Legionellen sind stäbchenförmige Bakterien, die in nennenswerten Konzentrationen und als Krankheitserreger vorrangig in technischen Systemen in Erscheinung treten. Ziel dieser Arbeit ist es, die bisher erschienene Literatur sowohl aus dem mikrobiologisch-hygienischen Bereich als auch aus dem technischen Bereich zu sichten, zu vergleichen und auf dieser Basis, unter Berücksichtigung der ökonomischen Konsequenzen an dem konkreten Beispiel des Carl-Thiem-Klinikum Cottbus, ein sinnvolles Konzept zur Legionellenprävention vorzuschlagen. Das Konzept ist so aufgebaut, daß es durch Betrachtung verschiedener Risikobereiche leicht auf andere Pflegeeinrichtungen oder auch Wohnanlagen bzw. Industriebetriebe übertragbar ist. Regelmäßige Messungen werden von verschiedenen Arbeitsgruppen alternativ oder zusätzlich zu Präventionsmaßnahmen gefordert. In dieser Arbeit werden jährliche Messungen in jedem Kollektor zur Beurteilung des Gesamtsystems, 1/2-jährliche Kontrollen in den Gebäuden, in denen sich Pflegestationen befinden, und 1/4-jährliche Kontrollen in Bereichen mit hohem Risiko, wie zum Beispiel den Isolierzimmern der Hämatologie, empfohlen. Die tolerierten Grenzwerte variieren entsprechend des Riskobereiches, in dem sie auftreten. Das in dieser Arbeit am Beispiel des Carl-Thiem-Klinikum Cottbus dargestellte Präventionskonzept beruht im wesentlichen auf regelmäßigen Kontrollen und sieht die Durchführung einer differenziert angewandten Präventionsmaßnahme nur bei nachgewiesener erhöhter Belastung des Systems durch Legionellen vor. Hier hat sich die Dezentralisierung des Warmwassersystems mit Hilfe dezentral installierter Plattenwärmetauscher in das zentrale Heiznetz als die wirtschaftlichste der hygienisch sinnvollen Maßnahmen herausgestellt. Aber auch diese Art der Prävention entbindet nicht von den weiterhin durchzuführenden Kontrollmessungen - mindestens zur Qualitätssicherung. Insgesamt bleibt jedoch jede Festlegung von Grenzwerten, jede Anwendung einer Präventionsmaßnahme immer ein Kompromiß zwischen dem technisch Machbaren und dem ökonomisch Realisierbaren. Große Studien, die hierzu detailliertere Auskunft geben könnten fehlen bis heute, so daß auch weiterhin jeder Betreiber einer Warmwasseranlage seine eigenen Festlegungen treffen muß. / Legionella is a rod-shaped bacteria, that occur with priority in considerable numerus aswell as pathogens concentration in technical systems. Target of this work is to sight the literature appeared so far both from the micro-biological-hygenic area and from the technical area to compare and on this base to suggest with consideration of the economic consequences by the concrete example Carl Thiem clinical center (Cottbus), a meaningful concept to the Legionella - prevention. The concept is structured by view of different risk areas and therefor easily portable to other nursing facilities or also housing estates and industrial companies. Regular measurements are required by different working groups alternatively or additionally to prevention measures. Recommended in this work are annual measurements in each central warmwater line for the evaluation of the total system, 1/2-annual checks in the buildingswith maintenance stations, and 1/4-annual checks within areas with high risk, like for example, the isolating rooms of the Haematology. The tolerated limit values vary according to the risk-area, in which they occur. The prevention concept put up for Carl Thiem clinical center (Cottbus) has been based essentially on regular checks and more detailed means of prevention for areas with proven increased numbers of Legionella. Here the decentralization of the warm-water system by means of peripherally installed plate-type heat exchanger fed by the central heating network has prooven to be the most economical and aswell hygenically meaningful measure. Never the less, this concept of prevention does not relieve of the regularly check on Legionella - at least for quality assurance. Altogether however each definition of Legionella limit values as well as each prevention concept always is a compromise between the technically feasible means and the economically realizable ones. Large studies, to gain more information on this problem are missing until today, so that further on each operator of a warm water system must find his own definitions out of the broad possibilities of regulations.

