Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les analogues de choline constituent une nouvelle classe d'antipaludiques qui inhibent la biosynthèse de la phosphatidylcholine (PC) de Plasmodium, parasite responsable du paludisme. Les études conduites ont mis en relief des particularités uniques de ces composés. Nous avons élucidé le mécanisme d'action biochimique de l'albitiazolium, actuel candidat clinique, caractérisant chacune des 5 étapes conduisant à la biosynthèse de PC. L'albitiazolium affecte en premier lieu l'entrée de choline dans le parasite intraerythrocytaire, choline et albitiazolium utilisant le même transporteur et affecte de façon différentielle les autres étapes de synthèse. L'activité antipaludique est fortement antagonisée par la choline indiquant que le mécanisme d'action primaire est bien l'inhibition de la synthèse de PC. L'accumulation des analogues de choline dans le parasite intracellulaire leur permet de restreindre leur toxicité aux seuls érythrocytes infectés. Des études comparatives réalisées chez Plasmodium et Babesia montrent une double compartimentation de l'albitiazolium uniquement chez Plasmodium, l'une d'elles correspondant à la vacuole digestive. L'accumulation chez Plasmodium est glucose-dépendante et exige aussi le maintien des gradients ioniques dans la cellule. Bien que les analogues de choline exercent leur effet antiparasitaire dès les premières heures de contact, l'effet dit « cheval de Troie » exige des conditions particulières pour les mesures d'activités pharmacologiques, nous amenant à comparer différents tests d'activité. Seuls les tests isotopiques basés sur l'incorporation d'hypoxanthine ou d'éthanolamine après un cycle parasitaire entier et le test fluorescent au SYBR green appliqué après 72h obtiennent des résultats fiables quel que soit le mécanisme d'action des antipaludiques. Enfin, des études de pharmacocinétique / pharmacodynamie montrent une exposition plasmatique supérieure chez les souris infectées par Plasmodium, due au recyclage de l'albitiazolium après son accumulation dans l'érythrocyte infecté. / Choline analogues form a new class of antimalarial drugs that inhibit the biosynthesis of phosphatidylcholine (PC) in Plasmodium, the malaria-causing parasite. The studies presented here highlighted the unique features of these compounds. We elucidated the biochemical mechanism of action of albitiazolium, the current clinical candidate, characterizing each of the 5 steps leading to the biosynthesis of PC. Albitiazolium primarily affects the entry of choline into the intraerythrocytic parasite and choline and albitiazolium use the same carrier. The other steps of synthesis are differentially affected. Antimalarial activity is strongly antagonized by choline indicating that the primary mechanism of action is the inhibition of PC synthesis Accumulation of choline analogs in the intracellular parasite allows them to restrict their toxicity to infected erythrocytes. Comparative studies in Plasmodium and Babesia show a double compartmentalization of albitiazolium only in Plasmodium, one of them corresponding to the food vacuole. Accumulation in Plasmodium is glucose-dependent and requires maintaining ionic gradients in the cell.Although choline analogues exert their antiparasitic effect in the first hours of contact, the “Trojan horse effect” requires specific conditions for the determination of pharmacological activity, leading us to evaluate various tests of activity. Only the isotopic tests based on hypoxanthine or ethanolamine incorporation after one parasite cycle and the fluorescent SYBR green assay applied after 72 hours give reliable results regardless of the mode of action of the tested antimalarials. Finally, pharmacokinetics/pharmacodynamics studies in Plasmodium-infected mice revealed that albitiazolium is recycled after its accumulation in the infected erythrocyte leading to increased plasma levels.

