Réalisé en cotutelle avec le Dr James G Martin de l'Université McGill (Meakins-Christie laboratories) / L’asthme chez l’homme et le souffle chez le cheval sont des maladies inflammatoires chroniques des voies respiratoires partageant plusieurs caractéristiques physiopathologiques dont la bronchoconstriction réversible, l’inflammation des voies respiratoires inférieures, l’hyperréactivité bronchique et le remodelage tissulaire. Les phénotypes cliniques d’asthme se caractérisent en partie selon le type d’inflammation affectant les voies respiratoires et la présence ou non d’allergie. Le souffle chez le cheval s’avère être un modèle adapté pour l’étude des mécanismes impliqués dans l’asthme neutrophilique, lesquels demeurent particulièrement mal compris, en contraste avec ceux associés avec l’asthme éosinophilique. La réponse immunologique sous-jacente au souffle implique entre autres l’expression de cytokines de type Th2, suggestives d’une réponse allergique (immunité acquise). La poussière environnementale qui provoque les symptômes du souffle contient également des agents non-spécifiques dérivés de bactéries, champignons et moisissures, susceptibles d’activer des mécanismes immunitaires innés chez les chevaux atteints du souffle. Nous avons étudié le rôle des neutrophiles dans l’inflammation associée à la réponse innée et acquise chez le cheval atteint du souffle. Dans un premier temps, l’effet de produits dérivés de bactéries sur l’activation des neutrophiles sanguins provenant de chevaux normaux et atteints de souffle a été étudié dans le but d’évaluer la contribution de la réponse innée dans la physiopathologie du souffle. Nous avons évalué l’effet de l’IL-4, une cytokine de type Th2, sur les neutrophiles des deux groupes de chevaux afin d’évaluer de quelle manière le neutrophile peut participer à la réponse acquise associée à la réponse allergique. Finalement, nous avons étudié l’expression des isoformes de l'arginase par les neutrophiles équins car cette enzyme métabolise la L-arginine et est potentiellement impliquée dans le bronchospasme et le remodelage tissulaire associés à l’asthme. Nos résultats suggèrent que les neutrophiles et les mononucléaires sanguins isolés des chevaux atteints du souffle possèdent une réponse inflammatoire exagérée en réponse aux lipopolyssacharides et peptides formylés et surexpriment les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, TNF et IL-8. Cette réponse innée aberrante est associée à une inflammation systémique caractérisée par des concentrations sériques élevées de TNF chez les chevaux atteints du souffle en période de rémission clinique. De plus, nos résultats montrent que l’IL-4 active le neutrophile équin et favorise son chimiotactisme de manière autocrine. L’IL-4 induit un phénotype d’activation typique dans le neutrophile équin, caractérisé par l’expression accrue des cytokines pro-inflammatoires (IL-8 et TNF) ainsi que de récepteurs potentiellement impliqués dans la réponse allergique (IL-4Rα et CD23). Enfin, nous montrons que que l’arginase 1 n’est pas un marqueur de l’activation des neutrophiles équins par l’IL-4, mais que ces cellules expriment constitutivement l’isoforme 2 fonctionnelle de l’arginase. La surrégulation des deux isoformes au niveau des poumons périphériques semble être associée à la pathologie du souffle, ce qui est en accord avec les modèles d’asthme chez la souris, le rat et le cobaye. L'ensemble de ces travaux suggère que les neutrophiles sont des cellules effectrices importantes de la réponse innée et acquise dans la pathophysiologie du souffle, un modèle naturel d’asthme neutrophilique. / Human asthma and equine heaves are chronic pulmonary diseases sharing several pathophysiological properties including lower airway inflammation, reversible bronchoconstriction, bronchial hyperresponsiveness, and tissue remodeling. Clinical phenotypes of asthma are characterized in part by the inflammatory cell populations infiltrating the airways, and the presence or absence of allergy. Heaves is a suitable animal model for the study of the poorly defined pathophysiological processes leading to airway neutrophilia. The immune response in heaves involves Th2 cytokine expression, which is, among other features, associated to allergic inflammation (acquired immunity). Environmental dust exposure leading to clinical exacerbation of heaves contains non-specific agents derived from bacteria, molds or fungi which could also activate innate immune responses in heaves affected horses. We studied the role of neutrophils in innate and acquired immune responses in heaves affected-horse. First, innate immune responses of neutrophils isolated from normal and heaves-affected horses to bacterial-derived products were studied. We also assessed the effect of IL-4, a Th2 cytokine, on equine neutrophils isolated from both groups of horses. Finally, we