La déshydratation du glycérol en acroléine a été étudiée sur de nouveaux catalyseurs à base d'oxydes en vue de mettre au point un nouveau procédé de production de la méthionine. Ces catalyseurs performants sont des zircones niobiées et des zircones tungstées dopées à la silice. Si les catalyseurs proposés dans la littérature jusqu'à présent pouvaient être sélectifs, ils se désactivaient rapidement par cokage. Les nouveaux catalyseurs mis au point sont aussi actifs et sélectifs mais beaucoup plus stables sous flux réactionnel. Les performances des zircones niobiées sont très sensibles à la méthode de préparation; les catalyseurs ont été caractérisés par DRX, spectroscopie Raman, MET, EDX, XPS. Ces analyses ont montré qu'une partie du niobium est incorporée dans la zircone qui est recouverte d'espèces polymères de niobium. Les zircones tungstées performantes sont constituées d'une zircone recouverte de silice et de polytunsgtates. L'acido-basicité des catalyseurs a été étudiée par différentes techniques: réactions modèles de transformation du méthylbutynol et du 2-propanol, TPD-NH3, adsorption de NH3 et SO2étudiée par microcalorimétrie et adsorption de pyridine suivie par IR. Ces études ont permis de montrer que les sites basiques de la zircone sont néfastes pour les performances et que les sites acides de Brönsted avec une large gamme de force acide sont actifs et sélectifs en acroléine. Nous avons montré par microcalorimétrie que même les sites acides très faibles participent à la réaction / Glycerol dehydration to acrolein has been studied over innovative oxide catalysts in order to develop a new methionine production process. These performing catalysts are niobiate zirconia mixed oxides and tungstated zirconia doped with silicium. The catalysts proposed so far in the literature are active and selective but they show fast deactivation under reaction flow due to coke deposition. The new catalysts appear at least as active and selective but much more stable. The niobiate zirconia mixed oxides, which catalytic performances are very sensitive to the preparation method, have been characterized by XRD, Raman spectroscopy, TEM with EDX analyses and XPS. Theses analyses show that niobium cations are partially incorporated into zirconia and covered its surface as polymeric niobium oxide species. The efficient tungstated zirconia catalysts consist of zirconia cover with silicium and polymeric tungstate species. Acid-base properties of the catalysts have been studied by model reaction of methylbutynol and 2-propanol, NH3-TPD, SO2 and NH3adsorption followed by microcalorimetry and IR spectroscopy of pyridine adsorption. These studies show that the zirconia uncovered by silica or containing no niobium are unselective sites and that Brönsted acid sites of the polymeric tungstate or niobium oxide species are the selective sites in acrolein. The strength of these sites does not appear as a key parameter to acrolein selectivity and even weak sites participate to the reaction

Problématique : Le glutathion est une molécule clé de la défense antioxydante. Chez les enfants sous nutrition parentérale (NP), particulièrement les nouveau-nés, sa concentration tissulaire est anormalement basse. Puisque la capacité de synthèse de glutathion est adéquate, un déficit en cystéine, le substrat limitant, est soupçonnée. À cause de son instabilité en solution, la cystéine est peu présente en NP; la méthionine étant le précurseur endogène de cet acide aminé. L’activité de la méthionine adénosyltransférase (MAT), une enzyme essentielle à la transformation de la méthionine en cystéine, est facilement inhibée par l’oxydation. L’hypothèse : Le faible taux de glutathion chez les enfants sous NP est causé par l’inhibition de la MAT par les peroxydes contaminant ces solutions nutritives. Objectif: Mesurer l’impact d’une infusion de NP et de H2O2 sur l’activité hépatique de MAT en relation avec le niveau de glutathion. Méthode : Un cathéter est placé dans la jugulaire droite de cobayes de trois jours de vie. Quatre groupes sont comparés:1- Témoin (animaux aucune manipulation, sans cathéter) 2)-(animaux nourris normalement et le cathéter (noué)); 3) NP (animaux nourris exclusivement par voie intraveineuse (acides aminés + dextrose + lipides + vitamines + électrolytes), cette solution génère environ 400 µM de peroxyde. 