myosin Heavy Chain were found in 6 Patients (13%), non in alpha-Tropomyosin. Generally mutations are expected in 35% in beta-Myosin Heavy Chain and 3% in alpha-Tropomyosin. Our patients seem to have mutations in genes we did not examine in this study. We detected Mutations in: Exon 13 Arg403Trp and Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe und Exon 23 Cys905Phe. Mutation Arg 403Trp and Arg719Trp have been known in this form before, the others were new. As the phenotypes of our patients were heterogenous and not significantly to be distinguished we looked for risk factors for sudden death as described by Burn et al. 1997 within our group of patients with mutations. Five Persons showed risk factors as discribed: Exon 13 Arg403Trp and Val411Ile, Exon 19 Arg719Trp, Exon 20 Ile736Thr, Exon 21 Leu796Phe. The person with the mutation Exon 23 Cys905Phe showed no risk factors for sudden death. Our results correlate with those of earlier studies. The patient with the mutation Exon 23 Cys905Phe was classified as a low risk patient while the other mutations correlate with a further high risk.

Einleitung: Ein Eingriff, der in der heutigen Zeit sehr häufig angewandt wird, gleichzeitig aber Thema einer kontroversen wissenschaftlichen Debatte ist, ist die Episiotomie. Methode: Dieser Untersuchung liegt eine qualitative Analyse von 39 Dissertationen im Fach Gynäkologie und Geburtshilfe zu Grunde, die im Zeitraum zwischen 1885 und 1996 an deutschen Hochschulen und Universitäten zum Thema Episiotomie veröffentlicht wurden. Die Doktorarbeiten wurden anhand eines Fragerasters untersucht und die Ergebnisse in Tabellenformaten zusammengefasst. Ergebnisse: Es ist festzustellen, dass eine Entwicklung weg von den Indikationen "Missverhältnis" und "Prophylaxe des Dammrisses" hin zu sehr zahlreichen und verschiedenartigen Indikationen stattgefunden hat. Details der Schnittführung werden ab 1927 so intensiv und breit diskutiert, dass dieser Punkt bis in die heutige Zeit als der Diskussionspunkt um die Episiotomie überhaupt gelten kann. Diskussion: Die Diskussion und Interpretation der Ergebnisse erfolgte nach den von Fleck postulierten Annahmen von Denkstilen, Denkkollektiven und systemimmanenten Fragestellungen der Forschenden. Ausgehend davon wurde der Untersuchungszeitraum in drei Abschnitte unterschiedlicher wissenschaftlicher Prägung unterteilt. Schlussfolgerung: Die Forschungsgegenstände, Forschungsergebnisse und auch die Interpretationen sind zeitabhängig. Eine jede Arbeit muss im Kontext ihrer Entstehungsgeschichte betrachtet werden. Somit ist jeder Forschende in zweierlei Hinsicht ein Abhängiger: Er produziert die Wissenslandschaft seiner Zeit, aber er reproduziert sie auch. / Introduction: The episiotomy is an operation applied frequently, at present, and at the same time it is a topic of a scientific controversy. Methods: This treatise is based on a qualitative analysis of 39 doctoral thesisses of obstetrics and gynocology published in the period between 1885 and 1996 at German universities und medical academies concerning the topic of episiotomy. The thesisses are analyzed by means of a pattern of questions. The results are summarized in tables. Results: The described indications change from "disproportion" and "prophylaxis of the rupture" to various indications. Details of the direction of the cut are discussed intensivly and widly, since 1927. Nowadays this is the most important point of discussion in the community. Discussion: The discussion and interpretation of the results is based on Ludwik Fleck´s postulates of thought styles, thought communities and system inherent questions of the scientists. Proceeding from this theory the mentioned period is divorsed in three phases of different scientific characters. Conclusion: The objects, results and interpretation of research depend on the scientific period. Every treatise has to be considered in the context of its genesis. Every scientist creates and reproduces the knowlegde and the ideas of his time.

Gesteigerter oxidativer Stress ist ein typisches Zeichen in der Pathogenese der Herzinsuffi-zienz. Anhand von 2 Rattenmodellen sollen charakteristische Veränderungen des enzymatischen antioxidativen Systems, repräsentiert durch die Glutathionperoxidase (GSH-Px) und Superoxiddismutase (SOD) sowie Änderungen im Hitzeschockproteinsystem (Hsp) untersucht werden, für das stellvertretend Hsp25 und Hsp72 bestimmt wurden. Daneben wurde die Lipidperoxidation durch die Konzentration von Thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen (TBARS) quantifiziert. Im ersten Rattenmodell, der Hypertonie-induzierten Herzinsuffizienz durch permanente Renin-Angiotensin-System-Aktivierung in doppelt transgenen Ratten konnte eine linksventrikuläre Hypertrophie mit CK-Isoenzym-Shift mit vermehrter Expression von CK-MB und -BB beobachtet werden. Es kam in beiden Ventrikeln der transgenen Tiere zu einer Zunahme der Lipidperoxidation begleitet von einer Erniedrigung der Serum-Vitamin E-Konzentration durch Verbrauch. SOD und Hsp72 blieben unverändert. Durch die biventrikuläre Zunahme der GSH-Px-Aktivität bei linksventrikulär erhöhtem Hsp25-Gehalt konnte die Toleranz gegenüber Hypoxie/Reoxygenierungsstress erhöht werden. In der 2. Teilstudie - der Myokardinfarkt-induzierten Herzinsuffizienz - wurden die Parameter oxidativer Schädigung und antioxidativen Schutzes im Akutstadium (14-16h) und 3, 6 und 9 Wochen nach experimentellem Infarkt (MI) bestimmt. In der Akutphase zeigten sich in beiden Ventri-keln und im Papillarmuskel gesteigerte GSH-Px- und SOD-Aktivitäten, ohne dass kardiale Hypertrophie vorlag. Hsp72 und Hsp25 waren während der Akutphase nach MI im Papillar-muskel und im linken Ventrikel erhöht. In der Folge resultiert eine verbesserte kontraktile Funktion bei experimentellem Hypoxie/Reoxygenierungsstress. Damit gelang es erstmals eine Selbstprotektion des Myokards während eines akuten MI nachzuweisen. Erst ab der 6. Woche trat kardiale Hypertrophie auf, begleitet vom charakteristischen CK-Isoenzym-Shift. Während die SOD und die Hitzeschockproteine nach der akuten Phase auf das Niveau der Kontrollen absanken, blieb die hohe GSH-Px-Aktivität im linken Ventrikel über den gesamten Untersuchungszeitraum bestehen, bei zunehmender Toleranz des Herzens gegenüber Hypoxie/Reoxygenierungsstress. Die vorgelegten tierexperimentellen Untersuchungen zeigen, dass das Herz sowohl unter akut als auch unter chronisch gesteigertem oxidativen Stress Mechanismen zur Selbstprotektion aktivieren kann, die eine Prävention bzw. Minimierung von Schädigungsreaktionen durch Sauerstoffradikale ermöglichen. / Elevated oxidative stress is typical in the pathogenesis of heart failure. Characteristical changes in antioxidant enzyme status, represented by glutathionperoxidase (GSH-Px) and superoxide dismutase (SOD), and changes in heat shock protein status (Hsp), denoted by Hsp25 and Hsp72, have been revealed in two different rat-models. Lipidperoxidation was quantified by the concentration of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). In the first model of heart failure caused by permanent activation of renin-angiotensin system in double transgenic rat, leftventricular hypertrophy accompanied by a shift of creatine kinase (CK) isoenzyme pattern to higher concentration of fetale CK-MB an -BB-isoforms was found. Higher TBARS concentrations and lower alpha-tocopherol levels caused by consumption have been measured. SOD and Hsp72 remained unchanged. The tolerance against experimental hypoxia/reoxygenation was improved by higher levels of GSH-Px and Hsp25 in both right and left ventricular tissue. In the second study of heart failure caused by experimental myocardial infarction (MI) the parameters of oxidant demolishing and antioxidant defence were evaluated under acute condi-tions (14-16h) and 3, 6 and 9 weeks after infarction. In the acute period higher activities of GSH-Px and SOD in non-hypertrophied left and right ventricular tissue and papillary muscle have been reported. Leftventricular and papillary muscle Hsp25 and Hsp72 content showed higher levels 14-16 hours after MI compared with controls, improving the contractile function in hypoxia/reoxygenation experiments. These findings suggest for the first time a myocardial self-protection after acute myocardial infarction. 6 and 9 weeks after MI leftventricular hyper-trophy occurred attended by the characteristic CK-isoenzymeshift. While SOD-activity and Hsp-content decreased to the levels of the controls, GSH-Px remained on higher altitude in leftventricular tissue in all examined periods after MI. This was accompanied by better toler-ance against hypoxia/reoxygenation stress. These findings of experimental-induced heart failure show the activation of myocardial self protecting mechanisms under acute and chronic oxidative stress conditions, minimizing or even preventing demolishing reactions of oxygen radicals.