Jadis un phénomène inexistant, les fusions internationales de sociétés constituent désormais une réalité. Elles présentent des risques multiples pour différentes catégories de personnes, tels que les créanciers sociaux. Ces derniers sont en effet confrontés à des risques spécifiques lorsque leur société débitrice fusionne avec une ou plusieurs société(s) relevant d’une législation nationale différente. Leurs protection est donc nécessaire. Or, aucune protection internationale uniforme des créanciers sociaux n’est prévue et les protections existantes relèvent des différents droits nationaux. L’application des protections nationales aux fusions internationales de sociétés est à l’origine d’un cantonnement de la protection. Le recours au mécanisme conflictualiste constitue un facteur d’insécurité juridique et peut conduire à des pertes de protection. En outre, les droits nationaux ainsi désignés ignorent largement les risques spécifiques des fusions internationales et contiennent des protections variables. Dans le cadre d’un contentieux, la détermination de la compétence internationale n’est pas aisée. La fusion est susceptible de conduire à la modification du chef de compétence initiale et de confronter le créancier à une personne morale inexistante. Dès lors, un renforcement de la protection des créanciers sociaux s’impose. La contractualisation de la protection ainsi que l’adoption d’une nouvelle réglementation sont les deux voies pouvant permettre d’atteindre cet objectif. Si le recours aux règles matérielles doit être préconisé, il ne saurait être exclusif. En effet, une réglementation matérielle uniforme constitue une voie pouvant être qualifiée d’utopiste. Par conséquent, la combinaison des règles matérielles et des règles de conflit constitue une solution de substitution permettant de mieux concilier les besoins de protection des créanciers sociaux et de concentration de sociétés. Par ailleurs, la contractualisation de la protection permet d’adapter la protection aux besoins de chaque créancier. Elle constitue dès lors une méthode permettant de renforcer au cas par cas la protection de base instituée par la réglementation. / Once an inexistent phenomenon, international mergers are now a widespread reality. They present numerous risks for different categories of persons, such as corporate creditors. The creditors are confronted to specific risks when their corporate debtor merges with one or several corporations coming into the competences of different national laws. Their protection is therefore necessary. However, there is no international uniform protection of corporate creditors and the existing protections are depending on different national laws. The application of national regulations on international corporate mergers is at the origin of a limitation of the protection. The recourse to the conflict of laws mechanism is a factor of legal uncertainty and may lead to protection losses. Moreover, the designated national laws are ignoring to a large extent the specific risks of international mergers and contain variable protections. Within the framework of litigation, the determination of international jurisdiction is not easy. The merger is likely to lead to the modification of the initial jurisdiction and to confront the creditor to an inexistent corporate body. Therefore, a strengthening of corporate creditors’ protection has to be established. In order to reach that objective, the contractualisation of the protection or the enactment of a new regulation are two solutions. While the resort to material law rules has to be recommended, it cannot be exclusive. Indeed, a uniform material regulation is a way likely to be qualified as utopian. Consequently, the combination of material law rules and conflict of law rules is a substitute enabling to better conciliate the needs of creditor protection and corporate concentration. In addition, the contractualisation of the protection is enabling to adapt the protection to the needs of each creditor. It is consequently a method allowing to strenghthen the basic protection established by the regulation on a case by case basis.