4) H2O2 (animaux nourris normalement et recevant via le cathéter 400 µM de H2O2). Après quatre jours, le foie et le sang sont prélevés pour la détermination du glutathion, potentiel redox et l’activité de MAT, glutathion peroxydase et glutathion reductase. Résultats : L’activité de MAT est plus faible dans les groupes NP et H2O2. Le potentiel redox du foie et dans le sang est plus oxydé dans le groupe NP. Tandis que la concentration de GSSG du foie est plus élevée dans le groupe NP. Ainsi la concentration de GSH dans le sang et foie est plus faible dans les NP et H2O2 Discussion: La relation entre l’inhibition de MAT et le stress oxydant observée dans le groupe NP pourrait bien expliquer la perturbation du système glutathion observée chez les nouveau-nés prématurés. / Introduction: The low glutathione level in premature newborns can partly explain the high incidence of complications associated with oxidative stress in this population. Since the synthetic activity of glutathione is mature, a lack of substrate, especially cysteine, is suspected. Methionine provided by their parenteral nutrition (PN) is the in vivo precursor of cysteine. Since, methionine adenosyltransferase (MAT), the first enzyme in methionine transformation, has redox sensitive cysteines, we hypothesize that peroxides contaminating PN inhibit the activity of MAT, leading to a lower availability of cysteine for glutathione synthesis. Methods: At 3 days of life, guinea pigs a catheter fixed in jugular vein, the animals were separated in 4 groups: 1) Control: animals without any treatment and no catheter 2) sham: animals fed regular chow, a node closed their catheter; 3) PN: animals fed exclusively with parenteral nutrition (dextrose, amino acids, fat, vitamins) containing about 400 µM peroxides; 4) H2O2: animals fed regular chow and received continuously 400 µM H2O2 through the catheter. Four days later, liver and blood were sampling for determination of reduced glutathione (GSH), oxidized glutathione (GSSG), redox potential and activities of MAT, glutathione peroxidase, and glutathione reductase. Results: MAT activity was lower in groups receiving PN or H2O2. Liver redox was more oxidized in PN group whereas blood redox was more oxidized in PN and H2O2. Liver and blood GSH is lower in PN and H2O2. Liver GSSG was higher in PN. Conclusion: The inhibition of MAT in the PN group could explain the disruption of the glutathione system observed in premature infants. Furthermore the impact of a lower activity of MAT on GSH level is observed in liver and blood. Suggesting that the hepatic synthesis of GSH is insufficient to maintain its own level of glutathione and sustain the rate of export.

De part son profil équilibré en acides aminés essentiels (AAE), la farine de poisson (FP) est la source protéique principale utilisée dans l’alimentation des crevettes d’élevage. Cependant, compte tenu des enjeux du développement durable de la production aquacole, son utilisation doit être réduite, et remplacée par d’autres sources protéiques comme les protéines végétales (PV), qui sont souvent carencées en lysine et méthionine mais riches en cystine. Les conséquences d’un tel changement alimentaire sont peu connues chez la crevette tigrée Penaeus monodon. Pour les évaluer, nous avons utilisédes aliments semi-purifiés reflétant les carences/excès en AA des PV pour estimer les besoins en protéine, lysine et méthionine pour l’entretien et la croissance. Tout en confirmant les données antérieures sur les besoins pour la croissance des stades postlarves, nous avons pu préciser la contribution de l’apport en ces deux acides aminés pour l’entretien. Au niveau métabolique, la variation de l’apport protéique (10, 30, 50% protéine brute) et la carence en méthionine (-30% par rapport au besoin) entraînent une modification de l’activité des enzymes du catabolisme des AA, mais pas celle des voies de reméthylation et transsulfuration. En revanche, et pour la première fois chez la crevette, nos résultats démontrent une épargne de la méthionine par la cystine (et la choline), soulignant l’importance de l’apport en AA soufrés totaux (methionine + cystine). Nos résultats illustrent aussi l’importance qu’il convient d’accorder à la disponibilité des AAE dans les études de