Die Ultraschalldiagnostik des Herzens ist eine der wichtigsten nichtinvasiven Diagnostikmethoden in der Kardiologie, auf vielen Gebieten der Herzchirurgie, der Anästhesiologie und der Kinderkardiologie. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Darstellung der Möglichkeiten der Echokardiographie in der Diagnostik der Herzinsuffizienz mit Darstellung von Ischämie und Vitalität sowie der Therapieauswirkungen bei der ischämisch bedingten Herzinsuffizienz und der hämodynamischen Veränderungen. Ruhe und Stress Echokardiographie können in einem Untersuchungsgang ein großes Spektrum an Informationen über die Ruhe-Funktion, myokardiale Vitalität und Ischämie zu sammeln, die für die prognostische Einschätzung von Bedeutung sind. Die vorliegenden Untersuchungen ergaben eine regional unterschiedliche Wanddickenzunahme unter Dobutamin bei kardiovaskulär Gesunden in der 2D-Echokardiographie. Im Vergleich zu anderen Wandabschnitten zeigte die inferiore Wand eine reduzierte Wanddickenzunahme. Für die Interpretation in der Stress Echokardiographie sind diese Erkenntnisse von großer Bedeutung. Der Langzeitverlauf bei Patienten mit chronischer linksventrikulärer Dysfunktion wird durch klinische Faktoren, dem Grad der linksventrikulären Dysfunktion und wesentlich vom Vorhandensein ischämischen und/oder vitalen Myokards bestimmt. Die Kombination von Dipyridamol und Dobutamin zeigte in den ersten Untersuchungen eine erhöhte Sensitivität bei gleichbleibender Spezifität in der Vitalitätsdiagnostik bei chronisch ischämischer Herzkrankheit und reduzierter linksventrikulärer Funktion. Die Daten prospektiver Multicenter-Studien dokumentierten ein 1-Jahres Ereignis-Risiko von 2% bei Patienten mit einer negativen Stress-Echokardiographie und ergaben eine Verdopplung des Risikos bei einem positiven Testergebnis und eine Vervierfachung des Risikos, wenn der Test schon nach der ersten Dipyridamoldosis positiv ausfällt. Sowohl nach akutem Myokardinfarkt als auch bei chronisch hibernierendem Myokard mit reduzierter linksventrikulärer Funktion basiert der Nachweis vitalen Myokards mittels Kontrast-Echokardiographie auf der Demonstration einer intakten Mikroperfusion. In eigenen Untersuchungen konnte die Durchführbarkeit und gute diagnostische Genauigkeit der intravenösen Kontrast-Echokardiographie bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt nach akuter perkutaner Koronar-Revaskularisation im Vergleich zur pharmakologischen Stress-Echokardiographie (Kombination aus niedrig dosiertem Dipyridamol und Dobutamin) und zur Myokardszintigraphie nachgewiesen werden. Die dreidimensionale Echokardiographie ermöglicht die plastische und räumliche Darstellung des Herzens und eine bessere topographische Zuordnung im Vergleich zur zweidimensionalen Echokardiographie. Besonders bei komplizierten pathologischen Veränderungen erleichtert die dreidimensionale Darstellung eine Einschätzung des jeweiligen Krankheitsbildes. Die Volumetrie der Herzhöhlen, die Bestimmung von Ejektionsfraktion und die Berechnung der linksventrikulären Masse, von Klappenöffnungsflächen oder intrakardialen Raumforderungen sind besonders bei pathologisch veränderten Zuständen und damit in geometrisch komplizierter Weise mit hoher diagnostischer Sicherheit möglich. Strukturveränderungen konnten sowohl bei sekundärer als auch bei primärer pulmonaler Hypertonie in Form von Wandverdickungen, Lumenreduktion, pathologischen Wandstrukturen und Einschränkung der systolisch-diastolischen Pulsatilität beschrieben werden. Es konnten derzeit bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu einem Normalkollektiv verschiedene Befunde beschrieben werden: Wanddickenzunahme, Inhomogenität des Wandaufbaus, erhöhte Gefäßsteifigkeit und Plaques. Die Echokardiographie bleibt auch weiterhin ein Verfahren, das sich exzellent zur Verlaufbeobachtung bei den Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz eignet und für die Diagnose und Therapieentscheidungen sowie für die Prognose entscheidende Informationen liefert. / The echocardiography is the most important non-invasive diagnostic tool in cardiology and in many fields of cardiac surgery, anaesthesiology and paediatric cardiology. The aim of this collection of studies was to demonstrate the importance of echocardiography for the diagnosis and guidance for therapeutic decision making in patients with heart failure and to demonstrate the ability of diagnosis of ischemia, viability, and hemodynamic assessment. Resting and stress echocardiography is a one-stop shop , which enables a wide range of information to be collected on resting function, myocardial viability, and induced ischemia, all of which are useful for prognostic stratification. Heterogeneity of left ventricular wall thickening can be induced or magnified by dobutamine infusion even in subjects without coronary artery disease, with the inferior wall showing a lack of hyperkinesis. Caution in aggressive dobutamine stress echocardiography reading, especially in the inferior wall, might be warranted. Large scale, multicentre, prospectively collected data could show that the 1-year risk of cardiac death is as low as 2% in patients with negative dipyridamole stress echocardiography: it doubles if the test is positive at e high dose, and is almost four times higher if it is positive at a low dose. When functional recovery after successful revascularization is considered as the postoperative gold standard in patients with severe heart failure, thallium scintigraphy had a higher sensitivity than dipyridamole or dobutamine alone, this sensitivity gap was filled with combined dipyridamole-dobutamine. The specificity of all forms of pharmacologic stress echo was better than thallium-201. In severe left ventricular ischemic dysfunction, myocardial viability, as assessed by low dose dipyridamole echo, is associated with improved survival in revascularized patients. The wall motion response during combined dipyridamole-dobutamine echocardiography was useful in the prediction of recovery of regional and global ventricular function after revascularization in patients short after acute myocardial infarction. Combined intravenous myocardial contrast echocardiography and pharmacological stress echocardiography was more accurate inn the diagnosis of stunned myocardium than myocardial scintigraphy alone. Dynamic three-dimensional echocardiography can provide objective three-dimensional images of the heart. Three-dimensional image reconstruction and volumetry were proven to have the potential to link morphological and hemodynamic diagnostic assessment of cardiac pathology. Three-dimensional transesophageal echocardiography could yield important additional clinical information in patients with heart tumors and improved the operative planning. Intravascular ultrasound imaging (IVUS) of the pulmonary arteries had been demonstrated as reliable method of quantifying lumen area and pulsatility. IVUS allowed the description and comparison of the morphologic changes of the pulmonary artery vessel with hemodynamic findings and endothelially mediated vasodilation in pulmonary hypertension. Echocardiography allows an integrated assessment of cardiac structure function and hemodynamics with important informations regarding the prognosis and therapeutic consequences.

