Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Determina la presencia de triatómicos, sus indicadores entomológicos y fuentes de alimentación en el centro poblado el Ron, distrito de Cajaruro, provincia de Utcubamba, Amazonas. El diseño del estudio fue descriptivo, de corte transversal. Se realiza un muestreo al 33% del centro poblado El Ron, siendo investigadas las localidades de: Las Tres Marías, El Ron y San Antonio. Se capturaron 139 especímenes de Panstrongylus herreri, distribuidos en 73 adultos y 66 ninfas de diferentes estadios; 15 ejemplares presentaron infección natural con Trypanosoma cruzi. Los principales indicadores entomológicos analizados fueron: Índice de Infestación domiciliaria: 44.0%, Índice tripano triatómico 10.8% e Índice de colonización 54.4%. Los datos obtenidos sugieren que la proporción de infestación domiciliaria y colonización de P. herreri están cerca del 50%. Asimismo se confirmó que el 10.8% de los triatominos presentaban infección con T. cruzi. La principal fuente de alimentación encontrada fue el cobayo, 64.6%, seguida de la fuente de alimentación múltiple humano/cobayo con 62.5%. Basados en estos hallazgos, es que concluimos que los habitantes de este centro poblado presentan un alto riesgo de infección para la enfermedad de Chagas. / Tesis

Analiza la relación entre las funciones neuromusculoesqueléticas y las actividades de vida diaria en usuarios post accidente cerebrovascular del Servicio de Terapia Ocupacional del Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas. Se realizó un estudio observacional, de tipo transversal descriptivo y prospectivo. El lugar para la realización de la investigación fue el Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas Lima, Perú. Participaron los usuarios del servicio de terapia ocupacional. Se entrevistó a 152 usuarios para analizar como las funciones neuromusculoesqueléticas se relacionan con las actividades de vida diaria, los cuales fueron evaluados con las sub-escalas motoras de miembro superior y miembro inferior de Fugl Meyer y con el Índice de Barthel. Tanto las funciones neuromusculoesqueléticas de miembro superior (P=0.61) como las de miembro inferior (P=0.748) se relacionan positivamente con el desempeño en actividades de vida diaria. Las actividades de alimentación y vestido necesitan puntajes más altos en las funciones de miembro superior; y las actividades de higiene y movilidad funcional necesitan puntajes más altos en las funciones de miembro inferior. En un análisis de regresión donde se incluyeron como variables las características demográficas de la población, se pierde la relación entre las funciones neuromusculoesqueléticas de miembro superior (p=-0.152) y las actividades de vida diaria. Se concluye que las funciones neuromusculoesqueléticas de miembro superior y miembro inferior son igualmente significativas para el desempeño en actividades de vida diaria, sin embargo las características demográficas de la población afectan la relación entre las funciones de miembro superior y el desempeño en actividades de vida diaria. / Tesis

El presente estudio tiene como objetivo principal determinar los efectos del Kinesio Taping en la funcionalidad manual de pacientes con hemiplejia post accidente cerebro vascular en el Hospital Nacional Dos de Mayo. Se aplicó la técnica Kinesio Taping, utilizando rollos de KIN TAPE® (vendaje neuromuscular) a los pacientes seleccionados. El estudio fue de tipo analítico-observacional, sin grupo control, prospectivo, longitudinal. Se incluyeron 8 paciente de ambos sexos, cuyas edades oscilaban entre los 40 y 75 años, los cuales asistían al servicio de Terapia Ocupacional del Hospital Nacional Dos de Mayo, con una valoración inicial de Brunnstrom (Etapa 3, 4, y 5, según la escala de recuperación de la hemiplejia de Signe Brunnstrom). De las personas en estudio, el 50% (4 pacientes), corresponden a casos que tienen como diagnóstico hemiplejia, el resto pertenecen a hemiparesia; el 62,50% (5 pacientes) son de sexo masculino, mientras que el 37,50% (3 pacientes) mujeres. En relación al hemicuerpo afectado, el 63,5 % (5 pacientes) tienen el lado derecho afectado, siendo el 100% (8 pacientes) diestros. Para la evaluación de la funcionalidad manual se utilizó el Test de Sollerman (versión adaptada), Para el análisis de los tipos o formas de prensión, se seleccionó del Test de Sollerman (versión adaptada), 8 subtest que representan dichas prensiones. Mientras que para evaluar en que estadío en las etapas de Brunnstrom se encuentran los pacientes, se usó un formato de evaluación de Brunnstrom, luego se hizo un seguimiento de tres meses, obteniendo resultados iniciales (no hay aplicación de KIN TAPE®) y finales (si hubo aplicación de KIN TAPE®). De