Les produits naturels d’origine marine constituent un très grand groupe des produits naturels avec des motifs structuraux très variés. De nombreux membres de ce groupe sont des cibles en synthèse totale de par leurs activités biologiques (anticancéreux, antibiotiques, ….). L’objectif principal de ce travail est la synthèse totale de produits naturels d’origine marine dotés d’activités biologiques, et la synthèse d’analogues structuraux pour effectuer des tests biologiques en appliquant des réactions de métathèse et de la photochimie. La première synthèse totale de l’amphiastérine B4 et celle de nombreux analogues structuraux ont été réalisées. L’application des réactions de métathèse/cyclopropanation en mode séquentiel a permis la synthèse totale de deux produits naturels, le grenadamide et l'acide cascarillique. / The natural products of marine origin constitute a large group of natural products with very different structural motifs. Many members of this group are targets for total synthesis of their biological activities (anticancer, antibiotics, ...). The main objective of this work is the total synthesis of natural products of marine origin with biological activities, and synthesis of structural analogues for biological testing using metathesis reactions and photochimie. The first total synthesis of amphiasterine B4 and that many structural analogues were réalisées. The application of metathesis reactions / cyclopropanation in sequential mode has the total synthesis of two natural products, and grenadamide acid Cascarilla.

Le mycothiazole-4,19-diol, découvert en 2006, est une molécule naturelle isolée de l’éponge marine cacospongia mycofijiensis, dont il n’existe à ce jour aucune synthèse. La structure originale, combinée à la faible abondance naturelle et à une activité biologique potentielle du mycothiazole-4,19-diol font de cette molécule une cible synthétique attractive pour le chimiste organicien et constitue l’objectif de ces travaux de thèse. Le principal enjeu de cette synthèse est la construction du motif diol-1,2 allylique. Au total, quatre déconnections ont été étudiées. Pour chacune d’entre elles, plusieurs approches ont été effectuées afin de construire de manière efficace et élégante le mycothiazole-4,19-diol. Une étude sur l’utilisation du palladium en synthèse organique a également été effectuée au cours cette thèse. Parmi les nombreux systèmes catalytiques dans lesquels ce métal intervient, nous nous sommes intéressés à l’oxydation aérobique des alcools en leurs dérivés carbonylés. Nous avons élaboré un nouveau système permettant l’oxydation sélective des alcools allyliques. Les résultats obtenus sur la haute chimiosélectivité intramoléculaire font de cette méthode un outil puissant et efficace et a été mis à profit dans le cadre des approches du mycothiazole-4,19-diol. Une étude supplémentaire réalisée sur l’utilisation du palladium en réactions séquentielles a également été menée avec l’élaboration d’un processus oxydation aérobique-formation de liaison C-C par couplage de Heck. L’originalité de la méthodologie développée est que le catalyseur intervient dans deux réactions totalement différentes permettant ainsi la synthèse rapide de molécules relativement complexes à partir de substrats simples. / Mycothiazole-4,19-diol is a natural compound isolated in 2006 from a marine sponge cacospongia mycofijiensis which has never been synthesized. Its unique structure, its weak abundance and its potential biological activity make mycothiazole-4,19-diol an attractive target in organic chemistry. The challenge is the building of allylic diol-1,2 moiety. In order to make a concise and elegant synthesis of this molecule, four disconnections and many approaches have been studied. A study about the use of palladium in organic synthesis has also been done. Among all the catalytic systems in which this metal is involved, we were first interested in the aerobic oxidation of alcohols into their corresponding carbonyl compounds. We have elaborated a new catalytic system which enables the selective oxidation of allylic alcohols. This methodology has been applied in the different synthetic approaches towards the mycothiazole-4,19-diol. A second study has been done about the use of palladium in sequential processes. We have elaborated a new catalyzed process with two sequential different steps: allylic alcohol oxidation-Heck reaction. The originality of this system is that the catalyst is involved in both reactions which makes an easy access to functionalized α,β-unsaturated ketones from allylic alcohols.