Les procédés industriels de fabrication de composites carbone/carbone consistent en la densification d’un substrat poreux (préforme) par dépôt de précurseurs gazeux. L’objectif de ce travail a été de développer et valider un mécanisme cinétique détaillé modélisant les réactions hétérogènes de dépôt de pyrocarbone par pyrolyse de propane. Les expérimentations ont été réalisées en utilisant un dispositif adapté à l’étude cinétique de réactions hétéro-homogènes. Des analyses par chromatographie ont permis de doser 29 espèces gazeuses, la vitesse de dépôt étant déterminée par pesée. Nous avons étudié l’influence des paramètres opératoires suivants : température (900-1050°C ); temps de passage (0,5-4 s), ratio S/V (20-170 cm-1) et composition de l’alimentation du réacteur (ajout d’hydrogène, acétylène et benzène). Le mécanisme hétérogène est constitué de 275 processus élémentaires impliquant 66 sites de surface. Les paramètres cinétiques des réactions de surface ont été estimés par analogie avec des réactions gazeuses « prototypes ». Les simulations ont été réalisées en utilisant Chemkin Surface. Le modèle permet de prédire de manière quantitative la vitesse de dépôt ainsi que les fractions molaires des principales espèces gazeuses. Les fractions molaires en espèces minoritaires sont reproduites de manière semi-quantitative. L’analyse de flux a montré que le pyrocarbone est principalement formé par dépôt de radicaux méthyles et de petites espèces insaturées (acétylène, éthylène) dans nos conditions opératoires / Industrial Carbon/Carbon composite manufacturing processes consist in the densification of a porous substrate (preform) by deposition of gaseous precursors. The aim of this work was to develop and validate a detailed kinetic mechanism modeling heterogeneous reactions of pyrocarbon deposition by propane pyrolysis. Experiments were carried out using an experimental set-up appropriate for studying the kinetics of hetero-homogeneous reactions. Chromatographic analysis were performed to quantify 29 gas phase species, the deposition rate being measured by weighing. We studied the influence of the following experimental parameters: temperature (900-1050°C), residence time (0.5-4 s), S/V ratio (20-170 cm-1) and composition of the reactor inlet (addition of hydrogen, acetylene and benzene). The heterogeneous mechanism contains 275 surface elementary steps involving 66 surface sites. Kinetic parameters of surface reactions were estimated by analogy with gas phase “prototype” reactions. Simulations were carried out using the Surface Chemkin package. The model is efficient to quantitatively predict the deposition rate as well as the mole fractions of major gas phase species. The mole fractions of minor species are semi-quantitatively predicted. The flow rate analysis demonstrates that the pyrocarbon is mostly formed by deposition of methyl radicals and small unsaturated species (acetylene, ethylene) in our experimental conditions

La Gabon, pays d’Afrique centrale, compte une population d’environ 1 500 000 habitants.L’économie gabonaise repose principalement sur ses ressources en matières premières.Ouvert à l’environnement international le Gabon est depuis le tournant des années 1990 inscrit dans une logique de développement visant une diversification de ses secteurs économiques. C’est dans ce contexte que le pays s’intéresse aux TIC et à leur insertion dans son processus de développement. Ces TIC posent pourtant un triple défi : celui du savoir-faire ; du savoir-être ; et celui du maintien de l’intérêt général. Néanmoins, comme dans d’autres Etats africains francophones (notamment le Maroc, le Sénégal), les dirigeants gabonais ont perçu l’enjeu stratégique que constituent les TIC pour l’avenir du pays. En effet, l’usage et l’appropriation des TIC peuvent, s’ils sont maîtrisés et accompagnés par une politique publique clairvoyante, être une formidable chance de cohésion et d’intégration sociale. Ou, au contraire, en cas d’échec, un moment occasionnant une fracture sociale supplémentaire. Car si l’environnement défini par les TIC est celui de l’évolution accélérée et de la performance structurante, les difficultés restent importantes quant à l’adaptation et l’appropriation de ces outils par le plus grand nombre. Cette recherche s’intéresse précisément aux conditions d’une réelle cohésion sociale qui serait induite par les TIC. Celle-ci nécessite un contexte politique capable de favoriser l’accès à l’information au sens le plus large du terme. Dans cette perspective, cette thèse interroge l’exercice du pouvoir au Gabon et en Afrique centrale, les projets initiés par les acteurs étatiques et non étatiques, ainsi que divers mécanismes d’appropriation pouvant faciliter ou ralentir une intégration efficace de ces nouvelles technologies. / Gabon, a country of central Africa, has a population of about 1 500 000 inhabitants. TheGabonese economy relies mainly on its natural resources. Since the begining of 1990, this countryhas chosen a development plan, aiming at the diversification of its economic sectors. It is in thisperspective that the country pays a particular attention to ICT (Information and CommunicationTechnology) and to its intergration in the process of development. However, ICT poses a triplechallenge: that of know-how; social skills; and that of the preservation of the general interest. Asin the other french-speaking countries, Gabonese leaders have understood the strategic importanceof ICT in the future of Gabon. The fact remains that the use and appropriation of ICT can bebeneficial, if they are mastered and guided by a farsighted public policy,which is a greatopportunity for social cohesion and intergration. On the other hand, when this fails, it can bringabout additional inequalities. As a matter of fact, if the environment defined by ICT is that ofaccelerating change and structural performance, the difficulties are significant when it comes tothe adaptation and the appropriation of these tools by many people. This research is interested inthe conditions of a real social cohesion which would be fostered by ICT. This requires a politicalcontext which favours access to Information Technology in the largest sense. We are thereforefocusing our attention on the political structures.