ésta manera se determinó: funcionalidad manual (antes), funcionalidad manual (después), tipos o formas de prensión (antes), tipos o formas de prensión (después), estadío en las etapas de Brunnstrom (antes) y estadío en las etapas de Brunnstrom (después). Los resultados que se obtuvieron fueron: cuatro pacientes que iniciaron con Brunnstrom 3, de los cuales tres pacientes con una destreza manual mala (dos evolucionaron a Brunnstrom 4 con destreza manual regular, mientras que uno se mantuvo en Brunnstrom 3 y evolucionó a una destreza manual pobre), un paciente con una destreza manual pobre paso a Brunnstrom 4 y evolucionó a una destreza manual regular; cuatro pacientes iniciaron con Brunnstrom 4, de los cuales tres pacientes con una destreza manual regular pasaron a una destreza manual buena (dos evolucionaron a Brunnstrom 5 y uno a Brunnstrom 6), un paciente evoluciono a Brunnstrom 6 y se mantuvo con la destreza manual buena. Se concluyó que el presente estudio demostró que el uso de la técnica Kinesio Taping (KIN TAPE®) como herramienta terapéutica influye positivamente a lo largo del tratamiento en el paciente con hemiplejia, y a mantener y/o mejorar la destreza manual obtenida con la ayuda del Terapeuta Ocupacional. Palabras claves: Kinesio Taping, funcionalidad manual, hemiplejia. / --- This study aims to determine the effects of main Kinesio Taping on hand function of patients with hemiplegia post-stroke at Hospital Dos de Mayo. Technique was applied Kinesio Taping, using KIN TAPE ® rolls (Kinesio Taping) selected patients. The type of study was analytical-observational, no control group, prospective, longitudinal. We included eight patients of both sexes, aged between 40 and 75 years, who were attending the Occupational Therapy service at Hospital Nacional Dos de Mayo, with an initial assessment of Brunnstrom (Phase 3, 4, and 5 as the scale recovery of Signe Brunnstrom hemiplegia). Of individuals in the study, 50% of the cases had a diagnosis hemiplegia (4 patients), while the rest belongs to hemiparesis; 62.50% (5 patients) are male with 37.50% (3 patients) women. In relation to the affected side of the body, 63.5% (5 patients) have the right affected, with 100% (8 patients) skilled. For evaluating the manual functionality was used the Sollerman’s test, To analyze the types or forms of grip, was selected of the Sollerman’s test, 8 subtest representing these grips. While assessing that stage in Brunnstrom stages are patients, we used a Brunnstrom assessment format, then followed up three months, obtaining initial results (no application of KIN TAPE ®) and final (if there application KIN TAPE ®). Determined in this way: manual functionality (before), manual functionality (after), types or forms of grip (before), types or forms of grip (later) stage in the stages Brunnstrom (before) and stage in the stages Brunnstrom (after). The results obtained were: four patients who started with Brunnstrom 3 including three patients with poor manual dexterity (two Brunnstrom April evolved with regular manual dexterity, while one remained in Brunnstrom 3 and evolved to a poor manual dexterity), a patient with a poor manual dexterity Brunnstrom step 4 and evolved into a regular manual dexterity, four patients started with Brunnstrom four, of which three patients with a regular manual dexterity upgraded to a good manual dexterity (two evolved one Brunnstrom 5 Brunnstrom 6) , a patient evolved to Brunnstrom 6 and was maintained with good manual dexterity. It was concluded that this study demonstrated that the use of Kinesio Taping technique (KIN TAPE ®) as a therapeutic tool to positively influence the course of treatment in the patient with hemiplegia, and to maintain and / or improve manual dexterity obtained with the help of Occupational Therapist. Keywords: Kinesio Taping, hand function, hemiplegia. / Tesis

FUNDAMENTOS. En nuestro medio no conocemos los factores desencadenates de edema agudo de pulmón cardiogénico (EAPC)) y la tasa de mortalidad al año en pacientes ³70 años. METODOLOGIA. El presente trabajo es un estudio retrospectivo-descriptivo y longitudinal. Se incluyeron 35 casos de pacientes ³70 años con Diagnostico de Edema Agudo de Pulmón Cardiogénico, atendidos en la Unidad de Trauma Shock del Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren entre el 1 de enero del 2001 y 31 de Junio del 2002 siendo seguidos por un año para conocer su mortalidad. Sus datos clínicos, y ecocardiográficos fueron obtenidos de sus historias clínicas. / Tesis de segunda especialidad