Rituximab (IDEC C2B8) ist ein chimärer monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten gerichtet ist. In klinischen Studien konnten Ansprechraten von 50 Prozent bei Patienten mit niedrigmalignen NHL erzielt werden [61, 62]. Bei den hochmalignen NHL waren die Ansprechraten geringer, doch auch hier konnte eine therapeutische Wirksamkeit von Rituximab nachgewiesen werden [108]. Der genaue Wirkungsmechanismus, durch welchen Rituximab seinen therapeutischen Effekt erzielt, ist weiterhin nicht vollständig geklärt. Hauptsächlich werden dabei Apoptose, Komplement-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (CDC) und die Antikörper-vermittelte Zytotoxizität (ADCC) diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde in vitro die Proliferationsinhibition und die Komplement-vermittelte zelluläre Zytotoxizität durch Rituximab an verschiedenen humanen B-Zellinien geprüft. Anschließend wurde die in vivo-Komplementaktivierung während einer Rituximab-Infusion untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass Rituximab in vitro eine unterschiedliche Wirksamkeit bei verschiedenen Lymphomzellinien aufweist. Durch Zugabe von humanem Komplement konnte bei zwei Zellinien eine Rituximab-induzierte CDC beobachtet werden. Bei sechs von zehn Patienten mit unterschiedlichen NHL wurde in vivo ein Anstieg der C3a-desArg-Konzentration im Plasma beobachtet. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Komplementsystem ein wichtiger Mechanismus für die Wirkung von Rituximab zu sein scheint. Die klinischen Erfolge sind viel versprechend, zeigen jedoch auch, dass der therapeutische Nutzen von Rituximab als Monotherapie begrenzt ist. Derzeit laufende prospektive Studien untersuchen die Wirksamkeit von Rituximab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika [106, 107]. Erste Ergebnisse sind viel versprechend, doch es bleibt abzuwarten, ob sich diese Ergebnisse auch langfristig in einer Verbesserung der Überlebensrate widerspiegeln. / The chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab is a new therapeutic tool for treatment of relapsed B-cell lymphomas. Because rituximab mediates complement-dependent cellular cytotoxicity (CDCC) and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in the lymphoblastoid cell line SB, it is suggested, that these two mechanisms are responsible for the in vivo antilymphoma effect. We tested the antiproliferative effect of rituximab in 6 CD20 positive human B cell lymphoma cell lines. In the follicular lymphoma cell line, DOHH-2, 1 µg/ml rituximab induces an inhibition of proliferation of 75.5 % (n=5), and in the diffuse large cell lymphoma cell line, Daudi, an inhibition of proliferation of 27.3 % (n=5). No effect was seen in the prelymphocytic leukemia cell line, JVM-2, the hairy cell leukemia cell line, Bonna-12, or the two high-grade lymphoma cell lines, Granta-519 and Raji. To test, whether complement increases the effect of rituximab, we studied the combination of rituximab plus complement. Guinea pig complement (dilution 1:10) increases the inhibitory effect of rituximab on the proliferation of Daudi cells. The degradation product C3a(desArg) is produced during complement cascade activation and could be used as a sensitive and specific marker of complement activation in vivo. So, we measured plasma C3a(desArg) concentration in two CLL patients receiving rituximab monotherapy. In one patient, no increase of plasma C3a(desArg) concentration could be measured during infusion of rituximab. In the other patient, in two treatment cycles C3a(desArg) increases drastically after 2 h of rituximab infusion. We conclude differential in vitro and in vivo effects of rituximab on CD20 positive lymphoma cells. Rituximab inhibits in vitro the proliferation of follicular and diffuse large cell lymphoma cells, which could be amplified by complement in Daudi cells. Furthermore, rituximab mediates in vivo complement cascade activation, highly suggestive of in vivo CDCC.