remplacement de la FP par un mélange de PV pour améliorer l’utilisation azotée chez la crevette P. monodon. / Due to its well balanced essential amino acid (EAA) profile, fishmeal (FM) is the major protein source used in the formulation of aquafeed for cultured shrimp. To sustain farming systems, its incorporation, however, must be reduced and substituted by other protein sources less well nutritionally balanced, such as plant protein ( PP) which are often low in lysine and methionine but rich in cystine. The metabolic consequences of such a shift in dietary profile are not well known for the black tiger shrimp, Penaeus monodon. To describe these consequences, we used semi-purified diets limiting in lysine and methionine (to reflect PP profile) to determine juvenile requirements of protein, lysine and methionine for both maintenance and growth, applying a factorial approach. Our results confirm the previous data on growth requirement for post-larvalstages of P. monodon while also providing new data on maintenance requirements. At the metabolic level, a variation in the dietary protein level (10, 30, 50 % crude protein) and methionine (adequate or 30% lower) resulted in a significant change in the activity of transdeaminating enzyme, but not those of remethylation and transsulfuration. Nevertheless, we found for the first time that methionine utilisation for body protein accretion can be spared by cystine and choline (up to 50%) in this species, illustrating the importance to consider total sulphur AA supply. Our data also show that full consideration should be given to AA availability in order to develop practical diets with low FM levels for P. monodon.

L’enzyme méthionine synthase (MTR) catalyse la reméthylation de l’homocystéine en méthionine, le précurseur du donneur universel de groupe méthyle S-Adenosylmethionine (SAM), impliqué dans des mécanismes de régulations épigénétiques. Des polymorphismes de MTR sont associés à des défauts métaboliques et des défauts de développement embryonnaire. Afin d’étudier les conséquences d’une déficience en MTR, nous avons généré des modèles murins d’invalidation conditionnelle du gène MTR de manière constitutive ou inductible dans le foie et dans le cerveau. L’invalidation constitutive ou inductible ciblée dans le foie pendant l’embryogenèse n’est pas viable, suggérant un rôle limitant de la méthionine synthase sur le développement précoce et l’organogenèse en lien probable avec les conséquences sur la prolifération cellulaire. Dans les périodes post-natales, nous avons utilisé le modèle inductible complété par une hépatectomie pour étudier les altérations de la régénération hépatique liée aux effets sur le stress cellulaire ainsi que l’expression et l’activation des cyclines. Le KO dans le cerveau induit principalement une perte des fonctions de mémorisation de l’apprentissage hippocampo-dépendant. Au total, nos résultats illustrent les effets différents de l’invalidation de MTR en fonction de l’organe considéré. Le foie est un organe très plastique avec une capacité de régénération très importante. Les effets sur les étapes de l’organogénèse et sur l’inhibition de la régénération confirment l’hypothèse du rôle majeur et limitant de la méthionine synthase dans la régulation du cycle cellulaire. Le modèle d’invalidation au niveau du cerveau confirme le rôle très important de la voie de reméthylation de l’homocystéine catalysée par la méthionine synthase, rôle qui a déjà été illustré par d’autres travaux sur les rats carencés en donneur de méthyle et sur la souris transgénique KO cd320 / The enzyme methionine synthase (MTR) catalyzes the remethylation of homocysteine to methionine, the precursor of the methyl donor S-universal Adenosylmethionine (SAM), involved in epigenetic regulation mechanisms. We generated mouse models with conditional invalidation of the mtr gene in a constitutive or inducible manner to delete the gene expression specifically in the liver and brain. Constitutive invalidation during embryonic life is not sustainable when targeted to the liver, suggesting a limiting role of methionine synthase in early organogenesis and probably on cell proliferation. We performed hepatectomy to study regeneration-related effects on the cellular stress and found dramatic effects on cell proliferation