evaluated the arginase isoforms expressed by equine neutrophils as this enzyme that takes part to the L-arginine metabolism and is thought to contribute to bronchospasm and tissue remodeling associated with asthma. Our results suggest that both neutrophils and mononuclear cells from heaves-affected horses, when compared to healthy horses, have an excessive inflammatory response to lipopolyssacharides and formylated peptides characterized by increased IL-1β, IL-8 and TNF expression. This altered innate response was associated with systemic inflammation in asymptomatic susceptible horses as high serum TNF concentrations were detected. Furthermore, we found that equine neutrophils are activated by IL-4 and release neutrophil chemotactic factors in response to this cytokine. IL-4 also induces a distinctive activation phenotype in neutrophils that is characterized by increased expression of the pro-inflammatory cytokines (IL-8 and TNF) and receptors (IL-4Rα and CD23) potentially involved in the allergic response. Finally, we showed that arginase 1 is not a marker of IL-4-activated equine neutrophils although they constitutively express a functionally active isoform 2 of the enzyme. The up-regulation of arginase isoforms in the peripheral lungs of horses with heaves suggests a role for arginase in this model, as it is described in the mouse, rat and guinea pig models. Taken together, this work suggest that neutrophils could play an important role in both innate and acquired immune responses associated with heaves pathophysiology, a natural model of neutrophilic asthma.

L’asthme chez l’homme et le souffle chez le cheval sont des maladies inflammatoires chroniques des voies respiratoires partageant plusieurs caractéristiques physiopathologiques dont la bronchoconstriction réversible, l’inflammation des voies respiratoires inférieures, l’hyperréactivité bronchique et le remodelage tissulaire. Les phénotypes cliniques d’asthme se caractérisent en partie selon le type d’inflammation affectant les voies respiratoires et la présence ou non d’allergie. Le souffle chez le cheval s’avère être un modèle adapté pour l’étude des mécanismes impliqués dans l’asthme neutrophilique, lesquels demeurent particulièrement mal compris, en contraste avec ceux associés avec l’asthme éosinophilique. La réponse immunologique sous-jacente au souffle implique entre autres l’expression de cytokines de type Th2, suggestives d’une réponse allergique (immunité acquise). La poussière environnementale qui provoque les symptômes du souffle contient également des agents non-spécifiques dérivés de bactéries, champignons et moisissures, susceptibles d’activer des mécanismes immunitaires innés chez les chevaux atteints du souffle. Nous avons étudié le rôle des neutrophiles dans l’inflammation associée à la réponse innée et acquise chez le cheval atteint du souffle. Dans un premier temps, l’effet de produits dérivés de bactéries sur l’activation des neutrophiles sanguins provenant de chevaux normaux et atteints de souffle a été étudié dans le but d’évaluer la contribution de la réponse innée dans la physiopathologie du souffle. Nous avons évalué l’effet de l’IL-4, une cytokine de type Th2, sur les neutrophiles des deux groupes de chevaux afin d’évaluer de quelle manière le neutrophile peut participer à la réponse acquise associée à la réponse allergique. Finalement, nous avons étudié l’expression des isoformes de l'arginase par les neutrophiles équins car cette enzyme métabolise la L-arginine et est potentiellement impliquée dans le bronchospasme et le remodelage tissulaire associés à l’asthme. Nos résultats suggèrent que les neutrophiles et les mononucléaires sanguins isolés des chevaux atteints du souffle possèdent une réponse inflammatoire exagérée en réponse aux lipopolyssacharides et peptides formylés et surexpriment les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, TNF et IL-8. Cette réponse innée aberrante est associée à une inflammation systémique caractérisée par des concentrations sériques élevées de TNF chez les chevaux atteints du souffle en période de rémission clinique. De plus, nos résultats montrent que l’IL-4 active le neutrophile équin et favorise son chimiotactisme de manière autocrine. L’IL-4 induit un phénotype d’activation typique dans le neutrophile équin, caractérisé par l’expression accrue des cytokines pro-inflammatoires (IL-8 et TNF) ainsi que de récepteurs potentiellement impliqués dans la réponse allergique (IL-4Rα et CD23). Enfin, nous montrons que que l’arginase 1 n’est pas un marqueur de l’activation des neutrophiles équins par l’IL-4, mais que ces cellules expriment constitutivement l’isoforme 2 fonctionnelle de l’arginase. La surrégulation des deux isoformes au niveau des poumons périphériques semble être associée à la pathologie du souffle, ce qui est en accord avec les modèles d’asthme chez la