ABC-Transmembrantransporter sind an der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung vieler Arznei- und Fremdstoffe beteiligt. Sie spielen eine Schlüsselrolle in der Pharmakokinetik und in der Ausscheidung toxischer endogener oder exogener Substanzen. Das Ziel der hier präsentierten Untersuchungen war deshalb, den Einfluss genetischer Polymorphismen des bekanntesten Vertreters dieser Proteinfamilie, MDR1 (ABCB1) zu untersuchen. Darüberhinaus sollte der ebenfalls zur ABC-Transporterfamilie gehörende hepatozelluläre Exporter für monoanionische Gallensäuren identifiziert und charakterisiert werden. MDR1 erwies sich als ein hochpolymorphes Gen mit zahlreichen Einzelbasenaustauschen (SNPs). Die meisten SNPs waren intronisch oder stumm. Für den nichtkodierenden SNP im Exon 26 3435C>T ergab sich bei homozygoten Trägern des T-Allels eine im Vergleich zum Wildtyp geringere intestinale P-Glykoprotein Expression mit einer entsprechend höheren und schnelleren Absorption von Digoxin. Die Auswertung pharmakokinetischer Profile von Digoxin in Individuen mit MDR1-Haplotypen der miteinander verbundenen SNPs in Exon 21 2677 und Exon 26 3435 untermauerte die beobachteten pharmakogenetischen Effekte. Nach oraler Einzelgabe von 1 mg Digoxin konnten wahrscheinlich aufgrund der Überschreitung der P-Glykoprotein Transportkapazität keine genotypischen Unterschiede beobachtet werden. Der biliäre Exporter für monoanionische Gallensäuren (Bsep) konnte als ein 160 kDa Glykoprotein aus einer Rattenleber cDNA-Bibliothek identifiziert werden und gehört ebenfalls zur ABC Transporter-Familie. Die transkriptionelle Regulation und Möglichkeiten der Modulation der Expression des Bsep-Gens wurden in vitro und in Tiermodellen der Cholestase untersucht. Dabei zeigte sich, dass Gallensäuren über ein proximales FXRE-Motiv die Bsep Promotoraktivität stimulierten. Arzneistoffe hatten ebenfalls einen Einfluss auf die Transkription des Bsep-Gens. Die adaptive Regulation hepatozellulärer Transporter während der Cholestase ergab eine verminderte Expression der meisten basolateralen Aufnahmetransporter und eine unveränderte oder heraufregulierte Proteinmasse kanalikulärer (apikaler) Efflux-Transporter. Dieses Regulationsmuster dient dem Schutz der Leberzelle, indem eine intrazelluläre Anreicherung toxischer Gallensäuren vermindert und der Gallefluss für eine intakte biliäre Clearance aufrechterhalten wird. / ABC transmembrane transporters are involved in absorption, distribution and excretion of diverse drugs and xenobiotics. They are key factors in pharmacokinetics and in the elimination of toxic endogenous or exogenous compounds. Therefore, the aim of the present study was to investigate the influence of genetic polymorphisms of the best known member of this protein family, MDR1 (ABCB1). In addition, the identity of another ABC transporter assumed to be the major hepatocellular export pump for monoanionic bile acids should be revealed and characterized. MDR1 turned out as a highly polymorphic gene with many single nucleotide polymorphisms (SNPs). Most of the SNPs were intronic or silent. Homozygous carriers of the non-coding SNP in exon 26 3435C>T had lower intestinal P-glycoprotein expression rates and thus enhanced absorption of the model compound digoxin as compared to wildtype controls. The analysis of pharmacokinetic profiles in different MDR1-haplotypes of the linked SNPs in exon 21 2677 and exon 26 3435 supported the above data. An oral single dose of 1 mg digoxin did not result in genotypic differences of tested genotypes, probably because this dose was above the maximal transport capacity of P-glycoprotein. The biliary export pump for monoanionic bile acids (Bsep) was identified as an 160 kDa glycoprotein of the ABC transporter family by screening a rat liver cDNA library. The transcriptional regulation and modulatory factors of Bsep (Abcb11) gene expression were analyzed in vitro and in animal models of cholestasis. The promoter activity of Bsep was stimulated by bile acids via a proximal FXRE motif. Drugs were also able to modify Bsep gene transcription. Adaptive regulation of hepatocellular transporters during cholestasis followed a pattern of diminished expression of most basolateral uptake carrier systems and maintained or even upregulated protein mass of canalicular (apical) exporters. This pattern serves as a protective mechanism of the liver cells preventing intracellular accumulation of toxic bile acids and providing unimpaired biliary flow and clearance.