through altered expression and activation of cyclins. The constitutive model in brain highlighted the behavioral anomalies related to a loss of learning and memory. This suggested major effects in the hippocampus. Overall, our findings highlighted the specific effects of the invalidation of methionine synthase in both organs. The liver is a plastic member with a very high regenerative capacity. The effects on organogenesis and inhibition of regeneration confirm the hypothesis for a major role of methionine synthase in cell cycle regulation. The invalidation model in the brain confirms the important role of the remethylation pathway catalysed by methionine synthase, a role which has been shown by other studies in rats deprived in methyl donors and in cd320 KO transgenic mice

L’impératif d’une aquaculture durable conduit à orienter l’alimentation des poissons vers la substitution de la farine de poisson par des produits végétaux renouvelables. Toutefois, ce remplacement est souvent limité par des niveaux trop faibles en méthionine dans les matières premières végétales. Ainsi la supplémentation en méthionine de ces nouveaux régimes à base de végétaux est essentielle, mais requière une bonne connaissance de son rôle pour adapter les apports aux conditions physiologiques des poissons tout en prenant en compte les contraintes économiques et environnementales de production. Dans ce contexte, cette thèse avait pour principal objectif de caractériser les effets induits par une carence en méthionine sur le métabolisme mitochondrial de la truite arc en ciel. Les résultats obtenus dans notre première étude montrent que l'alimentation de truites avec un régime déficient en méthionine entraîne une baisse des performances de croissance associée à une baisse de l’intégrité mitochondriale et une diminution du statut oxydatif dans le foie. Nous démontrons également que ces perturbations s’accompagnent de l’induction d’un processus de dégradation des mitochondries par autophagie (appelé mitophagie) ainsi que d’une augmentation du stress du Réticulum Endoplasmique (RE) et de l’apoptose. Ces données originales publiées dans le journal Scientific Reports mettent ainsi en évidence les liens étroits qui existent entre différentes fonctions cellulaires pour faire face à un déséquilibre nutritionnel en méthionine. Outre cet effet à court terme, nous démontrons également, dans un seconde étude, qu’une carence en méthionine alimentaire pendant une courte période (2 semaines) lors des premiers repas des alevins entraîne une induction à long terme de facteurs liés à la mitophagie. Ces résultats, soumis à publication dans Journal of Experimental Biology, démontrent ainsi pour la première fois la mise en place d’un processus de programmation de cette fonction cellulaire par une carence précoce en méthionine. L’enrichissement en H3K4me3 et H3K36me3 des foies des poissons issus d’alevins carencés en méthionine par rapport aux poissons témoins suggère une implication de mécanismes épigénétiques dans ces effets. Enfin, dans une troisième étude qui se détache de la thématique principale de la thèse et qui a fait l’objet d’une publication dans le journal Frontiers in Physiology, nous nous sommes attachés à préciser les interactions existante entre l’autophagie, l’homéostasie du RE et le métabolisme intermédiaire. Dans l’ensemble, ces données approfondissent notre compréhension du rôle de la méthionine alimentaire au niveau cellulaire et soulignent le potentiel de cet acide aminé en tant que levier pour appliquer de nouvelles stratégies alimentaires, comme la programmation nutritionnelle, afin d’optimiser la nutrition et la santé des poissons d'élevage. / The expansion of the aquaculture industry in combination with limited availability and high prices of fishmeal has prompted feed producers to include more plant proteins in the aquaculture feeds. However, replacement of fish meal with plant proteins is often limited by the level of methionine in the alternative plant protein sources. Understanding of the different roles of methionine in fish is therefore essential to develop new diets and/or feeding strategies that are in tune with optimal fish growth, environmental and economic constraints. In this context, the main objective of this thesis was to characterize the effects induced