Les acides biliaires sont des composés naturels existants dans le corps humain. Leur biocompatibilité, leur caractère amphiphile et la rigidité de leur noyau stéroïdien, ainsi que l’excellent contrôle de leurs modifications chimiques, en font de remarquables candidats pour la préparation de matériaux biodégradables pour le relargage de médicaments et l'ingénierie tissulaire. Nous avons préparé une variété de polymères à base d’acides biliaires ayant de hautes masses molaires. Des monomères macrocycliques ont été synthétisés à partir de diènes composés de chaînes alkyles flexibles attachées à un noyau d'acide biliaire via des liens esters ou amides. Ces synthèses ont été réalisées par la fermeture de cycle par métathèse, utilisant le catalyseur de Grubbs de première génération. Les macrocycles obtenus ont ensuite été polymérisés par ouverture de cycle, entropiquement induite le catalyseur de Grubbs de seconde génération. Des copolymères ont également été préparés à partir de monolactones d'acide ricinoléique et de monomères cycliques de triester d’acide cholique via la même méthode. Les propriétés thermiques et mécaniques et la dégradabilité de ces polymères ont été étudiées. Elles peuvent être modulées en modifiant les différents groupes fonctionnels décorant l’acide biliaire et en ayant recours à la copolymérisation. La variation des caractéristiques physiques de ces polymères biocompatibles permet de moduler d’autres propriétés utiles, tel que l’effet de mémoire de forme qui est important pour des applications biomédicales. / Bile acids are natural compounds in the body. Their biocompatibility, facial amphiphilicity, rigidity of steroid nucleus, and ease of chemical modification make them excellent candidates as building blocks for making biodegradable materials used in drug delivery and tissue engineering applications. We have prepared main-chain bile acid-based polymers having high molecular weights. Macrocyclic monomers were synthesized from dienes, which consist of flexible alkyl chains attached to a bile acid core through either ester or amide linkages, via ring closing metathesis using first-generation Grubbs catalyst. They were polymerized using entropy-driven ring-opening metathesis polymerization using second-generation Grubbs catalyst. Copolymers were also prepared from monolactone of ricinoleic acid and cholic acid-based cyclic triester monomer via the same method. The thermal and mechanical properties and degradation behaviours of these polymers have been investigated. The properties can be tuned by varying the chemical linking with the bile acid moiety and by varying the chemical composition of the polymers such as copolymerization with ricinoleic acid lactones. The tunability of the physical properties of these biocompatible polymers gives access to a range of interesting attributes. For example, shape memory properties have been observed in some samples. This may prove useful in the design of materials for biomedical applications.

Ce projet de recherche consiste en l’étude de la réactivité et de la sélectivité de nouveaux catalyseurs de métathèse d’oléfines à base de ruthénium lors de réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfines (RCM). L’emphase de cette étude repose sur l’évaluation de nouveaux catalyseurs possédant un ligand NHC (carbène N-hétérocyclique) C1-symétrique développés par le laboratoire Collins pour des réactions de désymétrisations asymétriques de méso-triènes par ARCM. Le projet a été séparé en deux sections distinctes. La première section concerne la formation d’oléfines trisubstituées par ARCM de méso-triènes. La seconde section consiste en la formation d’oléfines tétrasubstituées par le biais de la RCM de diènes et de la ARCM de méso-triènes. Il est à noter qu’il n’y a aucun précédent dans la littérature concernant la formation d’oléfines tétrasubstituées suite à une désymétrisation par ARCM. Lors de l’étude concernant la formation d’oléfines trisubstituées, une étude de cinétique a été entreprise dans le but de mieux comprendre la réactivité des différents catalyseurs. Il a été possible d’observer que le groupement N-alkyle a une grande influence sur la réactivité du catalyseur. Une étude de sélectivité a ensuite été entreprise pour déterminer si le groupement N-alkyle génère aussi un effet sur la sélectivité des catalyseurs. Cette étude a été effectuée par l’entremise de réactions de désymétrisation d’une variété de méso-triènes. En ce qui a trait à la formation d’oléfines tétrasubstituées, une étude de la réactivité des différents catalyseurs a été effectuée par l’intermédiaire de malonates de diéthyldiméthallyle. Il a encore une fois a été possible d’observer que le groupement N-alkyle possède un effet important sur la réactivité du catalyseur. Une étude de sélectivité a ensuite été entreprise pour déterminer si le groupement iv N-alkyle génère aussi un effet sur la sélectivité des catalyseurs. Cette étude a été effectuée par l’entremise de réactions de désymétrisation de différents mésotriènes. / This research consists in the study of the reactivity and selectivity of new chiral Ru-based olefin metathesis catalysts in ring-closing metathesis (RCM) reactions. The study focused on evaluating new catalysts possessing C1- symmetric NHC (N-heterocyclic carbene) ligands developed in our laboratories for asymmetric desymmetrization reactions of meso-trienes. The research was divided into two distinct sections, the first concerns the asymmetric ring closing metathesis (ARCM) processes that form trisubstituted olefins from meso-trienes. The second concerns the RCM and ARCM processes that form tetrasubstituted olefins from meso-trienes. It can be observed that there is no precedent in the literature concerning the formation of tetrasubstituted olefins via ARCM. During the investigation concerning the formation of trisubstituted olefins, a kinetic study was done to have better understanding of the catalyst selectivity. With this study in hand, it was possible to observe the effect induced by the N-alkyl group on the catalysts’ reactivity. A selectivity study was done to observe if the Nalkyl group could affects the catalysts’ selectivity. These investigations were done using a variety of meso-trienes in desymmetrization reactions to afford trisubstituted olefins. Concerning the formation of tetrasubstituted olefins, the catalysts’ reactivity was investigated in RCM processes involving diethyldimethallyl malonates. Once again, an effect induced by the N-alkyl group was observed concerning the reactivity of the catalysts. A selectivity study was performed. As for ARCM processes forming trisubstituted olefins, the N-alkyl group also had an impact on the selectivity of the catalysts. This investigation was done with ARCM desymmetrization of meso-trienes.