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / Manifiesta que las enfermedades cerebrovasculares son causa importante de morbimortalidad mundial, la eficacia del tratamiento trombolítico del ACV isquémico agudo, depende de una intervención temprana, es decir es tiempo dependiente. Identificar los factores relacionados con la demora en el tiempo de llegada al hospital, permitirá realizar acciones específicas con la finalidad de reducir el tiempo en el inicio del tratamiento. El estudio se realizó en el Hospital Nacional Daniel Alcides Carrión mediante una entrevista y aplicación de un cuestionario al paciente y/o su acompañante, de los pacientes con diagnóstico de ACV isquémico, del Servicio de Neurología de este hospital, desde el 1° de diciembre del año 2012 hasta el 28 de febrero del año 2013. Ser del sexo masculino se encontró como factor causal de demora (OR=9.00). No tener una percepción de la importancia del problema de salud, así como no tomar una decisión oportuna para buscar ayuda también fueron encontrados como factores causales de demora (OR=22.177 y 72.429 respectivamente). Se concluye que la implementación de planes dirigidos a educar a la población es sumamente necesaria, con la finalidad de cambiar actitudes ante la presentación de un ACV, y así poder lograr un real beneficio con el tratamiento trombolítico de esta patología. / Trabajo académico

La investigación titulada Salud y enfermedad en Ayacucho: La medicina tradicional en el escenario del siglo XXI es una evaluación aproximativa del proceso de la medicina tradicional en la ciudad de Ayacucho, espacio de la sierra sur-central del Perú que, culturalmente, formó parte del antiguo mundo andino. Históricamente, Ayacucho fue el escenario de acontecimientos que marcaron algunos procesos sociales, culturales y políticos del país. La ciudad fue fundada poco después de la invasión española; por ello, la irrupción de la cultura foránea modificó procesualmente las cosmovisiones de las culturas del antiguo Perú. Así pues, el decurso convergente de nuevos paradigmas y el rico bagaje ancestral de conocimientos y formas diversas de entender el mundo sellan el trasfondo de lo que ocurrió y ocurre con la variedad de percepciones sobre estas dicotomías: salud- enfermedad y enfermar-morir. La medicina tradicional, desde la perspectiva de los usuarios y operadores de este sistema de salud, crea y recrea permanentemente la utilización de procedimientos rituales, símbolos, recursos naturales y elementos de la farmacopea moderna con el propósito de restablecer la salud de los ciudadanos afectados principalmente por los síndromes culturales o males de filiación cultural. La existencia de muchos médicos andinos o hampiq significa el “florecimiento” de diversos sistemas de salud de origen ancestral en una realidad globalizada donde predomina el sistema médico oficial, el cual no resuelve totalmente los males de salud que afectan a la actual población ayacuchana. El enfoque antropológico de esta problemática pretende abrir nuevos caminos de investigación para rescatar y ampliar estos conocimientos, y legitimar la vigencia de “lo nuestro” en una sociedad que hoy cambia vertiginosamente. / Tesis

Determina la incidencia de pacientes con accidente cerebrovascular en la unidad de cuidados intensivos del Hospital Regional de Ayacucho Adultos. El estudio es de tipo cuantitativo, retrospectivo y descriptivo. / Trabajo académico

Desde que en 1981 se diagnosticó el primer caso de SIDA (Cueto, 2001), los esfuerzos de la comunidad científica por encontrar una cura eficaz a dicha enfermedad han resultado infructuosos. En ausencia de una cura se han desarrollado una serie de tratamientos que han logrado detener temporalmente el avance de la infección. Para algunos autores más optimistas el Tratamiento Antirretroviral Altamente Activo (TARGA) podrían llevarnos a hablar del SIDA ya no como una enfermedad mortal, sino como un padecimiento crónico (Bartlett, 1996). En estos tratamientos el grado de adhesión es de vital importancia puesto que se ha visto que, por la naturaleza mutógena del virus, éste puede desarrollar cepas resistentes a la medicación utilizada. Investigar en torno a la adherencia terapéutica responde a una preocupación que se centra tanto en el individuo como en la sociedad. Por un lado, la salud personal de cada portador de esta lamentable enfermedad nos lleva a pensar que si bien es cierto en la actualidad la curación total no es un objetivo posible, los tratamientos antirretrovirales aseguran una mayor calidad de vida, alejada de los estragos de infecciones que, en estos casos, son de riesgo considerable. Los últimos indicadores que se manejan señalan que las terapias antirretrovirales han reducido de manera importante la morbi-mortalidad asociada a esta infección lo que indudablemente conllevaría a mejoras en todos los otros aspectos de su vida personal, familiar y laboral (Organización Mundial de la Salud, 2004).