by methionine deficiency on the hepatic mitochondrial metabolism in rainbow trout. The results obtained in our first study show that feeding trout with a methionine deficient diet leads to a decrease in growth performance associated with a decrease in both mitochondrial integrity and oxidative stress in the liver. We also demonstrate that these defects are accompanied by the induction of an autophagy-dependent mitochondrial degradation process (called mitophagy) as well as an increase in Endoplasmic Reticulum (ER)-stress and apoptosis. These original data published in Scientific Reports thus highlight the existence of close interactions between different cellular functions to cope to a dietary methionine deficiency. In addition to this short-term effect, we also demonstrate in a second study (submitted for publication in the Journal of Experimental Biology), that early nutritional stimulus during two weeks with a methionine deficient diet resulted in a long term programming of mitophagy. The enrichment of H3K4me3 and H3K36me3 in the liver of fish from methionine-deficient fry compared to their control counterparts suggests that epigenetic mechanisms are involved in these effects. Finally, in a third and last study, recently accepted for publication in Frontiers in Physiology, we sought to clarify, in primary culture of trout hepatocytes, the existing interactions between autophagy, ER homeostasis and intermediate metabolism under amino acid deprived conditions. Together, the results obtained in the present thesis extended our understanding of the role of dietary methionine at cellular level and emphasize the potential of this amino acid to apply new feeding strategies, such as nutritional programming, to optimize the nutrition and health of farmed fish.

Les protéines arginine méthyl transférases ("PRMTs") sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires essentiels. La protéine CARMI ("Coactivator-associated arginine methyltransferase 1", appelée aussi "PRMT4") a été initialement identifiée par sa fonction co-activatrice de la transcription impliquantplusieurs récepteurs nucléaires des hormones. CARMI est une enzyme qui catalyse la réaction de méthylation sur les histones via un donneur de méthyl naturel, la S-adénosY-L -méthionine (SAM). De nombreux travaux ont montré que CARMI est surexprimée dans les cancers du sein et de la prostate. L' objectif de ce travail est la compréhension à l'échelle moléculaire du mode d'action de CARMI et l'étude du mécanisme de reconnaissances moléculaires et de transferts d' informations gouvernés par la protéine CARMI. La structure cristallographique obtenue de cette enzyme en présence de cofacteur, la S-AdénosyhHomocystéine ou la Sinefungine a eu un effet stabilisant. Ainsi, notre stratégie a été de créer des molécules hameçons basées sur le motif de la SAM capables d' ancrer un peptide mimant la séquence de l' histone H3, pour ensuite les tester en co-cristallisation avec CARMI. Ainsi, grâce à la diffraction aux rayons X, les interactions mises en jeu dans le complexe CARMlImolécules hameçons/peptide pourront être déterminées. Cette stratégie s'est effectuée en trois étapes : la première étape, décrite dans le chapitre 2, a consisté en la synthèse d'analogues de la SAM obtenus grâce à des modifications réalisées autour de l'atome de soufre. Ces composés nous ont permis d' explorer la " poche du sulfonium ". Puis la seconde étape, décrite dans le chapitre 3, a été la synthèse * d'analogues de bisubstrats nécessaires pour l'exploration de la " poche de l'arginine ". Dans une dernière étape, décrite dans les chapitres 4 et 5, nous avons abordé la synthèse d'adduits SAM-peptide pouf pouvoir étudier le " domaine de fixation du peptide ". Dans le quatrième chapitre, la méthode de choix est la création d'un lien covalent entre une molécule hameçon électrophile etun peptide par chimie de click in-situ : par réaction de cycloaddition de Huisgen; par réaction entre des molécules hameçons électrophiles capables de piéger un peptide cystéine ou un peptide arginine. Ces essais se sont révélés infructueux et une nouvelle stratégie a été employée en utilisant des molécules ancres. Dansle cinquième chapitre des molécules ancres ont donc été préformés pour ensuite être testés en cocristallisation dans CARMl.