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique. / The interest in helicenes has increased as new potential applications have been proposed for these twisted conjugated aromatics. However, further research is limited by the lack of methods for the enantioselective synthesis of helicenes. The current traditional syntheses often conclude with a resolution, most often via separation on a chiral stationary phase. This thesis describes the development of new catalytic method for the synthesis of helicenes using ring closing metathesis (RCM) employing highly reactive Ru-based catalysts or commercially available catalysts and microwave heating. Furthermore, an enantioselective variant of the asymmetric ring closing metathesis (ARCM) reactions was developed for the synthesis of enantioenriched [7]helicene via a kinetic resolution protocol. The development of the kinetic resolution involved the preparation and screening of a number of novel chiral Ru-based olefin metathesis catalysts. During these studies, the beneficial effect of simple olefins additives on the selectivity of the reaction was observed and a hypothesis to explain these effects has been proposed. In addition, intriguing solvent effects were also observed. Lastly, this thesis describes the investigation of a new method for the preparation of binaphthol via an oxidative coupling with a novel copper catalyst bearing two N-heterocyclic carbene (NHC) ligands. It was demonstrated that the cationic catalyst allowed for the formation of mixed oxidative couplings between electron rich and electron poor 2-naphthols to form C1-symmetric binaphthol derivatives.

L'ulcère de Buruli est une maladie nécrosante de la peau et des tissus mous accompagnée d'ulcères de grandes tailles, causée par une mycobactérie. L’Organisation Mondiale de la Santé a lancé en 1998 une initiative mondiale contre cette maladie tropicale négligée, présente notamment en Afrique et en Australie. L'infection est causée par Mycobacterium ulcerans, mycobactérie faisant partie de la même famille que les mycobactéries responsables de la tuberculose et de la lèpre. Mycobacterium ulcerans sécrète une toxine nommée mycolactone, responsable de cette infection. Cette toxine a des propriétés cytotoxiques et immunosuppressives. Le projet de recherche développé dans l'équipe concerne la synthèse et l'évaluation biologique des mycolactones A et B et de leurs analogues. A l'heure actuelle, la première étude relation structure-activité conduisant à une meilleure compréhension du mode d'action des mycolactones a été établie. La stratégie de synthèse choisie implique plusieurs réactions de couplage catalysées par des métaux (fer, cuivre, palladium) pour la création de liaisons carbone-carbone. La stéréochimie des sept alcools secondaires a quant à elle été contrôlée par des réactions d'allyl-et crotylboration asymétrique ainsi que par des réactions de dihydroxylation catalytique et asymétrique. Au cours de ce travail de thèse, 12 analogues ont ainsi été obtenus en appliquant cette voie de synthèse. / Buruli ulcer, a severe necrotizing skin disease caused by Mycobacterium ulcerans, is one of the most neglected tropical diseases. The World Health Organization has started in 1998 a Global Initiative against this disease. The pathogen belongs to the same family as the mycobacteria responsible for tuberculosis and leprosy and 6000 new cases are registered each year. Infection leads to extensive destruction of the skin and soft tissues with the formation of large ulcers usually on the legs or the arms and can caver up 15% of the skin surface. These effects are due to the presence of the bacterial toxins mycolactones, secreted by M ulcerans. Mycolactones are the first polyketides isolated from a human pathogen. Deciphering their functional interactions is of fundamental importance for the understanding and ultimately the control of this devastating mycobacterial infection. A Diverted Total Synthesis approach of mycolactones analogues has been developed and provides the first insights into their structure-activity relationship based on cytopathic assays on L929 fibroblasts.

Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d‘actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale. / Modified nucleosides represent the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their progressive development over the last 50 years permitted to contain many epidemics and provided effective treatments against many viruses such as herpes, hepatitis or HIV. However, viral infections remain a major public health problem due to the emergence of resistant strains to existing treatments and the appearance of new viruses. As such, the development of new antivirals, most active and safer and/or acting through alternative mechanisms remains, more than ever, necessary. In this context, the work presented in this manuscript are part of the effort to design and synthesize new molecules with antiviral activities. This manuscript, divided in two parts, firstly focus on the metallo-catalyzed synthesis of new families of nucleoside derivatives (acyclic and osidic) and continue with the synthesis of heterocyclic structures targeting anti-HIV activity. Thus, the use of Ru-catalyzed metathesis reactions under ultrasonic activation and the lipases-catalyzed regioselective protection/deprotection reactions allowed us to develop two new families of alkenyl acyclic nucleosides. The synthesis and antiviral evaluation of C5-(1,3-diyne)-2'-deoxyuridine derivatives, prepared by Ni/Cu-mediated alkyne C-H heterocoupling reaction, are also described. In the second part, the multicomponent Biginelli reaction has been used to develop a series of dihydropyrimidine derivatives bearing a β-diketoacids unit targeting anti-HIV activity by inhibition of the viral integrase.

Depuis quelques années, l’élaboration de molécules spiraniques connait un essor considérable avec, en particulier, comme but essentiel l’accroissement de la diversité moléculaire considérée à ce jour comme insuffisamment développée. L’objectif de cette thèse de doctorat a été la synthèse de nouvelles entités tricycliques arylaliphatiques possédant un carbone spiranique et ce, en complément des travaux antérieurement effectués au laboratoire. Dans un premier temps, nous avons choisi de générer des molécules regroupant des structures de type indane-1,2’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). La possibilité de fixer par exemple un groupe fonctionnel tel qu’un amide ou un bras espaceur voire de substituer le noyau aromatique nous a permis d’exploiter les différentes directions de l’espace. Dans un second temps, nous avons développé une réaction d’arylation intramoléculaire en position α de groupements électroattracteurs. Cette arylation catalysée par des métaux (dans notre cas le cuivre) permet d’accéder à des composés aux motifs spiroindane- ou spirotétraline-1,3’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). Dans un troisième temps, nous avons étudié les réactions d’addition nucléophiles intramoléculaires de pyridines N-activées pour accéder à des structures spirocycliques pyridiniques fonctionnalisées. Des essais préliminaires utilisant de l’anhydride acétique comme agent activant nous ont permis de générer les intermédiaires recherchés. Afin d’accroître la diversité moléculaire et découvrir de nouveaux fragments susceptibles de nous mener à des agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressé, dans un dernier temps, au domaine des biotechnologies blanches en exploitant le potentiel des micro-organismes et de leurs enzymes pour fonctionnaliser des liaisons C-H non activées présentes au sein de charpentes spirocycliques préalablement préparées. / In recent years, the elaboration of spirocyclic molecules has arisen, particularly with an essential purpose to increase of molecular diversity which is not sufficiently developed to date. The objective of this work was the synthesis of new arylaliphatic tricyclic entities with spiranic carbon and it in addition to previous work in the laboratory. Firstly, we have chosen to generate molecules having indane-1,2’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) moiety. The possibility of incorporating a functional group such as an amide, a spacer group or even a substituent on the aromatic ring has allowed us to exploit all space directions. Secondly, we have developed an intramolecular arylation in α position of the electroattractive groups. This metal catalyzed arylation, (in this case copper) provides access to compounds with spiroindane or spirotetraline-1,3’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) patterns. Thirdly, we have studied the intramolecular nucleophilic addition of N-activated pyridine to accede to spirocyclic functionalized pyridine structures. Preliminary tests using acetic anhydride as the activating agent allowed us to generate some desired intermediates. Last but not least, in an effort to increase the molecular diversity and the discovery of new fragments that could lead us to therapeutic agents, we were interested in the field of white biotechnology by harnessing the potential of microorganisms and their enzymes to functionalize in activated C-H bonds in previously prepared spirocyclic scaffolds.