Les transformations profondes qui ont eu lieu dans la dernière décennie du XXème siècle - l'effondrement du communisme en Europe de l'Est et ses conséquences, la reconfiguration institutionnelle du continent européen - poussait la Roumanie ainsi que d'autres pays ayant fait partie du bloc communiste à revoir leurs positions sur la scène internationale, tout en acquérant la possibilité de choisir leur propre voie de développement. L'un des principaux leviers dont disposait la Roumanie pour faire face à ce défi était sa politique étrangère et cette dernière devait être revue et adaptée aux nouvelles réalités internationales. Notre recherche est une analyse sur près de 25 ans de la politique étrangère de la Roumanie afin de déceler la manière dont cette politique étrangère a évolué et de comprendre le comportement international de la Roumanie après l'adhésion à l'Union européenne. Le concept de l’européanisation nous a aidé à établir le sens de l’évolution de la politique étrangère roumaine. / The profound changes occurred in the last decade of the twentieth century - the collapse of communism in Eastern Europe and its consequences, the institutional reconfiguration of the European continent - urged Romania and other former communist countries to review their positions on the international stage, while gaining the opportunity to choose their own path of development. One of the main levers Romania had to respond to this challenge was its foreign policy. But first of all its foreign policy should be reviewed and adapted to new international realities. Our research is an analysis of nearly 25 years of Romanian foreign policy aiming to observe its evolution and to understand the international behavior of Romania after the accession to the European Union. The concept of Europeanization was a useful tool for establishing the direction of the evolution of the Romanian foreign policy.

Cette thèse est une contribution expérimentale à l’étude des résonances aéroacoustiques des jets sous-détendus : le Screech. Diverses méthodes expérimentales sont utilisées à ces fins, telles que la mesure de pression acoustique, la strioscopie et Vélocimétrie par Image des Particules, et associées à des techniques classiques de post-traitement comme les décompositions en mode de Fourier et aux valeurs propres. Ces Techniques permettent d’évaluer les effets d’épaisseur de la lèvre de la buse sur l’écoulement, et fournissent des informations sur les différences de comportement d’un même jet montrant des modes oscillatoires différents. Enfin, on entreprend d’étudier la présence de divers mécanismes de fermeture de la boucle de résonance pour divers modes de screech. La présence d’ondes intrinsèques du jet, se propageant vers l’aval pour les modes axisymétrique (A2) et hélicoïdal (C) suggèrent que ces ondes puissent jouer un rôle dans la résonance. La signature de ces ondes n’est en revanche pas attestée pour les modes battants (B). Ces résultats semblent donc indiquer que plusieurs mécanismes de rétroaction différents puissent être à l’oeuvre dans la résonance du jet sous-détendus. / This work provides an experimental contribution to the study of the Screech phenomenon. Various experimental techniques such as microphones array, Schlieren and Particle Image Velocimetry (PIV) together with advanced post-processing techniques like azimuthal Fourier decomposition and Proper Orthogonal Decomposition (POD) are employed. These techniques enable the evaluation of the lip thickness effects on the jets generated by two different round nozzles. The differences on the flow aerodynamics and acoustics are discussed. Then, we carry out experiments to analyse the effects of the different dominant Screech modes (B and C) on the flow characteristics. No noticeable differences are found in the mean fields. However, the fluctuation fields shows the contrary: B mode has larger fluctuation. In the last part, we investigate the Screech closure mechanism. The signature of upstream jet waves is revealed in the axisymmetric (A2) and helical (C) mode. However, the mode B does not present evidence of this instability in the flow, indicating that its closure mechanism may be bonded to another kind of waves. The conclusion from the results is that the Screech phenomenon seems be driven by different closure mechanisms.