Este trabajo de tesis se basó en el diseño y síntesis de compuestos bioactivos, a partir de estructuras inspiradas en productos naturales, con el propósito de contribuir al descubrimiento de nuevos inhibidores de colinesterasas de carácter multifuncional, con potencial aplicación para la terapia de la enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, en el capítulo III de esta tesis se llevó a cabo la optimización mediante calentamiento con equipo de microondas, de la síntesis de derivados de azaestilbeno mediante la incorporación de un espaciador y una amina terciaria a una estructura análoga al azaresveratrol, de conocida actividad biológica. Se obtuvieron 19 compuestos, todos resultaron inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE) y butirilcolinesterasa (BuCE). El derivado con un anillo de piperidina unido al azaestilbeno por un espaciador de siete carbonos (12b) fue el inhibidor más potente para ACE. Asimismo mostró inhibición significativa de ACE en células de neuroblastoma humanas SH-SY5Y, sin efecto citotóxico. A su vez, el estudio cinético enzimático mostró una inhibición no competitiva y el modelado molecular reveló interacciones con el sitio activo catalítico así como también con el sitio aniónico periférico de ACE. El estudio de dinámica molecular de los derivados con piperidina y linker de seis (11b), siete (12b) y ocho carbonos (13b) mostró que la conformación que adopta 12b permite interacciones más efectivas que los otros análogos, justificando así su mayor potencia de inhibición observada experimentalmente. Por otro lado, el derivado con pirrolidina y un espaciador de siete carbonos (12a) fue el inhibidor más potente para BuCE. Continuando con la misma estrategia de diseño, en el capítulo IV se obtuvieron 14 análogos de azobenceno mediante la síntesis asistida por microondas comprendida en dos etapas, en un tiempo total no superior a 40 minutos. Todos los compuestos resultaron potentes inhibidores de ACE. El derivado de azobenceno disustituído con dos linkers de cinco carbonos unidos a un anillo de piperidina, 21b, fue el inhibidor más potente. Mediante exposición con luz UV, se logró la fotoisomerización E→Z de los derivados 18b y 20b evaluada por espectroscopia UV-Vis y RMN de 1H. Ambos, mostraron una mayor potencia de inhibición enzimática en su configuración Z comparada con la E. De esta manera, el mejor resultado de IC50 de toda la serie (E y Z) se obtuvo para el isómero Z del compuesto 20b. En el capítulo V, mediante síntesis asistida por microondas se obtuvieron 6 nuevos compuestos híbridos de teofilina y pirrolidina, con una cadena hidrocarbonada de 3 a 8 carbonos. El derivado 27a con un linker de siete carbonos fue el inhibidor más potente de la serie. Por otro lado, 25a, que presenta un espaciador de cinco carbonos, activó el receptor muscular de acetilcolina (nAChR) a concentraciones muy bajas (de 0,01 pM) y a la concentración más alta probada (30 μM) se observó una disminución en la duración media de apertura, lo que sugiere que este compuesto actúa como un agonista del receptor y también un bloqueador de canal abierto. Por último, la síntesis one pot de nuevas bislofinas es abordada en el capítulo VI, la cual se optimizó mediante calentamiento por microondas logrando una importante disminución de los tiempo de reacción y evitando el uso del ácido de Lewis como catalizador. Tres de los seis compuestos sintetizados resultaron inhibidores selectivos de BuCE. Por otro lado, de la serie completa de los derivados de bislofina evaluados como inhibidores enzimáticos, el compuesto IIIB fue el inhibidor selectivo más potente de BuCE, a escala nanomolar. El estudio cinético enzimático de este mostró una inhibición no competitiva. / This work was based on the design and synthesis of bioactive compounds, inspired by natural products structures, with the aim of contributing to the discovery of new multifunctional cholinesterase inhibitors, with potential application in the Alzheimer’s disease therapy. Initially, in chapter III this thesis describes the optimization of the synthesis of azaestilbene derivatives, by microwave-assisted reactions. A spacer and a tertiary amine were incorporated into a structure analogous to azaresveratrol, a compound of known biological activity. Nineteen new compounds were obtained, all of them were able to