Les cages moléculaires covalentes ou de coordination sont des molécules particulièrement intéressantes lorsqu’elles présentent une cavité active en reconnaissance moléculaire ou en réactivité chimique. Le projet consiste en la synthèse et l’étude d’un nouveau type de cage moléculaire, constituée de deux porphyrines reliées par des liaisons covalentes mais flexibles et de huit ligands 3-pyridyles (L) permettant de contrôler la taille de la cavité par un stimulus externe. L’étape-clé de la synthèse de cette cage est la formation d’un dimère de porphyrine par effet template, de sorte à favoriser la fermeture de la cage. Des cations métalliques coordinés par les groupements L ou un ligand ditopique comme le DABCO coordiné entre les métallo-porphyrines ont été utilisés pour pré-assembler le dimère. Ce dernier ayant été obtenu, les chaînes polyéther ont été reliées deux par deux par métathèse des oléfines. Une structure cristallographique de la cage covalente complexant le DABCO a pu être obtenue. La cage synthétisée a, par la suite, été démétallée et le DABCO retiré, la conformation adoptée par cette dernière molécule varie par rapport à son précurseur. / Covalent or coordination molecular cages are particularly interesting molecules when they incorporate an active cavity in molecular recognition or in chemical reactivity. The project consists in the synthesis and the study of a new type of molecular cage, built from two porphyrins linked together by covalent but flexible bonds and eight 3-pyridyl ligands (L) allowing a control of the size of the cavity by an external signal. The key-step in the cage synthesis is the formation of a template dimer in order to favour the covalent cage closing. Several metallic cations coordinated by the L moieties or a ditopic ligand such as DABCO coordinated between two metalloporphyrins have been used for the preorganization of a dimer. Once the latter compound formed, the polyether chains have been linked two-by-two by alkene metathesis. A crystallographic structure of the covalent cage complexing the DABCO has been obtained. Furthermore, the synthesized cage was demetallated and the DABCO removed, the conformation adopted by this molecule doesn’t change a lot from its precursor.

Les appareils de haute technologie (ordinateurs, télévisions, téléphones, …) sont fabriqués à partir de composants relativement simples (transistors, diiodes électroluminescentes, …) qui utilisent du silicium comme semiconducteur. En électronique moléculaire, les composés organiques π- conjugués qui ont un écart HOMO-LUMO faible peuvent présenter cette propriété. Dans le cadre de ce travail, nous avons étudié la synthèse de nouveaux semiconducteurs organiques parpolymérisation par métathèse d’alcynes. Pour cela, des composés de type dialcynylaromatique ont été préparés. Leur étude en polymérisation ainsi que leurs propriétés électroniques ont été réalisées dans des laboratoires collaborateurs d’un projet ANR (CADISCOM). Dans une seconde partie, indépendante de la première, les couplages croisés catalysés par le palladium sont d’une importance capitale dans la chimie organique de synthèse actuelle. De nombreux travaux ont été menés sur le partenaire organométallique de la réaction, mais très peu en ce qui concerne le partenaire électrophile. Lors de ce travail, nous avons élaboré un nouveau groupe partant à partir de précurseurs très peu onéreux que nous avons pu appliquer dans les quatre "grands couplages" les plus utilisés (Suzuki, Stille, Sonogashira et Heck). / High-technology devices (computers, TV, mobile phones, …) are manufactured from simple components (transistors, LED, …) which use silicium as semiconductor. In organic electronics, π- conjugated organic compounds with low HOMO-LUMO gap can show this property. This work is dealing with the synthesis of new organic semiconductors via alkyne metathesis polymerization.Dialkynyl compounds were synthetized. Their polymerization studies as well as electronic characterization were conducted by collaborating groups in an ANR project (CADISCOM). In an independent second part, palladium-catalyzed cross-coupling are of great importance in actual organic synthesis. Many studies have been focused on the organometallic partner of the reaction,but the electrophilic partner have received much less attention. In this work, we developed a new leaving group from cheap precursors that we applied in the four most well-known couplings (Suzuki, Stille, Sonogashira, Heck).