Die Entstehung atherosklerotischer Gefässwandveränderungen ist ein chronischer Prozess, welcher durch vaskuläre pro-atherosklerotische Wachstumsfaktoren und anti-atherosklerotisch wirkende Modulatoren in der Gefässwand reguliert wird. Angiotensin II ist sowohl in in-vitro als auch in in-vivo Studien als ein zentraler pro-atherosklerotischer Wachstumsfaktor identifiziert worden. Pro-atherosklerotische in-vitro Effekte von Angiotensin II resultieren in einer massiven Zunahme atherosklerotischer Läsionen durch Angiotensin II im Tiermodell. Die pro-atherosklerotische Funktion von Angiotensin II wird parallel durch klinische Daten unterstützt, in denen gezeigt wird, dass die Angiotensin II Blockade durch ACE-Inhibitoren oder AT1-R Antagonisten zu einer Reduktion atherosklerotischer Gefässwandveränderungen führt, was letztendlich in einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität resultiert. Demgegenüber stehen multiple atherosklerose-hemmende Faktoren in der Gefässwand. In der Gruppe dieser Faktoren spielen die nukleären Hormonrezeptoren der Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) eine wichtige pathophysiologische und klinische Rolle. Aktiviert durch endogene Liganden supprimieren PPARs pro-atherosklerotische Abläufe in der Gefässwand. Eine zusätzliche Aktivierung wird durch exogene, synthetische Liganden erreicht, welche in der Therapie metabolischer Erkrankungen bereits klinisch eingesetzt werden. Zwei PPAR Isoformen sind in der Gefässwand überwiegend exprimiert, PPARa und PPARg. Beide Isoformen vermitteln anti-atherosklerotische Effekte durch die transkriptionelle Regulation unterschiedlicher Zielgene. Wir untersuchten die PPAR-vermittelte Regulation dieser Zielgene und konnten neue molekulare Wirkmechanismen, welche den anti-atherosklerotischen Wirkungen von PPARa- und PPARg-Liganden zugrunde liegen identifizieren. In weiterführenden Arbeiten konnten wir zeigen, dass multiple bidirektionale Interaktionen zwischen Angiotensin II und PPARs bestehen, welche einen wesentlichen Einfluss auf die Entstehung und Progression atherosklerotischer Gefässveränderungen haben. / The development of atherosclerosis is a chronic process, which is tightly regulated by pro-atherosclerotic vascular growth factors and anti-atherosclerotic modulators in the vessel wall. Angiotensin II has been identified in in-vitro and in-vivo studies as a central pro-atherosclerotic growth factor. Angiotensin II-infusion in mice results in a profound induction of atherosclerotic lesions in the aorta. In parallel, clinical studies have demonstrated that blockade of the renin-angiotensin-system by AT1R-antagonists or ACE-inhibitors significantly lowers the incidence of atherosclerotic diseases. The pro-atherosclerotic actions of angiotensin II are counterbalanced by multiple anti-atherosclerotic modulators present in the vessel wall. The peroxisome proliferators-activated receptors (PPARs), including the isoforms alpha and gamma, are ligand-activated nuclear hormone receptors, present in the vascular wall, and exerting major anti-atherosclerotic actions. They function as transcriptional regulators of target genes involved in atherogenesis. We investigated PPAR-mediated target gene expression in vascular and inflammatory cells, and identified new anti-atherosclerotic mechanisms of these receptors. Finally we characterized bidirectional interactions between angiotensin II and PPARs, which might play a major role in the development of atherosclerosis in humans.

Daten der WHO belegen fast weltweit eine Jodmangelversorgung der Bevölkerung. Auch Deutschland wird zu den Jodmangelgebieten gezählt. Um repräsentative Daten zur Jod-versorgung verschiedener Bevölkerungsgruppen in Deutschland nach der Wieder-ver-einigung zu erheben, wurde ein Jod-Monitoring durchgeführt. Das Jod-Monitoring besteht aus 4 Teilstudien. In dieser Arbeit wird die Teilstudie, in der die Jodversorgung junger Männer, in diesem Fall Wehrpflichtige einer bestimmten Alters-gruppe, untersucht wurde, detailliert dargestellt. Dazu wurde die Jodausscheidung und die Jod-zu-fuhr der Probanden ermittelt. Die Jodaus-scheidung wurde in Spontanurinproben gemes-sen. Die Jodzufuhr wurde nach den Angaben eines Fragebogen berechnet. Ergänzend wurde in den Regionen, in denen das Jod-Monitoring durchgeführt wurde, der Jodgehalt in Trinkwasserproben analysiert. Die statistische Auswertung erfolgte im Hinblick auf regionale Unterschiede (Vergleich Nord/Süd und neue/alte Bundesländer). Die Arbeit enthält eine systematische Analyse der erhobenen großen Datenmenge. Daraus lassen sich Erkenntnisse über das Ernährungsverhalten, den Wissensstand zum Thema Jod und über die regionale Ausprägung der Jodversorgung der Probanden gewinnen. Sie bildet somit eine geeignete Basis für spätere prospektive Erhebungen zur Jodversorgung der Bevölkerung in Deutschland. / Data published by WHO prove a world-wide lack of iodine intake by the population. Even Germany is known as area of nutritional iodine deficiency. An iodine monitoring study has recently been undertaken with the aim of collecting representative data from different sections of the German population following reunification. The iodine monitoring project comprised four partial studies. The present paper represents such a partial study, giving details of iodine intake of young men, in this particular case of persons liable to military service of a specific age group. Iodine excetion and iodine intake of the tested persons were determined. Iodine excretion was measured on the basis of spontaneous urinanalyses. Data on iodine supply were determined in accordance with a questionnaire. In addition, the iodine content of drinking water in the areas covered by the study was determined. Statistical evaluation of the data was performed in respect to regional variations (comparing nothern and southern areas and new/old Lands of the Federal Republic of Germany). The study includes a systematic analysis of the voluminous data set. It allows insights into the eating habits, the status of knowledge about the significance of iodine and on the regional state of iodine supply available for the tested persons. Summing up, this study offers itself as a basis for future prospective studies with respect to the iodine supply of the German population.