inhibit both acetyl- and butyrylcholinesterase. For acetylcholinesterase, the best inhibition was achieved with the derivative 12b with a seven-carbon spacer connecting the amine with the azastilbene portion. In addition, compound 12b elicited significant inhibition of acetylcholinesterase activity in SH-SY5Y human neuroblastoma cells, with no cytotoxicity. In turn, the enzymatic kinetic study showed non-competitive inhibition and the molecular modeling revealed interactions with the catalytic active site as well as with the peripheral anionic site of the enzyme. The molecular dynamic study of the derivatives with piperidine and linker of six (11b), seven (12b) and eight carbons (13b) was carried out. This study showed that the conformation that 12b adopts allows more effective interactions than the other analogues. In this way, the greater inhibition efficiency observed experimentally for 12b, is justified. On the other hand, the pyrrolidine derivative with a seven-carbon spacer (12a) was the most potent inhibitor for butyrylcholinesterase. Continuing with the same design strategy, in Chapter IV, fourteen new azobenzene analogs were obtained by microwave-assisted synthesis. This synthesis was based on two steps, with a total reaction time no longer than 40 minutes. All the derivatives were potent acetylcholinesterase inhibitors. The azobenzene derivative disubstituted with two five-carbon linkers attached to a piperidine ring, 21b, was the most potent inhibitor. Upon UV-light irradiation, isomerization from the E-form to the Z-form of derivatives 18b and 20b was achieved. The E-Z isomerization was corroborated by UV−Vis spectroscopy and 1H NMR spectra. Both compounds showed a higher potency of enzyme inhibition in their Z configuration compared to E. Thus, the best IC50 value of the entire series (E and Z) corresponds to the Z isomer of compound 20b. Chapter V details the microwave-assisted synthesis of five new hybrid compounds of theophylline and pyrrolidine, with a hydrocarbon chain of three to seven carbons. Derivative 27a with a seven-carbon linker was the most powerful inhibitor in the series. On the other hand, 25a, which has a five-carbon spacer, activated muscle nAChR at an extremely low concentrations (from 0.01 pM). At the highest tested concentration (30 μM) a decrease in the mean open duration was observed, which suggest that 25a also acts as an open channel blocker. Finally, the one-pot synthesis of new bislofinas is addressed in chapter VI. This synthesis was optimized by microwave heating, getting a significant reduction in reaction time and avoiding the use of Lewis acid as a catalyst. Three of the six synthesized compounds were selective butyrylcholinesterase inhibitors. On the other hand, compound IIIB was the most potent selective butyrylcholinesterase inhibitor in the whole series evaluated, with an IC50 value in the nanomolar scale. Its enzymatic kinetic study showed non-competitive inhibition

El sistema endocannabinoide es un sistema de comunicación celular que regula diversas funciones fisiológicas en una amplia variedad de células del organismo. Los principales endocannabinoides son el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y la anandamida (AEA). Los endocannabinoides en el sistema nervioso central (SNC) funcionan como mensajeros retrógrados. Se sintetizan en los terminales postsinápticos a partir de diferentes vías, son liberados al espacio sináptico y ejercen su efecto por unión a receptores ubicados en los terminales presinápticos, principalmente inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Entre las numerosas funciones que tienen los endocannabinoides en el SNC, se destaca su rol neuroprotector frente a enfermedades neurodegenerativas. La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las mayores causas de demencias, cuya etiología se atribuye al péptido beta amiloide (βA) que se agrega formando primeramente oligómeros y luego fibrillas que se depositan en forma de placas amiloides. Las enfermedades neurodegenerativas tienen en común que se presentan generalmente en individuos de edad avanzada por lo que se las relaciona íntimamente con el envejecimiento. Se sabe que los endocannabinoides regulan numerosos procesos celulares y moleculares relacionados con el envejecimiento. En base a esto, los principales objetivos de esta