Les protéines arginine méthyl transférases ("PRMTs") sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires essentiels. La protéine CARMI ("Coactivator-associated arginine methyltransferase 1", appelée aussi "PRMT4") a été initialement identifiée par sa fonction co-activatrice de la transcription impliquantplusieurs récepteurs nucléaires des hormones. CARMI est une enzyme qui catalyse la réaction de méthylation sur les histones via un donneur de méthyl naturel, la S-adénosY-L -méthionine (SAM). De nombreux travaux ont montré que CARMI est surexprimée dans les cancers du sein et de la prostate. L' objectif de ce travail est la compréhension à l'échelle moléculaire du mode d'action de CARMI et l'étude du mécanisme de reconnaissances moléculaires et de transferts d' informations gouvernés par la protéine CARMI. La structure cristallographique obtenue de cette enzyme en présence de cofacteur, la S-AdénosyhHomocystéine ou la Sinefungine a eu un effet stabilisant. Ainsi, notre stratégie a été de créer des molécules hameçons basées sur le motif de la SAM capables d' ancrer un peptide mimant la séquence de l' histone H3, pour ensuite les tester en co-cristallisation avec CARMI. Ainsi, grâce à la diffraction aux rayons X, les interactions mises en jeu dans le complexe CARMlImolécules hameçons/peptide pourront être déterminées. Cette stratégie s'est effectuée en trois étapes : la première étape, décrite dans le chapitre 2, a consisté en la synthèse d'analogues de la SAM obtenus grâce à des modifications réalisées autour de l'atome de soufre. Ces composés nous ont permis d' explorer la « poche du sulfonium ». Puis la seconde étape, décrite dans le chapitre 3, a été la synthèse • d'analogues de bisubstrats nécessaires pour l'exploration de la « poche de l'arginine ». Dans une dernière étape, décrite dans les chapitres 4 et 5, nous avons abordé la synthèse d'adduits SAM-peptide pouf pouvoir étudier le « domaine de fixation du peptide ». Dans le quatrième chapitre, la méthode de choix est la création d'un lien covalent entre une molécule hameçon électrophile etun peptide par chimie de click in-situ : par réaction de cycloaddition de Huisgen; par réaction entre des molécules hameçons électrophiles capables de piéger un peptide cystéine ou un peptide arginine. Ces essais se sont révélés infructueux et une nouvelle stratégie a été employée en utilisant des molécules ancres. Dansle cinquième chapitre des molécules ancres ont donc été préformés pour ensuite être testés en cocristallisation dans CARMl. / Protein aginine methyltransferases (PRMTs) have been implicated in a variety of biological processes. Coactivator-associated arginine methyltransferase 1 (CARM1 , also known as PRMT4) was identified as an enhancer of the transcriptional activation by several nuclear hormone receptors CARM1 is an enzyme which methylates the arginines of histones via a natural methyl donor, the SAdenosyh-Methionine (SAM). Recent studies have shown that CARM-1 is over-expressed in breastumors and in hormone dependent prostate tumors. The goal of this work is to understand at the molecular level the mode of binding of substrate/product arginine-containing peptides, reflectingstates prior and subsequent to methylation and the detailed mechanism of action of this protein. Several crystal structures of the catalytic domain of CARM1 have shown that cofactor-binding, such as S-Adenosyl-L -Homocysteine or sinefungin, produces large conformational changes in the catalytic domain. These crystal structures clearly illustrate that SAM binding is a prerequisite for peptide binding and build up the productive peptide binding site. Our strategy was to design fishhook molecules derivatives of the SAM capable of anchoring a mimic peptide of the histone H3 in order to test the co-crystallization in CARM1. Consequently, thanks to X-Ray structure, interactions involvement in the complexe CARM1/fishhook molecule/peptide could be determined. This strategy was do ne in three steps: the first one, described in the chapter 2, consisted in synthesizing SAManalogues with several modifications around sulfur atom. These compounds permitted to explore the "sulfonium pocket". The second step, described in chapter 3, consisted in synthesizing analogues of bisubstrats to explore "arginine binding pocket". Finally, the last step, described in the chapter 4 and 5, consisted in synthesizing SAM-peptide adducts to study "peptide binding domain". ln the chapter 4, the chosen method is the creation of covalent link between this molecule and a peptide by click chemistry in-situ: by reaction of Huisgen's cycloaddition; by reaction between electrophilic fishhook molecules capable of capturing with a cystein or arginine peptides. Unfortunately, ail of these trials have been unsuccessful. Consequently SAM-peptide adducts were performed to be co-crystallized in CARM1. This part was described in the last chapter.