1. Interaktion zwischen entorhinalem Kortex und Hippokampus Lernen und Gedächtnis sind auf das engste mit dem Hippokampus und dem entorhinalen Kortex (EC) verbunden. Allerdings sind diese Hirnstrukturen auch an einer der häufigsten und medikamentös oftmals nur schwer therapierbaren fokalen Epilepsien beteiligt: der mesialen Temporallappenepilepsie (TLE). Der EC scheint eine wesentliche Bedeutung in der Generierung extrahippokampaler Temporallappenanfälle zu besitzen. Unsere bisherigen Untersuchungen zur Interaktion zwischen dem EC und dem Hippokampus haben gezeigt, daß unter physiologischen Bedingungen die Area dentata eine Filterfunktion übernimmt und die Übertragung epileptiformer Aktivität vom EC zum Hippokampus unterbindet. Im chronisch epileptischen Tier (Kindling-Modell) kommt es allerdings zu einer Aufhebung dieser Filterfunktion und somit zu einer ungehinderten Ausbreitung epileptiformer Aktivität in den Hippokampus. Da der glutamaterge NMDA-Rezeptor eine zentrale Rolle in der Induktion nutzungsabhängiger Plastizität spielt, ist er von wesentlicher Bedeutung in der Epileptogenese. Untersuchungen an Körnerzellen der Area dentata zeigten wenige Stunden nach dem letzten epileptischen Anfall eine Zunahme der über NMDA-Rezeptoren vermittelten Ströme. Diese führte zu einer Faszilitierung hochfrequenter reizevozierter Potentiale. Dieser Befund zeigt, daß im epileptischen Gewebe hochfrequente Entladungen die Area dentata überwinden können und in den Hippokampus weitergeleitet werden. Vier Wochen nach dem letzten Anfallsereignis waren die beschriebenen Veränderungen allerdings nicht mehr nachweisbar. Diese kurzzeitig veränderte synaptische Transmission der NMDA-Rezeptorkanäle scheint demzufolge eher für die Epileptogenese als für die Ictogenese verantwortlich zu sein. Die Bedeutung der Kainat-Rezeptoren im chronisch epileptischen Gewebe ist aufgrund der bis vor wenigen Jahren fehlenden selektiven Agonisten und Antagonisten kaum untersucht worden. Wir haben gezeigt, daß in der Area dentata des chronisch epileptischen Tieres (Kindling-Modell) die Aktivierung von präsynaptischen Kainat-Rezeptoren inhibitorischer Interneurone sowohl die spontane als auch die reizevozierte GABA-Freisetzung reduziert. Über diesen Mechanismus scheint der während eines epileptischen Anfalls vermehrt freigesetzte exzitatorische Neurotransmitter Glutamat die GABAerge Inhibition zu vermindern und somit die Erregbarkeit der Area dentata zu steigern. 2. Die Rolle des Subikulums in der Temporallappenepilepsie Eine wesentliche Aufgabe des Subikulums ist es, hippokampale Informationen zu verarbeiten und in verschiedene kortikale und subkortikale Hirnregionen weiterzuleiten. Zudem scheint es von besonderer Bedeutung für die Generierung und Ausbreitung hippokampaler Anfälle zu sein. Gestützt wird diese Annahme durch folgende Befunde: Zunächst besitzt das Subikulum Netzwerkeigenschaften, die es ihm im in vitro Epilepsiemodell ermöglichen, spontane epileptiforme Aktivität zu generieren. Darüber hinaus verfügt es über einen hohen Anteil sogenannter burst-spiking Zellen. Deren intrinsische Eigenschaften tragen erheblich zu dem epileptogenen Verhalten des Subikulums bei. Weiterhin erhalten subikuläre Pyramidenzellen exzitatorische Eingänge sowohl aus der Area CA1 als auch aus dem EC, welche bereits bei Ruhemembranpotential aktivierbare NMDA-Rezeptorströme zeigen. Schließlich zeigen burst-spiking Zellen im Vergleich zu regular-spiking Zellen eine ausgeprägte über NMDA-Rezeptoren vermittelte synaptische Plastizität (Langzeit-Potenzierung; LTP). Untersuchungen am chronisch epileptischen Tier (Kindling-Modell) ergaben einen unverändert hohen Anteil an burst-spiking Zellen im Subikulum. Wenige Stunden nach dem letzten epileptischen Anfall fällt bei diesen Neuronen eine fehlende, durch Aktionspotentiale induzierte Nachhyperpolarisation auf. Diese supprimierte intrinsische Hemmung ist jedoch 28 Tage nach dem letzten epileptischen Anfall nicht mehr nachzuweisen und spielt demzufolge insbesondere in der Genese, weniger im chronischen Verlauf der