souris, le rat et le cobaye. L'ensemble de ces travaux suggère que les neutrophiles sont des cellules effectrices importantes de la réponse innée et acquise dans la pathophysiologie du souffle, un modèle naturel d’asthme neutrophilique. / Human asthma and equine heaves are chronic pulmonary diseases sharing several pathophysiological properties including lower airway inflammation, reversible bronchoconstriction, bronchial hyperresponsiveness, and tissue remodeling. Clinical phenotypes of asthma are characterized in part by the inflammatory cell populations infiltrating the airways, and the presence or absence of allergy. Heaves is a suitable animal model for the study of the poorly defined pathophysiological processes leading to airway neutrophilia. The immune response in heaves involves Th2 cytokine expression, which is, among other features, associated to allergic inflammation (acquired immunity). Environmental dust exposure leading to clinical exacerbation of heaves contains non-specific agents derived from bacteria, molds or fungi which could also activate innate immune responses in heaves affected horses. We studied the role of neutrophils in innate and acquired immune responses in heaves affected-horse. First, innate immune responses of neutrophils isolated from normal and heaves-affected horses to bacterial-derived products were studied. We also assessed the effect of IL-4, a Th2 cytokine, on equine neutrophils isolated from both groups of horses. Finally, we evaluated the arginase isoforms expressed by equine neutrophils as this enzyme that takes part to the L-arginine metabolism and is thought to contribute to bronchospasm and tissue remodeling associated with asthma. Our results suggest that both neutrophils and mononuclear cells from heaves-affected horses, when compared to healthy horses, have an excessive inflammatory response to lipopolyssacharides and formylated peptides characterized by increased IL-1β, IL-8 and TNF expression. This altered innate response was associated with systemic inflammation in asymptomatic susceptible horses as high serum TNF concentrations were detected. Furthermore, we found that equine neutrophils are activated by IL-4 and release neutrophil chemotactic factors in response to this cytokine. IL-4 also induces a distinctive activation phenotype in neutrophils that is characterized by increased expression of the pro-inflammatory cytokines (IL-8 and TNF) and receptors (IL-4Rα and CD23) potentially involved in the allergic response. Finally, we showed that arginase 1 is not a marker of IL-4-activated equine neutrophils although they constitutively express a functionally active isoform 2 of the enzyme. The up-regulation of arginase isoforms in the peripheral lungs of horses with heaves suggests a role for arginase in this model, as it is described in the mouse, rat and guinea pig models. Taken together, this work suggest that neutrophils could play an important role in both innate and acquired immune responses associated with heaves pathophysiology, a natural model of neutrophilic asthma. / Réalisé en cotutelle avec le Dr James G Martin de l'Université McGill (Meakins-Christie laboratories)

À l'allumage d'un lanceur spatial équipé de moteurs à propergol solide (MPS), une onde de souffle (ODS), caractérisée par un pic de grande amplitude et une large dépression, est générée pendant le transitoire de montée en pression. Puis le jet supersonique chaud rayonne un bruit de jet (BDJ) intense riche en composantes hautes fréquences. Cette thèse a été consacrée à la mise au point de méthodologies de simulation de ces phénomènes à l'aide de la plateforme de calcul CEDRE, en se comparant à des mesures expérimentales réalisées sur un petit MPS. Les phénomènes sont reproduits à l'aide de simulations aux grandes échelles (SGE). Les choix numériques (maillages, schémas) sont effectués à partir de cas-tests de validation. La méthodologie retenue pour l'ODS repose sur une approche directe simulant la génération et le transport de l'onde jusqu'aux capteurs expérimentaux. Ce calcul, qui estime aussi le transfert radiatif du jet, permet l'interprétation physique des phénomènes générateurs de l'ODS (effet piston du jet se développant). La prise en compte de la post combustion dans les premiers instants se révèle être un facteur de premier ordre concernant l'amplitude de l'ODS et son interaction avec le jet. Une approche hybride est adoptée pour le BDJ, chaînant une SGE du champ proche à la résolution des équations de Ffowcs Williams & Hawkings (FWH). Le bon accord du champ aérodynamique avec les mesures de la littérature incite à appliquer cette méthode au calcul de l'ODS. Finalement, celle-ci met en évidence le caractère fortement non-linéaire de l'ODS qui ne peut donc être rayonnée par FWH, et une interaction modèrée avec le jet, plus conforme aux observations expérimentales.