Das Ziel dieser Arbeit war es einen geeigneten internen Standard für die linksventrikuläre mRNA-Quantifizierung bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz in der Ratte zu finden. Die mRNA-Expression von GAPDH, 18SrRNA, Cyclophilin and Porphobilinogen-Desaminase (PBGD) wurde vier Wochen nach Induktion von Hypertrophie (kleiner aortokavaler Shunt) und Herzinsuffizienz (großer aortokavaler Shunt bzw. Myokardinfarkt) mit Hilfe des Ribonuklease Protektion Assay (RPA) und der TaqMan PCR bestimmt. Die linksventrikuläre ANP-mRNA-Expression war in allen untersuchten Modellen unabhängig von der angewendeten Detektionsmethode erhöht. Die mRNA-Expression der Housekeeping Gene mit Hilfe des RPA bestimmt, war in allen untersuchten Modellen im Vergleich zu den Kontrollen unverändert (GAPDH: kleiner Shunt: 105.1+-7.4, großer Shunt: 105.2+-6.8, MI: 88.4+-3.7; 18SrRNA: kleiner Shunt: 110.7+-8.2, großer Shunt: 104.4+-8.9, MI: 107.5+-12.0; Cyclophilin: kleiner Shunt: 96.4+-7.9, großer Shunt: 112.9+-4.9, MI: 95.7+-13.8; PBGD: kleiner Shunt: 81.9+-6.3, großer Shunt: 83.7+-4.7, MI: 79.8+-9.7; % Kontrolle). In der sehr sensitiven TaqMan PCR zeigte sich eine veränderte mRNA-Expression von GAPDH, PBGD und Cyclophilin, lediglich 18S wurde unverändert exprimiert (GAPDH: kleiner Shunt: 114.5+-18.7, großer Shunt: 133.6+-19.1, MI: 64.2+-6.2, p / The purpose of this study was to identify an appropriate left ventricular mRNA as internal standard in gene expression analysis in cardiac hypertrophy and heart failure in the rat. Expression levels of GAPDH, 18SrRNA, Cyclophilin and porphobilinogen desaminase (PBGD) were measured four weeks after induction of either cardiac hypertrophy (small aortocaval shunt) or heart failure (large aortocaval shunt or myocardial infarction) using Ribonuclease protection assay (RPA) and TaqMan PCR. The left ventricular expression of ANP mRNA was increased in all these experimental models independently of the used method. Using RPA the mRNA expression of all studied housekeeping genes was unchanged in all experimental models compared to controls (GAPDH: small shunt: 105.1+-7.4, large shunt: 105.2+-6.8, MI: 88.4+-3.7; 18SrRNA: small shunt: 110.7+-8.2, large shunt: 104.4+-8.9, MI: 107.5+-12.0; Cyclophilin: small shunt: 96.4+-7.9, large shunt: 112.9+-4.9, MI: 95.7+-13.8; PBGD: small shunt: 81.9+-6.3, large shunt: 83.7+-4.7, MI: 79.8+-9.7; % control). Using the TaqMan PCR as a much more sensitive method only 18SrRNA levels were unchanged whereas GAPDH, PBGD and Cyclophilin mRNA expression was regulated (GAPDH: small shunt: 114.5+-18.7, large shunt: 133.6+-19.1, MI: 64.2+-6.2, p

Iberische und Eurasische Luchse zeigen einen saisonalen Monoöstrus. Nach der Ovulation findet man frisch gebildete (freshCL) und physiologisch persistierende Gelbkörper (corpora lutea, perCL). Funktionelle perCL verhindern eine Ovulation außerhalb der Zuchtsaison durch konstant erhöhte Progesteron-(P4)-Plasmawerte. Hauskatzen zeigen einen saisonalen Polyöstrus. Nach der Ovulation werden CL gebildet, deren Lebensspanne in Abhängigkeit von einer Trächtigkeit durch unterschiedliche P4-Plasmaprofile charakterisiert ist. Ziel der Dissertation war es, die Synthese und Rezeption von Steroiden und Prostaglandinen (PG) in CL von Feliden zu untersuchen, um potentiell luteotrophe und luteolytische Faktoren zu identifizieren. Während der Gelbkörperphase trächtiger und nicht-trächtiger Katzen weisen CL gleicher Histomorphologie, unabhängig vom Vorhandensein einer Trächtigkeit, ähnliche steroidogene Kapazitäten auf. Die Abnahme der CL-Funktion spiegelt sich im graduellen Verlust der Steroidbiogenese wider. Bei Luchsen ist die steroidogene Kapazität der perCL im Proöstrus herabgesetzt, aber im Metöstrus wieder verstärkt. Die steroidogene Kapazität ist demnach mit verschiedenen CL-Stadien und dem Reproduktionszyklus assoziiert. Die Synthese und Rezeption von PGE2 erfolgen bei Katze und Luchs unabhängig vom CL-Stadium und dem Reproduktionszyklus. Hohe Werte an luteotrophem PGE2 in perCL könnten für die funktionelle und strukturelle CL-Persistenz beim Luchs verantwortlich sein. Der feline CL ist zur Bindung von luteolytischem PGF2alpha fähig, jedoch ist die Kapazität zur Synthese begrenzt. Feliden weisen keine PGF2alpha-assoziierte luteale Regression in Abwesenheit einer Trächtigkeit auf. Allerdings wurden Höchstwerte an PGF2alpha in der Plazenta, wie auch im Plasma (PGFM), im letzten Trächtigkeitstrimester der Katze gemessen. Folglich ist die feline Plazenta zur Synthese von luteolytischem PGF2alpha fähig, welches die CL-Regression und Geburt am Ende der Trächtigkeit ermöglicht. / Iberian and Eurasian lynxes exhibit a seasonal monooestrus. After ovulation, freshly formed (freshCL) coexist with physiologically persistent luteal bodies (corpora lutea, perCL). Functional perCL prevent ovulation outside the breeding season through constantly elevated plasma progesterone (P4) levels. Domestic cats show a seasonal polyoestrus. After ovulation, CL are built with lifespans being characterised by different plasma P4 profiles dependent on pregnancy. The aim of the dissertation was to characterise the synthesis and reception of steroids and prostaglandins (PGs) in CL of felids to identify potential luteotrophic and luteolytic factors. During the luteal lifespan of pregnant and non-pregnant cats, CL of equal histomorphology exhibit similar steroidogenic capacities, irrespectively of an ongoing pregnancy. The functional demise of CL mirrors the gradual loss of steroid biogenesis. In lynxes, the steroidogenic capacity of perCL is limited at prooestrus, but is enhanced again during metoestrus. The steroidogenic capacity is thus associated with different CL stages and the reproductive cycle. The synthesis and reception of PGE2 in cat and lynx is independent on the CL stage and reproductive cycle. High levels of luteotrophic PGE2 in perCL might be responsible for the functional and structural CL persistence in lynxes. The feline CL is capable of binding luteolytic PGF2alpha; however, the capacity to synthesise PGF2alpha is limited. Felids show no PGF2alpha-associated luteal regression in the absence of pregnancy. Interestingly, peak levels of PGF2alpha in the placenta, as well as in plasma (PGFM), were measured during the last trimester of pregnancy in the cat. Therefore, the feline placenta is capable of synthesising luteolytic PGF2alpha, which enables CL regression and parturition at the end of pregnancy.