Tesis Doctoral fueron: determinar el metabolismo de los endocannabinoides en el proceso de envejecimiento fisiológico y patológico, y estudiar la modulación de este metabolismo por agonistas y antagonistas de receptores cannabinoides. Los estudios fueron realizados en fracciones de membrana y soluble, y en sinaptosomas de la corteza cerebral (CC) de rata, una de las regiones del cerebro en la que el sistema endocannabinoide ejerce su rol neuroprotector. Los resultados del metabolismo del 2-AG y de la AEA en el envejecimiento mostraron que existe una desregulación del mismo tanto en los terminales sinápticos como en las membranas de las células de la CC. Con respecto al 2-AG, se observó que su síntesis en la CC de rata se produce por la acción de las enzimas lisofosfatidato fosfohidrolasa (LPAasa) y diacilglicerol lipasa (DAGL). A su vez, la hidrólisis de este endocannabinoide en los terminales sinápticos de la CC de ratas adultas y seniles así como en membranas de ratas adultas, se produce principalmente por la acción de la enzima monoacilglicerol lipasa (MAGL). Sin embargo, en membranas de la CC de ratas seniles la enzima serina hidrolasa con dominios α/β (ABHD) sería la principal involucrada. En la CC, la desregulación del metabolismo del 2-AG observada en ratas seniles se inclina hacia una disminución de este endocannabinoide, lo cual comprometería su función neuroprotectora. En cuanto a la AEA, se determinó que su hidrólisis tanto en los terminales sinápticos como en las membranas de la CC, es a través de la enzima ácido graso amidohidrolasa (FAAH). A su vez, se observó que el envejecimiento ejerce un efecto diferente en la degradación de la AEA ya sea que se tratara de las membranas celulares o de los terminales sinápticos. En las membranas de ratas seniles, se observó que la hidrólisis de este endocannabinoide aumenta, lo cual podría comprometer la función antiinflamatoria de la AEA en la CC. Por otra parte, en los terminales sinápticos se observó que la hidrólisis de la AEA disminuye en el envejecimiento, lo cual podría proteger al cerebro frente a los daños neurodegenerativos propios de la edad. Al analizar los niveles de los receptores CB1 y CB2, se observó que ambos disminuyen en los terminales sinápticos durante el envejecimiento. Teniendo en cuenta estos resultados además de la alteración observada en el metabolismo de los endocannabinoides, se propuso evaluar la regulación de la síntesis y/o de la degradación de los endocannabinoides mediante el uso de agonistas y antagonistas de los receptores cannabinoides. Estos estudios mostraron que los antagonistas de receptores CB1 y CB2 aumentarían la disponibilidad del 2-AG y de la AEA en los terminales sinápticos de la CC de ratas seniles. Por otra parte, los agonistas de estos receptores, especialmente del CB2, aumentarían la disponibilidad de la AEA tanto en terminales sinápticos como en membranas de células de la CC de ratas seniles. Para estudiar la hidrólisis de los endocannabinoides en estadios tempranos y tardíos de la EA, se preincubaron los sinaptosomas de la CC con el péptido βA1-40 en sus conformaciones de oligómeros (etapas tempranas de la EA) y fibrillas (etapas tardías de la EA). Estos estudios mostraron que la hidrólisis del 2-AG y de la AEA disminuye en el modelo de EA temprana, por lo que los niveles de ambos endocannabinoides se verían aumentados protegiendo a la célula frente a procesos neurodegenerativos. Sin embargo, en el modelo de EA tardía, se observó que la hidrólisis de la AEA disminuye mientras que la degradación del 2-AG aumenta drásticamente comprometiendo los efectos neuroprotectores atribuidos a este endocannabinoide. En conclusión, los resultados de esta Tesis Doctoral indican que el metabolismo de los endocannabinoides se encuentra desregulado tanto en el envejecimiento fisiológico como en el patológico, lo cual pone en peligro sus funciones neuroprotectoras, y que la modulación de este metabolismo en la senescencia puede darse a través de agonistas y/o antagonistas de los receptores CB1 y/o CB2. / The endocannabinoid system is a cell communication mechanism which regulates several physiological functions in a variety of cells. 