La résistance bactérienne aux antibiotiques est un problème majeur de santé publique. Un moyen de la combattre est de viser des cibles non encore exploitées pour retarder l’apparition de la résistance. Dans ce contexte, nous avons entrepris la caractérisation sur les plans biochimique et structural de l’enzyme MraY, une protéine intégrale de membrane, membre d’une famille de transférases membranaires. MraY catalyse la première étape membranaire de la biosynthèse du peptidoglycane bactérien à savoir, le transfert du motif N-acétylmuramoyl-pentapeptide du précurseur cytoplasmique UDP-MurNAc-pentapeptide sur le transporteur membranaire, l’undécaprényl-phosphate aboutissant à la formation du lipide I. Aucune structure 3D de cette enzyme n’est disponible actuellement et aucun antibiotique en utilisation clinique ne la cible. D’une part nous avons entrepris la caractérisation structurale de cette enzyme par des approches de biophysique. Des essais de cristallisation 2D dans des systèmes membranaires ont permis d’observer au microscope électronique des dimères de MraY (taille de 70Å/50Å). Des expériences de diffusion des rayons X (SAXS) montrent un rayon de giration d’environ 42Å. Les résultats issus des expériences de SAXS ont été combinés à des approches de modélisation afin déterminer l’état d’oligomérisation de cette protéine en présence de détergents. Enfin, en vue de faciliter la cristallogenèse 3D, des chimères de MraY en fusion avec des protéines hydrosolubles de structure 3D résolues (mCherry et GFP) ont été construites. Des essais de cristallisation de la protéine seule et des chimères construites ont été effectués.D’autre part, nous avons élucidé le mécanisme catalytique de l’enzyme MraY et de son paralogue WecA. Au cours de ma thèse, j’ai pu montrer que cette famille de transférase membranaire présente un mécanisme catalytique commun qui procède en une seule étape par attaque directe d’un oxyanion du substrat lipidique, préalablement déprotoné par un résidu aspartate invariant, sur le phophate Beta du substrat nucléotidique. Cela conduit à la formation du produit lipidique et libération de l’UMP. / The growing emergence of multiresistance of pathogenic bacteria to currently used antibiotics is a major public health problem that requires the development of new therapeutic compounds and the identification and exploitation of novel targets. In this context, we undertook the biochemical and structural characterization of MraY enzyme, an integral membrane protein, member of the polyprenyl-phosphate N-acetylhexosamine 1-phosphate transferase superfamily. The MraY transferase catalyzes the first membrane step of bacterial cell wall peptidoglycan biosynthesis, namely the transfer of the N-acetylmuramoyl-pentapeptide moiety of the cytoplasmic precursor UDP-MurNAc-pentapeptide to the membrane transporter undecaprenyl phosphate, yielding C55-PP-MurNAc-pentapeptide (lipid I). To date, no crystal structure has been reported for this enzyme. On the one hand we have undertaken the structural characterization of this enzyme by differents biophysical approaches. Electron microscopic images after two-dimensional crystallization of the protein displayed a dimeric organisation of the MraY enzyme (size 70Å/50Å). Small X-ray scattering (SAXS) experiments have shown a radius of gyration of about 42A. The results of SAXS experiments were combined with modeling approaches to determine the oligomerization state of the protein in the presence of detergents. Finally, in order to facilitate 3D crystallisation of MraY, fusion proteins of MraY and mCherry/GFP were constructed. Crystallization trials of MraY alone and the constructed chimeras were made. On the other hand, we have elucidated the catalytic mechanism of the MraY transferase and its paralog WecA. In this study, we have shown that this family of membrane transferases has a common catalytic mechanism that proceeds by a single step displacement. During this “one-step” mechanism, the oxyanion of the poly-prenyl phosphate attacks the β phosphate of the nucleotide substrate, leading to the formation of lipid product and the liberation of UMP.