Ziel dieser Arbeit war es, neue Therapieprinzipien zu entwickeln und zu überprüfen, ob diese geeignet sind, ein Rechtsherzversagen nach Implantation eines LVAD bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz zu verhindern. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen erhöht sich der pulmonalvaskuläre Widerstand. Als Ursache wird eine Dysregulation des pulmonalen Gefäßendothels verstanden, die mit einer gestörten Freisetzung von NO und einer erhöhten Expression von Endothelin einhergeht und die bei längerem Bestehen auch strukturelle Veränderungen der Lungenstrombahn nach sich zieht. Bei Patienten mit chronischem Linksherzversagen führt dies zu einer sekundären pulmonalen Hypertonie, die direkt die rechtsventrikuläre Funktion beeinträchtigt und durch eine Vasodilatantientherapie zunächst noch reversibel ist. Nach LVAD-Implantation bei terminaler Herzinsuffizienz steigt häufig der pulmonalvaskuläre Widerstand unter anderem infolge der extrakorporalen Zirkulation weiter an, so daß bei vielen Patienten ein Rechtsherzversagen aufgund der sekundären pulmonalen Hypertonie mit hoher Morbidität und Mortalität auftritt. Weder positiv inotrope Pharmaka noch systemische Vasodilatantien oder gar die sekundäre Implantation eines RVAD konnten das Problem bisher lösen. Einen völlig neuen Therapieansatz stellt die inhalative Verabreichung von NO dar, welches durch die direkte Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur eine selektive Vasodilatation in der pulmonalen Zirkulation bewirkt und somit konsekutiv die rechtsventrikuläre Nachlast senkt, ohne dabei den systemischen Widerstand zu beeinflussen. Zunächst wurden die klinischen Effekte einer inhalativen NO-Therapie bei Patienten untersucht, die nach Implantation eines LVAD aufgrund einer rechtsventrikulären Dysfunktion bei sekundärer pulmonaler Hypertonie ein postoperatives low-cardiac-output-Syndrom entwickelt hatten. Im ersten Teil der Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die ausgeprägtesten hämodynamischen Wirkungen bei einer individuellen NO-Dosis zwischen 25 und 40 ppm NO erreicht werden. Bis zu 40 ppm nahmen der pulmonalvaskuläre Widerstand und der pulmonalarterielle Mitteldruck progredient ab, während der Cardiac Index dosisabhängig signifikant stieg, ohne daß dabei eine Änderung der systemischen Druck- und Widerstandsverhältnisse zu bemerken war. Die pulmonalvaskuläre Selektivität der inhaltiven NO-Therapie sowie die teils dramatische hämodynamische Verbesserung waren somit bestätigt. Auch unter Dauerapplikation der jeweils individuell ausgetesteten optimalen NO-Dosierung zeigte sich über den gesamten Behandlungszeitraum die oben beschriebene signifikante hämodynamische Verbesserung mit Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast bei gleichzeitiger Zunahme des Cardiac Index. Zusätzlich wurde mittels TEE ein stetiger Anstieg der RVEF und ein Abfall des RVEDV dokumentiert. Somit konnte bei den Patienten unter NO-Therapie zunächst die Katecholamingabe deutlich reduziert und die NO-Behandlung ausgeschlichen werden. Im Verlauf der Therapie kam es weder durch eine abrupte Unterbrechung der NO-Zufuhr bei täglich durchgeführten NO-Auslassversuchen noch bei Beendigung der Therapie zu einer hämodynamischen Verschlechterung, was indirekt die Erholung des rechten Ventrikels belegt. Trotz der insgesamt eindrucksvollen hämodynamischen Verbesserung unter Beatmung mit NO gab es einige Patienten, bei denen trotz hochdosierter Katecholamintherapie und adäquatem Volumenersatz die rechtsventrikuläre Dysfunktion persistierte. Dies wurde darauf zurückgeführt, daß durch Zunahme des Cardiac Index und somit des venösen Rückstromes nach LVAD-Implantation eine Erholung der Rechtsherzfunktion nicht möglich war. Um die Erholung der Rechtsherzfunktion über eine Minimierung der rechtsventrikulären Schlagarbeit zu ermöglichen, wurde ein zu sämtlichen anderen Therapiestrategien kontroverses Konzept entwickelt, das sowohl der rechtsventrikulären Vorlast und Nachlast als auch der inotropen Therapie Rechnung trägt. Statt wie bisher einen hohen Cardiac Index anzustreben wurde jetzt untersucht, ob nicht bei einem postoperativ recht niedrigen Cardiac Index von 2.5 L/min/m2 (( 2.3 L/min/m2 und ( 2.8 L/min/m2) mit daraus folgender Verminderung der Schlagarbeit eine Erholung des rechten Ventrikel möglich ist, ohne dabei jedoch die Organperfusion zu gefährden. Dies beinhaltete neben einer frühzeitig eingeleiteten NO-Beatmung eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz. Deshalb wurde mit der NO-Beatmung bereits intraoperativ bei Abgang vom kardiopulmonalen Bypass begonnen. Ein Cardiac Index von circa2.5 L/min/m2 erwies sich bei den analgosedierten und beatmeten Patienten für eine adäquate Organperfusion als ausreichend und zeigte sich darüber hinaus als geeignet, ein Rechtsherzversagen zu verhindern und eine Restitution der rechtsventrikulären Funktion sicherzustellen. Die inhalative NO-Therapie wurde auch hier bei allen Patienten ohne Auftreten eines Rebound-Phänomen beendet. Bekannt ist, daß Endothelin-1 als potenter endogener Vasokonstriktor (Produktion als auch Elimination hauptsächlich in der Lunge) eine pulmonale Hypertonie auslösen kann und damit als Antagonist zum wichtigsten endothelialen Mediator der pulmonalen Vasodilatation, dem NO, betrachtet wird. Zur Klärung weiterer pathophysiologischer Grundlagen wurden die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 unter NO-Therapie nach LVAD-Implantation gemessen. Die präoperativen ET-1- und Big ET-1-Plasmaspiegel waren, wie bei terminaler Herzinsuffizienz zu erwarten, deutlich erhöht und korrelierten mit dem pulmonalvaskulären Widerstand. Dass die höchsten Plasmakonzentrationen von ET-1 intraoperativ gemessen wurden steht in Einklang mit anderen Untersuchungen und wurde mit einer durch den kardiopulmonalen Bypass ausgelösten endothelialen Dysfunktion erklärt. Unter inhalativer NO-Therapie fielen die Plasmaspiegel von ET-1 und Big ET-1 signifikant ab und waren nach Beendigung der Therapie am niedrigsten. Es bestand eine signifikante, inverse Korrelation zwischen der mittleren inhalativen NO-Dosis und den Plasmaspiegeln von ET-1 und Big ET-1. Simultan mit dem Abfall der Plasmaspiegel der Endotheline verbesserte sich die Hämodynamik. Der Abfall des pulmonalarteriellen Druckes korrelierte mit dem Abfall der ET-1-Plasmaspiegel. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, daß eine inhalative NO-Therapie, welche die bei sekundärer pulmonaler Hypertonie pathophysiologisch defiziente endogene NO-Produktion ausgleicht, neben einer pulmonalselektiven Vasodilatation auch zu einer NO-vermittelten Inhibition der Endotheline ET-1 und Big-ET-1 führt. Da auch die Linksherzinsuffizienz durch die mechanische Entlastung mit einem LVAD suffizient behandelt ist, kann sich erneut ein physiologisches Gleichgewicht zwischen den Antagonisten NO und Endothelin in der Lungenstrombahn einstellen, das eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels behebt. Dies erklärt, dass eine NO-Beatmung nur vorübergehend erforderlich ist und nach Beendigung der NO-Inhalation ein Rebound-Phänomen mit Wiederanstieg des pulmonalvaskulären Widerstands und konsekutiver Rechtsherzbelastung ausbleibt. Zur Unterstützung der rechtsventrikulären Funktion nach Implantation eines LVAD wurden folgende Therapieprinzipien etabliert: - Eine inhalative NO-Therapie sollte frühzeitig bereits zum Abgang vom kardiopulmonalen Bypass eingesetzt werden. - Eine intraindividuelle Dosistitration von NO ist sinnvoll um einen optimalen Behandlungseffekt mit der geringst möglichen Dosis zu erzielen. - Die inhalative NO-Therapie senkt selektiv den pulmonalvaskulären Widerstand und verursacht keine systemische Hypotension. Die rechtsventrikuläre Nachlast fällt ab, ohne dass die linksventrikulären Füllungsdrucke pathologisch ansteigen, da der linke Ventrikel durch das LVAD entlastet ist. - Tritt trotz NO-Beatmung eine rechtsventrikuläre Dysfunktion auf, so ist zur weiteren Entlastung des rechten Ventrikels ein niedriger Cardiac Index von circa 2.5 L/min/m2 angezeigt, um den venösen Rückstrom gering zu halten. - Dies ist durch eine minimale Katecholamintherapie und einen restriktiven Volumenersatz zu erzielen. Die Reduktion der rechtsventrikulären Schlagarbeit erlaubt eine Erholung der rechtsventrikulären Funktion. - Die ET-1- und Big-ET-1-Plasmaspiegel fallen um so rascher ab, je langsamer die NO-Dosis reduziert wird, da zwischen den Plasmaspiegeln der Endotheline und der mittleren inhalativen NO-Dosis eine inverse Korrelation gefunden wurde. Daher ist eine schrittweise Entwöhnung der inhalativen NO-Therapie erforderlich, um ein Rebound-Phänomen zu verhindern. - NO-Auslaßversuche sind geeignet, um in kritischen Fällen die Abhängigkeit von einer NO-Beatmung in der Entwöhnungsphase zu überprüfen. - Da eine Dysfunktion des pulmonalen Gefäßendothels nach Beendigung der inhalativen NO-Therapie offensichtlich nicht mehr fortbesteht, ist im weiteren klinischen Verlauf in der Regel nicht mit einer erneuten Rechtsherzbelastung durch einen Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands zu rechnen. / This thesis aimed to develop and evaluate new therapeutic principles to prevent right ventricular failure following LVAD implantation in patients with end-stage heart failure. Pulmonary vascular resistance increases in patients with chronic left ventricular failure. The mechanism is thought to be a dysregulation of the pulmonary vascular endothelium with an impaired release of NO and increased expression of endothelin, which in the long term leads to structural changes in the pulmonary circulation. In patients with chronic left ventricular failure this causes secondary pulmonary hypertension, directly compromising right ventricular function, but initially this is not fixed and is still reversible by vasodilator therapy. Following LVAD implantation in end-stage heart failure, pulmonary vascular resistance may further increase, partially due to cardiopulmonary bypass, and many patients develop frank right ventricular failure due to aggravation of secondary pulmonary hypertension, which is associated with a high morbidity and mortality. Neither positive inotropic drugs nor systemic vasodilators or even the secondary implantation of a RVAD were able to solve the problem. A novel therapeutic approach is the administration of inhaled NO, which directly acts on vascular smooth muscle cells causing selective pulmonary vasodilation and therefore decreases right ventricular afterload without altering systemic vascular resistance. The clinical effects of NO inhalation therapy were first studied in patients presenting with postoperative low cardiac output syndrome after LVAD implantation due to secondary pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction. In this first study the greatest hemodynamic effects were demonstrated at individually titrated doses of 25 to 40 ppm NO. The pulmonary vascular resistance and the mean pulmonary artery pressure progressively decreased with increasing doses up to 40 ppm NO, as the cardiac index significantly increased dependent on dosage and without any noticeable change of the systemic arterial pressure or systemic vascular resistance. Thus a selective pulmonary vasodilating effect of inhaled nitric oxide along with a hemodynamic improvement, which in some patients was dramatic, was demonstrated. During continuous administration with the individually titrated optimal dose significant beneficial effects were shown during the entire treatment period with a decrease of the right ventricular afterload and a consequent increase of the cardiac index. In addition, a steady increase of the RVEF and a decrease of the RVEDV were demonstrated by TEE. This permitted us to first lower the catecholamine dose in these patients and then to wean them of the NO therapy. In the course of NO therapy hemodynamic deterioration was provoked neither by acute interruption of NO administration at daily performed "NO-off-trials", nor after weaning of NO therapy, which indirectly proved regeneration of the right ventricle. Although an overall impressive hemodynamic improvement was demonstrated with NO inhalation there were some patients in whom right ventricular dysfunction persisted despite maximal inotropic support and adequate volume replacement. This was thought to be due to the increase in cardiac index and thereby venous return after LVAD implantation preventing restoration of right ventricular function. To permit improvement of right ventricular function by minimizing right ventricular stroke work, a comprehensive concept contradictory to all other treatment strategies was developed, taking right ventricular preload, afterload and inotropic therapy into account. Instead of the intention being to generate a high cardiac index, it was studied whether a relatively low postoperative cardiac index of 2.5 L/min/m2 (= 2.3 L/min/m2 and = 2.8 L/min/m2) which decreases stroke work, enables the right ventricle to regenerate without compromising perfusion to vital organs. This meant early administration of inhaled NO, minimal catecholamine support and restrictive volume replacement. NO inhalation was initiated intraoperatively as soon as weaning from cardiopulmonary bypass had taken place. A cardiac index of 2.5 L/min/m2 proved to be sufficient in the analgosedated and ventilated patients to ensure sufficient organ perfusion and in addition proved to be successful in preventing right ventricular failure and permitting restitution of right ventricular function. Inhaled NO therapy was weaned successfully without rebound phenomena. The potent endogenous vasoconstrictor endothelin-1 (produced and eliminated primarily in the lungs) has