Erkrankung eine Rolle. Neben den exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmittern Glutamat und GABA bestimmen auch körpereigene Amine wie Serotonin und Dopamin über subkortikale Afferenzen das funktionelle Gleichgewicht aus Erregung und Hemmung wesentlich mit. Da die TLE nicht selten mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen einhergeht, die mit in das Dopamin- und Serotoninsystem eingreifenden Pharmaka therapiert werden, haben wir uns in einigen Arbeiten mit deren modulatorischen Wirkungen auf die Membraneigenschaften und die synaptische Transmission befaßt. Die Wirkungen von Dopamin auf die Neurotransmission sind vielfältig, abhängig von den beteiligten Rezeptoren in der entsprechenden Hirnregion. Das Subikulum, das eine ausgeprägte mesenzephale, dopaminerge Projektion vom ventralen Tegmentum erhält, expremiert sowohl D1- als auch D2-Rezeptoren. Wir konnten zeigen, daß Dopamin primär die glutamaterge synaptische Transmission über einen präsynaptisch lokalisierten D1-Dopaminrezeptor unterdrückt und sekundär über die verminderte Erregung inhibitorischer Interneurone die polysynaptische GABAerge Hemmung reduziert. / 1. Interaction between the entorhinal cortex and the hippocampus The hippocampus and the entorhinal cortex are crucially involved in the acquisition, consolidation and retrieval of long-term memory traces. However, both structures play a critical role in pharmacologically intractable temporal lobe epilepsy. The entorhinal cortex provides the main input to the hippocampus. We have shown that kindling facilitates the propagation of epileptiform activity through the dentate gyrus. Our data are consistent with the normal function of the dentate gyrus as a filter limiting the spread of epileptiform activity within the entorhinal-hippocampal complex. This gating mechanism breaks down after chronic epilepsy induced by kindling. In the mammalian brain, the NMDA subclass of glutamate receptors plays a central role in the induction of several forms of use-dependent plasticity. However, synaptic plasticity can potentially underlie pathological situations, notably in animal and human forms of epilepsy. The enhanced excitability of the kindled dentate gyrus several hours after the last seizure, as well as the breakdown of its gating function, appear to result from transiently enhanced NMDA receptor activation that provides significantly slower EPSC kinetics than those observed in control slices and in slices from kindled animals with a four weeks seizure-free interval. Therefore, NMDA receptors seem to play a critical role in the acute throughput of seizure activity and in the induction of the kindled state but not in the persistence of enhanced seizure susceptibility. The functional involvement of kainate receptors in epileptogenesis gets more and more elucidated. We found that in chronic epileptic rats (kindling-model), activation of presynaptic kainate receptors of inhibitory interneurons depresses spontaneous and stimulus-induced GABA release. The kindling-induced sensitivity of GABA release to kainate receptor activation may produce a use-dependent hyperexcitability in the epileptic dentate gyrus facilitating the spread of limbic seizures through the entorhinal-hippocampal complex in temporal lobe epilepsy. 2. The role of the subiculum in temporal lobe epilepsy The subiculum controls most of the entorhinal-hippocampal output. It receives strong excitatory input from area CA1 and the entorhinal cortex and relays information to a variety of distant cortical and subcortical structures. The subiculum seems to be crucially involved in the generation and propagation of hippocampal seizures. The seizure susceptibility of the subiculum relies (a) on a high fraction of burst-firing principle cells that a capable to undergo synaptic plasticity and (b) on an epilepsy-prone network to generate spontaneous seizures. In both, control and kindled preparations the subiculum contains an extensive sub-population of bursting cells expressing amplifying membrane characteristics. Subicular