Le travail présenté dans cet ouvrage porte sur la synthèse diastéréosélective d’analogues de nucléosides et leurs usages thérapeutiques. L’intérêt pour cette classe de molécules comme agents anti-cancer et/ou antiviraux réside dans l’existence d’acides nucléiques (sous la forme d’ADN ou d’ARN) nécessaires à la reproduction des cellules cancéreuses et la réplication virale. Plusieurs cofacteurs enzymatiques importants possèdent également une structure nucléosidique et occupent des rôles clés dans les processus cellulaires. La première partie concerne le développement d’une sonde chimique pour l’inhibition de protéines méthyltransférases (PMTs). Cette famille d’enzymes assure la méthylation de protéines, soit une modification post-traductionnelle qui a été associée récemment à certaines maladies incluant le cancer. Sur la base de la structure du cofacteur naturel S-adénosyl-L-méthionine (SAM) et d’inhibiteurs émergents, de nouveaux nucléosides fluorés ont été conçus et synthétisés pour potentiellement améliorer l’activité inhibitrice vis-à-vis certaines de ces enzymes. En collaboration avec le SGC de Toronto, les analogues de nucléosides ont été testés biologiquement et certains ont présenté une activité intéressante contre la lysine méthyltransférase SETDB1. La seconde partie, quant à elle, porte sur la synthèse d’une nouvelle famille d’analogues de nucléosides C2'-fluorés comportant un centre quaternaire fonctionnalisé en position C3'. Différentes bases azotées ont été introduites diastéréosélectivement et, plus de vingt analogues de nucléosides et pronucléotides ont été préparés. Une collaboration avec le laboratoire de la Pre Mona Nemer à l’Université d’Ottawa a permis de les tester in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses du pancréas, où certains montrent une activité biologique intéressante. / The work presented in this manuscript describes the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues and their therapeutic uses. The interest in this important class of molecules as anticancer and/or antiviral agents stems from the administration of modified nucleosides that interfere with cell division and viral replication through incorporation into DNA and RNA and/or inhibition of essential enzymes. These analogues thus compete with their natural counterparts to inhibit the synthesis of nucleotides which is the limiting process in cell proliferation. The first objective of this thesis is the development of a chemical probe with inhibitory properties against protein methyltransferases (PMTs). This enzyme family is responsible for protein methylation, a post-translational modification recently linked to cancer and other diseases. Based on the structure of the natural cofactor, S-adenosyl-L-methionine (SAM), novel fluorinated nucleoside analogues were synthesized in an effort to further improve biological activity. In collaboration with the SGC in Toronto, two of these compounds showed interesting activity toward the lysine methyltransferase SETDB1. The second part of this thesis describes the synthesis of a new family of nucleoside analogues bearing a C2' fluorine and a novel all-carbon quaternary center at C3'. Generation of these molecules required optimization of the glycosylation reaction to incorporate various nucleobases as well as modifications to the substituents on the sugar backbone. This resulted in the synthesis of more than twenty analogues including pronucleotides. The biological activity of these molecules was determined in collaboration with Pre Mona Nemer’s laboratory at the University of Ottawa. Such nucleoside analogues have shown interesting activity against pancreatic cancer cell lines.