been shown to cause pulmonary hypertension and is an antagonist of the most important endothelial mediator of pulmonary vasodilation, NO. To further elucidate the pathophysiology, plasma levels of ET-1 and big ET-1 were measured during NO therapy following LVAD implantation. As expected in end-stage heart failure, the preoperative ET-1 and big ET-1 plasma levels were considerably increased and correlated with the pulmonary vascular resistance. The highest plasma concentrations of ET-1 were measured intraoperatively, which is in keeping with other studies and has been explained by an endothelial dysfunction triggered by cardiopulmonary bypass. Plasma levels of ET-1 and big ET-1 fell significantly during NO therapy and were lowest after termination of inhaled NO. A significant inverse correlation was found between the mean inhaled NO dose and the ET-1 and big ET-1 plasma levels. Hemodynamics improved simultaneously with the drop in plasma levels of the endothelins. The decrease of the pulmonary artery pressures correlated with the decrease of the ET-1 plasma levels. It can be derived from the results that inhaled NO not only induces pulmonary selective vasodilation by replacing a deficient endogenous NO production in secondary pulmonary hypertension, but inhaled NO also inhibits the endothelins ET-1 and big ET-1. In addition, left ventricular failure is effectively treated by mechanical unloading through the LVAD, thus permitting a new physiologic balance to develop between the antagonists NO and endothelin in the pulmonary circulation and ameliorating dysfunction of the pulmonary vascular endothelium. This explains why NO inhalation is needed only as an intermediate therapy and the fact that a rebound phenomenon with increases in pulmonary vascular resistance and consecutive right ventricular constraint does not occur. To support right ventricular function after LVAD implantation, the following therapeutic principles have been established: - Inhaled NO therapy should be started early on weaning from cardiopulmonary bypass. - Intraindividual dose titration is useful to ensure maximal effects with minimal doses. - Inhaled NO selectively decreases pulmonary vascular resistance without inducing systemic hypotension. Right ventricular afterload decreases without pathologically increased left ventricular filling pressures, as the left ventricle is unloaded by the LVAD. - If right ventricular dysfunction presents despite NO inhalation, venous return should be lowered to relieve the right ventricle, by keeping the cardiac index low at around 2.5 L/min/m2. - This is accomplished by minimal inotropic support and restrictive volume replacement. Regeneration of right ventricular function is made possible by a reduction of right ventricular stroke work. - The slower the inhaled NO dose was lowered, the faster the ET-1 and big ET-1 plasma levels fell, as an inverse correlation was found between the plasma levels of the endothelins and the mean inhaled NO dose. Therefore stepwise weaning of inhaled NO therapy is essential in preventing rebound phenomena. - "NO-off-trials" are useful to monitor inhaled NO dependency during weaning from NO therapy in critical cases. - As dysfunction of the pulmonary vascular endothelium obviously does not persist after cessation of inhaled NO therapy, as a rule right ventricular compromise due to an increase in pulmonary vascular resistance does not occur during the further clinical course.

Einleitung Der interventionelle Verschluß eines einfachen Vorhofseptumdefekts (ASD) vom Sekundumtyp und eines persistierenden Foramen ovale (PFO) ist zur Routinemethode gereift (1). Die Intervention wird unter Röntgendurchleuchtung (Strahlenexposition) durchgeführt. Sie ist wegen der geringen Invasivität auch bis ins hohe Alter mit deutlich niedrigerem Risiko als eine Operation durchführbar (2). Die hier vorgestellten Arbeiten haben systematisch untersucht, welche Möglichkeiten bestehen, bei der Intervention auf eine Strahlenexposition zu verzichten (3-6), welche interventionellen Möglichkeiten bei multiplen Defekten und Vorhofseptumaneurysmen bestehen (7,8) und welche Auswirkungen ein restriktiver linker Ventrikel auf die hämodynamische Adaptation nach Defektverschluß haben kann (9-11). Methodik Alle Untersuchungen wurden im Rahmen der klinischen Routine im Herzkatheterlabor am sedierten Patienten mit Vorhofseptumdefekt vom Sekundumtyp, persistierendem Foramen ovale, perforiertem Vorhofseptumaneurysma oder multiperforiertem Vorhofseptum durchgeführt. 1. Es wurde eine Methode zum Verschluß von Vorhofseptumdefekten unter alleiniger Ultraschallkontrolle entwickelt, d.h. unter vollständigem Verzicht auf die sonst notwendige Röntgenstrahlung. 2. Die Morphologie von Vorhofseptumaneurysmen und multiperforierten Vorhofsepten wurde analysiert und im Hinblick auf die interventionellen Verschlußmöglichkeiten klassifiziert. Dabei wurde auch die Möglichkeit der simultanen Implantation mehrerer Okkluder mit einbezogen. 3. Zur Erkennung von Patienten mit einem restriktiven linken Ventrikel, der unmittelbar nach ASD-Verschluß insuffizient werden könnte, wurde eine Methode der präinterventionellen hämodynamischen Evaluation etabliert. Dazu wird die Vorlast und die diastolische Funktion des linken Ventrikels unter temporärem Verschluß des ASD mit einem Okklusionsballon untersucht. Demaskiert sich eine linksventrikuläre Restriktion, so wird als Therapiekonzept der Ventrikel auf den interventionellen Verschluß durch eine prophylaktische 'Konditionierung' mittels Diuretika und Inotropika vorbereitet. Resultate 1. Interventioneller ASD-Verschluß ohne Strahlenexposition Wir konnten zeigen, daß der interventionelle ASD-Verschluß ohne Einsatz von Röntgenstrahlung durchführbar ist (3). Dies gilt für die präinterventionelle Diagnostik, die invasive Größenmessung (Ballonsizing) (6) und den interventionelle Verschluß selbst (4). Als einziges bildgebendes Verfahren für die Intervention dient die Echokardiographie. Im Vergleich zum Standardprocedere waren beim Verzicht auf eine Strahlenexposition gleich gute Ergebnisse zu erzielen, die Prozedurdauer war vergleichbar. Beim spontan atmenden Patienten sind für diese Methode höhere Dosen an Sedierung erforderlich, um die längere Verweilzeit der transösophagealen Echokardiographiesonde zu ermöglichen (5). Der Amplatzer Occluder ist wegen seiner guten Sichtbarkeit im transösophagealen Ultraschall, seiner Rotationssymmetrie und seiner einfachen Plazierung für diese neue Methode des ASD-Verschlusses ohne Röntgenstrahlung besonders geeignet. 