cells showed a transient depression of the fast and slow afterhyperpolarization in the course of kindling that may contribute to the induction but not permanence of the kindled state. Apart from the excitatory and inhibitory neurotransmission physiological amines like 5-HT and dopamine (DA) may offset the frail balance between excitation and inhibition in the hippocampus. As temporal lobe epilepsy is often associated with diseases that are treated with drugs affecting the 5-HT and DA system, we investigated the effect of these transmitters on intrinsic and synaptic properties of subicular principle cells. The subiculum receives a dense mesencepahalic dopaminergic projection from the ventral tegmental area and expresses high levels of D1- and D2-like DA receptors. Our results indicate that DA strongly suppresses glutamatergic hippocampal and entorhinal neurotransmission onto subicuar neurons by activation of presynaptic D1-like DA receptors. In addition, DA decreases polysynaptic inhibition by attenuating the glutamatergic drive onto subicular interneurons.

Die Magnetresonanztomografie ist zur nicht invasiven Einschätzung der Transplantat-integrität einer vorderen Kreuzbandersatzplastik in der postoperativen Phase hilfreich. Bei klinischen Studien wurde die MRT zur Beobachtung des Transplantatremodelings eingesetzt, jedoch in keinem Fall die Signalintensität mit biomechanischen Befunden korreliert. In der vorliegenden Studie wurde erstmals das quantitative MR-Signal in Form eines Signal/Noise-Quotienten mit biomechanischen Parametern über zwei Jahre am Langzeit Tiermodell verglichen und miteinander korreliert. 29 Schafe wurden einer Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes mit autologem Achillessehnen-Split-Transplantat unterzogen und nach 6, 12, 24, 52 und 104 Wochen geopfert. Vor Opferung wurden die Kniegelenke aller Tiere sowohl nativ, als auch mit Kontrastmittel (Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure) MR-tomografisch (1,5 Tesla, T1-Wichtung, 2 mm Schichtdicke, sagital/schräge Orientierung) untersucht. Anschließend wurden die Hinterläufe explantiert und biomechanisch getestet. Der Signal/Noise-Quotient wurde berechnet und die Daten mit der Versagenslast, der Reißfestigkeit und der Steifigkeit des Transplantates korreliert. In der frühen Phase des Transplantatremodelings konnte ein Anstieg der Signalintensität bei gleichzeitiger Abnahme der biomechanischen Eigenschaften beobachtet werden. Im weiteren Verlauf nahm die Signalintensität wieder ab und respektive die biomechanischen Kenndaten zu. In der Korrelationsanalyse zeigte sich ein signifikanter negativ linearer Zusammenhang zwischen den Signal/Noise-Quotienten und allen biomechanischen Parametern. Die Korrelationen mit Kontrastmittelunterstützung waren im Allgemeinen grösser. Schlussfolgernd kann gesagt werden, dass das quantitative MR-Signal ein nützliches Hilfsmittel ist, den Prozess des Transplantatremodelings nicht-invasiv zu verfolgen. Die Ergebnisse sind für das Verständnis der beeinflussenden Faktoren des Transplantatremodelings auch für den Menschen ausgesprochen nutzbringend. In Hinblick auf mögliche Unterschiede zwischen dem Tiermodell und dem Menschen stellen die hier präsentierten Daten eine wissenschaftliche Grundlage dar, das Remodeling beim Menschen weiter nicht invasiv zu untersuchen / Magnetic resonance imaging (MRI) is helpful for the noninvasive evaluation of the graft integrity of an anterior cruciate ligament graft in the postoperative phase. In clinical studies the MRI was used for the observation of the graft remodeling, correlated however in no case the signal intensity with biomechanical findings. In the present study the quantitative MR-signal in form of a signal/noise quotient was compared for the first time with biomechanical parameters over two years in a long-term animal model and correlated with each other. Twenty-nine sheep underwent anterior cruciate ligament reconstruction with an autologous Achilles tendon split graft and were sacrificed after 6, 12, 24, 52 and 104 weeks. Before