En partant d’une réflexion sur la vision chinoise du « corps », cette thèse se propose d’explorer la notion chinoise de « corporisation » (tizhi 体之 qui est le plus souvent traduite par l’« incorporation » ou l’« expérience incorporée »). Notre travail comprend deux parties. Dans la première partie, la thèse se concentre sur les particularités de la vision du corps dans la pensée chinoise. Notre recherche analyse l’évolution sémantique de notions importantes dans la langue chinoise et questionne les conditions de l’existence de la dualité corps/esprit dans la philosophie occidentale. Dans la deuxième partie, nous nous demandons pourquoi la corporisation est possible dans la pensée chinoise et comment elle peut s’opérer. Ce que nous avons l’intention de montrer, à travers une approche interculturelle qui se détache de la comparaison, c’est que la notion occidentale de « corps » se trouve dissoute par la langue dans la pensée chinoise. Pour les Chinois, le corps peut se comprendre comme une transformation de la vie, il est infiniment ouvert et demeure à chaque moment dans un état dynamique. La corporisation, une manière de rétablir le lien entre l’homme et le monde, se fonde directement sur cette vision du corps et sur un croisement mutuel entre le sujet et l’objet. Nous mettons également en évidence un processus de désubjectivation et de désobjectivation dans la corporisation. / Starting from a reflection on the Chinese vision of the "body", this thesis proposes to explore the Chinese notion of "bodilization" (tizhi 体之 which is most often translated by "embodiment" or "embodied experience"). Our work consists of two parts. In the first part, the thesis focuses on the peculiarities of vision of the body in Chinese thought. Our research analyzes the semantic evolution of important notions in the Chinese language and questions the conditions of the existence of mind-body duality in Western philosophy. The second part involves discovering why bodilization is possible in Chinese thought and how it can operate. What we intend to point out, through an intercultural approach which is different from the comparative method, is that the Western notion of "body" is dissolved by language in Chinese thought. For the Chinese, the body can be understood as a transformation of life, it is infinitely open and remains at every moment in a dynamic state. Bodilization, a way of restoring the link between man and the world, is based directly on this vision of the body and on a mutual cross between the subject and the object. We also bring out a process of desubjectivation and deobjectivation in the bodilization. / 本篇博士论文是从中国身体观出发，就中国思想里的“体之”观念而展开的一系列思考与探索。论文分为两部分。第一部分主要通过分析中国思想里重要观念相关术语的语义演化，与探问西方哲学里“身心二元”之存在条件，以呈现中国身体观之特殊性。第二部分则是围绕“体之”在中国思想里何以成为可能以及“体之”如何得以运作这两个具体问题进行思考。在方法上，论文力图摒弃传统的比较框架，从文化“间距”出发。论文旨在阐明：西方哲学里的“身体”观念在中国思想里为语言所消解。对于中国人而言，身体更多地被理解为一种生命的流转，它无限开放，且时刻活跃着。而为中国思想所特有的“体之”观念正是建立在这一身体观之上，建立在主体与客体的交互之上。实际上，“体之”是一种恢复天人原初关系的方法，抑或是说，重新连结人与世界的方法，而其实现过程则在于“去主体化”与“去客体化”。