2. Verschluß morphologisch komplexer Vorhofseptumdefekte Auch multiperforierte Vorhofsepten können interventionell erfolgreich verschlossen werden. Bei dicht nebeneinander liegenden Defekten ist dies mit einem Occluder, der alle Defekte abdeckt, möglich, bei weiter auseinanderliegenden Defekten ist die simultane Implantation zweier Occluder sinnvoll. Zwei Occluder führen mit größerer Sicherheit zu einem Verschluß ohne Restshunt (7). Multiple Defekte sind häufig mit einem Vorhofseptumaneurysma vergesellschaftet. Im Hinblick auf die Interventionsmöglichkeiten läßt sich diese Anomalie in vier Gruppen unterteilen: Aneurysma mit PFO (Typ A), mit ASD (Typ B), mit mehreren dicht nebeneinander liegenden Defekten (Typ C) und große Aneurysmen mit einer Vielzahl irregulär verteilter Perforationen (Typ D). Die ersten drei Formen lassen sich interventionell verschließen. Dabei gelingt zumindest eine Teilstabilisierung der Aneurysmen (8). 3. Vorhofseptumdefekte und restriktiver linker Ventrikel Wir konnten zeigen, daß insbesondere bei älteren Patienten mit ASD eine verdeckte linksventrikuläre Restriktion vorliegen kann. Ein interventioneller ASD-Verschluß kann bei diesen Patienten zur akuten kardialen Dekompensation führen (9). Als Hinweis auf eine gestörte linksventrikuläre Compliance fanden wir bei temporärer Okklusion des Defekts einen deutlichen Anstieg des linksatrialen Drucks und einen gestörten Mitralklappeneinstrom (10). Nach einer prophylaktischen 'Konditionierung' des linken Ventrikels mittels vorlastsenkenden und inotropiesteigernden Medikamenten (Diuretika, Phosphodiesterasehemmer, Katecholamine) gelang bei fast allen Patienten der interventionelle ASD-Verschluß mit guter Adaptation des Ventrikels, ohne daß es zur kardialen Dekompensation kam (11). Schlußfolgerungen Die in dieser Habilitationsschrift ausgeführten Arbeiten haben weiterführende Fragestellungen und Grenzbereiche des interventionellen Verschlusses von ASD und PFO aufgezeigt und neue interventionelle Therapiestrategien dargestellt. Dadurch ist es möglich, im klinischen Alltag weniger Röntgenstrahlung und Röntgenkontrastmittel zu verwenden, auch morphologisch komplexe Defekte standardisiert zu behandeln und selbst im hohen Alter bei Vorliegen einer linksventrikulären restriktiven Dysfunktion Defekte mit geringem Risiko zu verschließen. / Introduction Interventional closure of the simple secundum type atrial septal defect (ASD) and of persistent foramen ovale (PFO) has developed into a routine procedure (1). The intervention is carried out under X-ray monitoring (X-ray exposure). Since it is minimally invasive it can be carried out even in patients of advanced age with significantly less risk than an operation (2). The work presented here investigates systematically the possibilities of carrying out the intervention without X-ray exposure (3-6) and in the case of multiple defects and atrial aneurysms (7, 8). It also looks at the effects of a restrictive left ventricle on hemodynamic adaptation after closure of the defect (9-11). Methods All examinations were carried out as part of the clinical routine of the heart catheter laboratory in sedated patients with a secundum type atrial septal defect, persistent foramen ovale, perforated atrial aneurysms or multiply perforated atrial septum. 1. A method was developed whereby the closure of atrial septal defects can be carried out solely under echocardiographic monitoring, i.e. completely without X-ray exposure. 2. The morphology of atrial septal aneurysms and multiply perforated atrial septum was analyzed and classified with regard to the possibilities of interventional closure. The possibility of simultaneous implantation of several occluders was also considered. 3. To recognize patients with a restrictive left ventricle, which might become insufficient directly after ASD closure, a method of preinterventional hemodynamic evaluation was established. This involves examining preload and the diastolic function of the left ventricle during temporary closure of the ASD with an occlusion balloon. If this procedure reveals left ventricular restriction, the ventricle is prepared for interventional closure by prophylactic conditioning by means of diuretics and inotropes. Results 1. Interventional ASD Closure without X-Ray Exposure We were able to show that interventional ASD closure is possible without the use of X-rays (3). This applies to the preinterventional diagnostic procedures, invasive size measurement (balloon sizing) (6) and the interventional closure itself (4). The sole imaging procedure used for the intervention is echocardiography. In comparison with the standard procedure, the results are equally good and the duration of the procedure is comparable. In the spontaneously breathing patient higher sedative doses are necessary so that the transesophageal echocardiography tube can remain in place throughout (5). The Amplatzer occluder is particularly suitable for this new method because it is easily viewed in transesophageal echocardiographic imaging, rotationally symmetrical and easily positioned. 2. Closure of Morphologically Complex Atrial Septal Defects Multiple perforations of the atrial septum can also be successfully closed by intervention. If the defects are close together, one occluder can be used to cover all the defects; if they are further apart, the simultaneous implantation of two occluders is indicated. Two occluders are more likely to achieve occlusion without residual shunt (7). Multiple defects are often associated with an atrial septal aneurysm. With regard to the interventional possibilities these anomalies can be divided into four groups: aneurysm with PFO (type A), with ASD (type B), with several defects situated close together (type C) and large aneurysms with a number of irregularly distributed perforations (type D). The first three types may be closed by intervention, which mostly achieves partial stabilization of the aneurysms (8). 3. Atrial Septal Defects and Restrictive Left Ventricle We showed that, in particular in older patients with ASD, left ventricular restriction may be concealed. In these patients interventional ASD closure can lead to acute cardiac decompensation (9). A sign of disruption of left ventricular compliance was a marked rise in the left atrial pressure and disturbance of the mitral valve inflow during temporary occlusion of the defect (10). Following prophylactic 'conditioning' of the left ventricle by drugs that reduce the preload and increase inotropism (diuretics, phosphodiesterase inhibitors, catecholamines), interventional ASD closure succeeded in almost all patients with good adaptation of the ventricle and without cardiac decompensation occurring (11). Conclusion The work reported here addresses complex questions and frontier areas of the interventional closure of ASDs and PFO and presents new interventional strategies. It enables less X-ray exposure and less X-ray contrast medium to be used in clinical practice. Morphologically complex defects can be treated by standard procedures and with a small risk, even in patients with advanced age and left ventricular restrictive dysfunction.