L’objectif de cette thèse est de mieux comprendre les réactions de craquage thermique des naphtènes (hydrocarbures saturés cycliques) se déroulant dans les réservoirs pétroliers. Les naphtènes, représentant une famille importante de composés dans les huiles « Haute Pression/Haute Température » des gisements profonds, ont fait l’objet de très peu d’études dans ces conditions. La pyrolyse du n-butylcyclohexane a été étudiée à haute pression (100 bar) dans des réacteurs fermés en tubes en or, entre 300°C et 425°C. Le n butylcyclohexane produit majoritairement des n-alcanes (C1 à C4), d’autres naphtènes et des composés aromatiques. Un modèle cinétique complexe a été développé (833 réactions essentiellement radicalaires) ; il rend bien compte de nos résultats expérimentaux jusque 60% de conversion. L’extrapolation du modèle dans les conditions géologiques (température initiale de 160°C, gradient thermique de 2°C/MA et temps de réaction en millions d’années), montre que ce composé commence à se décomposer vers 180°C et que son temps de demi-vie correspond à 200-210°C. D’autres systèmes réactionnels impliquant des naphtènes, ont été également étudiés à 400°C et 100 bar. L’étude de la pyrolyse de la n-butyldécaline montre que cette molécule bicylique possède une réactivité similaire à celle du n-butylcyclohexane. L’étude à 400°C du mélange binaire n-octane/n-butylcyclohexane ne met pas en évidence d’effet cinétique significatif du n-butylcyclohexane sur la décomposition thermique du n-octane, mais l’extrapolation du modèle aux conditions géologiques montre que les naphtènes inhibent la décomposition des n-alcanes à basse température (200°C) et à haute pression (100 bar) / This thesis aims at better understanding the thermal cracking reactions of naphthenes (saturated cyclic hydrocarbons), occurring in petroleum reservoirs. Naphthenes represent a significant fraction of “High Pressure/High Temperature” oils in deeply buried reservoirs; however, studies in these conditions are very limited in literature. The pyrolysis of n-butylcyclohexane is studied in a gold sealed tube reactor between 300 and 425°C, at 100 bar. n-Butylcylohexane mainly leads to n-alkanes (C1-C4), other naphthenes and aromatic compounds. A detailed model is developed (833 reactions, mainly free-radical reactions); a good agreement with our experimental results is reached up to a conversion of 60%. According to simulation results obtained by extrapolating to lower temperature, this compound starts to undergo thermal cracking at 180°C and its time of half-life corresponds to a temperature around 200-210°C, while considering the following burial scenario of an oil reservoir: initial temperature of 160°C and a heating rate of 2°C/MY (Million Years). Other chemical systems including naphthenes, are also studied at 400°C and 100 bar. The study of 1-n-butyldecaline shows, that this bicyclic compound and n-butylcyclohexane have a similar reactivity at 400°C. The study of the binary mixture n-butylcyclohexane/n-octane at 400°C does not provide any significant evidence of a kinetic effect of n-butylcyclohexane on the thermal decomposition of n-octane, but the extrapolation of our model at geological conditions shows that naphthenes are inhibitors of the decomposition of n-alkanes at low temperature (200°C) and at high pressure (100 bar)