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and anandamide (AEA) are the main endocannabinoids known to date. In the central nervous system (CNS) endocannabinoids behave as retrograde messengers. They are synthesized by different pathways in postsynaptic endings, released to the synaptic clef, and they finally exert their functions by coupling to cannabinoid receptors located in presynaptic endings, thus inhibiting neurotransmitter release. Among the several functions assigned to endocannabinoids in the CNS, is their role as neuroprotective agents against several neurodegenerative diseases. Alzheimer Disease (AD) is one of the major causes of dementia and its etiology is thought to be due to the aggregation of β-amyloid peptide (βA) which firstly generates oligomers and subsequently fibril deposits known as amyloid plaques. One of the most common factors of neurodegenerative diseases is aging due to the fact that they usually occur in old people. Several studies have in fact shown that endocannabinoids participate in the modulation of numerous cellular and molecular processes related to aging. In view of this, the main purposes of this Ph. D. Thesis were to: analyze endocannabinoid metabolism in the physiological and pathological aging process, and to study the modulation of this metabolism by cannabinoid receptor agonists and antagonists. These studies were carried out in rat cerebral cortex (CC) membrane and soluble fractions and synaptosomes, a brain area in which endocannabinoids exert their neuroprotective role. 2-AG and AEA hydrolysis and/or synthesis assays in synaptic endings and also in membranes from CC cells during aging showed a deregulation of their metabolism. As to 2-AG, it could be observed that its synthesis in rat CC was carried out by the enzymes lysophosphatidate phosphohydrolase (LPAase) and diacylglycerol lipase (DAGL). Furthermore, its hydrolysis in CC synaptic endings of adult and aged rats and in CC membranes of adult rats was exerted mainly by the enzyme monoacylglycerol lipase (MAGL). However, in CC membranes of aged rats the main enzyme involved was α/β serine hydrolase domain (ABHD). Deregulation of 2-AG metabolism in CC was observed to favor the decrease of these endocannabinoid levels, though compromising its neuroprotective role. As to AEA, these studies demonstrated that its hydrolysis either in CC synaptic endings or in CC membranes was carried out by the enzyme fatty acid amide hydrolase (FAAH). In addition, a different effect in AEA breakdown between cell membranes and synaptic endings was observed as a result of aging. In aged CC membranes, its hydrolysis was observed to increase. This could, in turn, compromise AEA antiinflamatory role in CC. On the other hand, AEA hydrolysis in synaptic endings during aging was observed to decrease, possibly protecting the brain against neurodegenerative damages inflicted by aging. Assays of CB1 and CB2 receptors levels in aged synaptic endings showed they were lower than in adults. Based on these results and on the disarrangement observed in endocannabinoid metabolism, regulation of endocannabinoid hydrolysis and/or synthesis by cannabinoid receptor agonists and antagonists were then assayed. These studies showed an increased 2-AG and AEA availability in CC synaptic endings of aged rats as a result of the presence of CB1 and CB2 receptor antagonists. On the other hand, cannabinoid receptor agonists, particularly through CB2, increased AEA availability either in synaptic endings or cell membranes from CC of aged rats. Endocannabinoid hydrolysis in early and late AD stages was assayed by preincubating CC synaptosomes with βA1-40 peptide in different conformations: oligomers (mimicking early AD stages) and fibrils (mimicking late AD stages). These studies showed that 2-AG and AEA hydrolysis in the early AD model diminished, thus indicating that both endocannabinoid levels could be increased and therefore protect the cell against neurodegenerative processes. Moreover, in the late AD model AEA hydrolysis decreased while 2-AG breakdown highly increased, thus compromising the neuroprotective role assigned to 2-AG. Summing up, results from this Ph. D. Thesis show a deregulation in endocannabinoid metabolism either in physiological or pathological aging, which could, in turn, lead to a failure of their neuroprotective functions, and a modulation of this metabolism as a result of aging, which could be exerted by CB1 and/or CB2 receptor agonists and/or antagonists.