Bei ca. 10 bis 20 % aller Totgeburten wird autoptisch eine Lungenhypoplasie diagnostiziert. Nierenfehlbildungen, vorzeitiger Blasensprung, Hydrops fetalis und Skelettfehlbildungen sind häufige Ursachen eines Minderwuchses der Lunge, der immer mit einer schlechten Prognose einhergeht. Bis heute gibt es jedoch kein zuverlässiges Verfahren zur pränatalen Diagnose einer Lungenhypoplasie, die das geburtshilfliche Management erheblich erleichtern könnte. Bei Totgeburten wird eine Lungenhypoplasie pathologisch-anatomisch durch einen verminderten Lungen / Körpergewichts-Index (L/KG- Index) und einen verringerten Radial Alveolar Count (RAC) belegt. Ziel dieser Studie war es, ein sonographisches Verfahren zu validieren, mit dem man eine fetale Lungenhypoplasie schon während der Schwangerschaft diagnostizieren könnte. Die Untersuchung basierte auf gestationsaltersabhängigen Referenzwerten für verschiedene Biometrieparameter, die das fetale Lungenwachstum gut erfassen. Die aufgestellten Normkurven wurden hinsichtlich ihres prädiktiven Werts zur Vorhersage einer Lungenhypoplasie geprüft. Dazu wurden Messungen bei 39 Feten mit einem hohem Risiko zur Entwicklung einer Lungenhypoplasie zwischen der 17. und 30. SSW vorgenommen. Zur Auswertung gelangten nur die 29 Fälle, bei denen der Verdacht einer Lungenhypoplasie pathologisch-anatomisch belegt oder widerlegt wurde. Die Patienten wurden vier verschiedenen Krankheitsbildern zugeordnet: Vorzeitiger Blasensprung, Hydrothorax, Nierenfehlbildungen und Skelettfehlbildungen. Es wurden jeweils der anterior-posteriore und der seitliche Durchmessers in Höhe des Zwerchfells, des Vierkammerblicks und der Clavicula sowie die Lungenlänge gemessen. Untersuchungen in der Vierkammerblickebene hatten mit einer Sensitivität von 61 % und einer Spezifität von 75 % die höchsten prädiktiven Werte zur Vorhersage einer fetalen Lungenhypoplasie. Die Untersuchung in der VKB-Ebene hat den Vorteil, daß die Einstellung dieser Ebene bei Routineultraschalluntersuchungen während der Schwangerschaft durchgeführt wird und so in der Praxis am ehesten zur Anwendung kommt. Im Vergleich zur Literatur ist unser Verfahren auch in der Vierkammerblickebene zur pränatalen Diagnose einer Lungenhypoplasie relativ unzuverlässig. Messungen in der Clavicula- und der Zwerchfellebene und Messungen der Lungenlänge waren in dieser Untersuchung zur pränatalen Diagnose einer Lungenhypoplasie ungeeignet. Mit Sensitivitäten zwischen 13 % und 47 % stellten sie keine Hilfestellung zur Vorhersage eines Minderwuchses der fetalen Lunge dar. Die Aufschlüsselung der Feten in einzelne Krankheitsbilder erbrachte weitere Informationen. Dabei wurden nur die Messungen in der VKB-Ebene ausgewertet. Bei den Feten mit vorzeitigem Blasensprung, Hydrothorax und Skelettfehlbildungen lagen die Sensitivitäten zwischen 60 % und 100 % und waren mit den Ergebnissen aus der Literatur vergleichbar. Bei den Feten mit Nierenfehlbil-dungen waren die Ergebnisse mit Sensitivitäten von 27 % enttäuschend. Bei der Auswertung wurde deutlich, daß es von großer Bedeutung ist, sowohl den anterior-posterioren als auch den seitlichen Durchmesser zu messen, da nur so zuverlässig die Ausdehnung der Lunge zu erfassen ist. Insgesamt kann das biometrische Verfahren als einfache, gut reproduzierbare, nicht invasive und schnell durchzuführende Möglichkeit zur Untersuchung der fetalen Lunge bezeichnet werden. Es kann wichtige Hinweise geben, eine Lungenhypoplasie schon pränatal zu diagnostizieren. Eine sichere Einschätzung ist jedoch nicht möglich. Neben der Lungenbiometrie könnten evtl. auch Messungen der fetalen Atembewegungen, Messungen der Fruchtwassermenge und dopplersonographische Darstellung der Lungengefäße zur Diagnose beitragen. Letztendlich bleibt eine Lungenhypoplasie eine pathologisch-anatomische Diagnose, die nur durch Autopsie gesichert werden kann. Inwiefern hier neue Aspekte in die Diagnosestellung einbezogen werden können, bleibt zukünftigen Untersuchungen vorbehalten. / Evaluation of sonographic lung biometry as a method to diagnose lung hypoplasia prenatallyIn 10 to 20 % of all stillbirths lung hypoplasia can be diagnosed by autopsy. Causes for the underdevelopment of the lung, which indicates poor prognosis, are urinary tractanomalies, preterm rupture of membranes, hydrops fetalis and skeletal dysplasia. Up to now there is no reliable method to diagnose lung hypoplasia prenatally. In stillbirths lung hypoplasia is proven by autopsy by a decreased lung/body weight index and a low radial alveolar count (RAC). Aim of this study was to evaluate a sonographic method to diagnose lung hypoplasia during pregnancy. The examination was based on normograms for different biometrical parameters, which describe the fetal lung growth between the 15th and the 30th week gestation. The predictive value of the reference curves was determined. 39 fetuses at high risk for developing lung hypoplasia were examined sonographically between the 17th and 30th week gestation. Only the measurements of 29 fetuses, whose diagnosis was proven or disproven by autopsy, were evaluated. The patients were splitted into four groups: preterm rupture of membranes, hydrothorax, urinary tract anomalies and skeletal dysplasia. In each fetus seven different parameters were measured: the anterior-posterior and the transverse diameter at the level of the diaphragm, the four chamber view and the clavicula and additionally the lung length. The best results were found at the level of the four chamber view (sensitivity 61 % and specifity 75 %). An advantage of measurements at the level of the four chamber view is that this examination is performed in normal routine Ultrasound tests during pregnancy. So measurements in this plane could become most important in clinical life. In comparison to other published studies even at the level of the four chamber view our method was not reliable to predict fetal lung hypoplasia. Measurements at the level of the clavicula and of the diaphragm and measurements of the lung length were not useful to diagnose lung hypoplasia before birth. Sensitivities between 13 and 47 % were found. Splitting the fetuses into different etiological groups gave additional information. Only the measurements at the level of the four chamber view were evaluated. In the groups preterm rupture of membranes, hydrothorax and skeletal dysplasia sensitivities between 60 and 100 % were found. These results can be compared with published results. In the group urinary tract anomalies the result was disappointing (sensitivity 27 %). During the evaluation it could be seen easily that it was very important to measure the anterior-posterior as well as the transverse diameter. Only this technique gives the possibility to measure the whole extension of the lung. Summarizing: The biometrical method is a simple, easily reproducable, not invasive and quick possibility to examine the fetal lung. It can help to predict fetal lung hypoplasia. However a reliable diagnosis could not be made. In addition to lung biometry measurements of the the fetal breathing excursions, measurements of the amount of amniotic fluid and examination of the pulmonal circulation may be useful for a prenatal diagnosis. Up to now lung hypoplasia only can be proved by autopsy. It has to be examined in future studies, if any new aspects can help to find a prenatal diagnosis.