sacrificing, all animals underwent plain and contrast-enhanced (gadolinium-diethylenetriamine pentacetic acid) magnetic resonance imaging (1.5 Tesla, T1-weighted, 2-mm sections, sagital oblique orientation) of their operated knees. The signal/noise quotient was calculated and data were correlated to the maximum load to failure, tensile strength and stiffness of the grafts. A high signal intensity reflects a decrease of biomechanical properties of the graft during early remodeling. In the further process the signal intensity decreased and biomechanical characteristic data increased again. Correlation analyses revealed significant negative linear correlations between the signal/noise quotient and all tested biomechanical parameters. The correlations with contrast-enhanced MRI were generally stronger. In conclusion, it can be said that the quantitative MR-Signal is a useful tool to follow the graft remodeling process in a noninvasive manner. The results may also be useful for understanding the variables of graft remodeling after ACL reconstruction in humans. The present data may present a scientific base for comparing animal and human data with respect to possible differences in the graft remodeling process

Einleitung: Bei Langzeitüberlebenden nach OLT findet sich eine Reduktion der Diffusionskapazität ohne Veränderungen des Lungeninterstitiums (nachweisbar in der high resolution Computertomographie HR-CT) und eine Reduktion der Muskelmasse. Wir untersuchten daher den Pathomechanismus der Diffusionsstörung, den zeitlichen Verlauf der Diffusionskapazität und die Auswirkungen der Lungen- und Atemfunktion auf die kardiopulmonale Belastbarkeit. Methoden: Bei 38 Lebertransplantierten (67.7 Mon. nach OLT) wurden Diffusionskapazität, Membranfaktor, Kapillarvolumen, Atemantrieb, maximaler inspiratorischer Druck (PImax), die maximale O2-Aufnahme (VO2max) und Atemeffizienz bestimmt und ein HR-CT der Lunge sowie eine Echokardiographie durchgeführt. Ergebnisse: Diffusionsstörungen bestanden bei 21% der Patienten. Der Diffusionskoeffizient war gegenüber der Voruntersuchung um 4% angestiegen 4% (p / Introduction: In long-term survivors after OLT, a reduction of the diffusion capacity (TLCO) may be noticed in absence of interstitial pulmonary changes (as observed in high resolution computertomography HR-CT). Also a diminution of the body muscle mass may be seen together with an increase in body fat mass. We tried to identify the origin of the pulmonary diffusion impairment as an alteration of the membrane factor or the capillary volume. We analysed the progression of the impairment in the course time and the effects of cardiac and respiratory function on VO2max. Methods: In 38 patients (67.7 month after OLT) we determined TLCO, membrane factor, capillary volume, ventilatory drive, maximal inspiratory pressure (PImax), maximal O2-uptake on exercise and breathing efficiency. Also HR-CT and echocardiography have been performed. Results: Diffusion impairment has been found in 21% of the patients. In the course of 3 years the diffusion coefficient has increased by 4% (p

Diese Untersuchung beschäftigt sich mit der Frage, welche Krankheitskonzepte depressiven Patienten (ICD-10) und ihre Partnern haben und welche Behandlungs-erfahrungen gemacht wurden. Das Ziel der Untersuchung besteht darin, auf der Grundlage einer ressourcenorientierten explorativen Sichtweise die rehabilitativen Möglichkeiten für depressive Patienten und ihre Partner zu erweitern und geschlechtsspezifische Unterschiede einzubeziehen. Die Forschung zur Compliance macht deutlich, dass die Übereinstimmung der Krankheitskonzepte die Behandlungsergebnisse entscheidend verbessern kann. Es wurde den Fragen nachgegangen, worin sich die Attributionen auf Krankheitsursachen bei Patienten und ihren Partnern unterscheiden und welche Auswirkungen sich für das partnerschaftliche Unterstützungsverhalten ergeben. Zudem wurden die motiva-tionalen Schemata auf der Grundlage der Konsistenztheorie (Grawe, 1998; 2004) erhoben, Geschlechtsunterschiede und die Partnerschaftsqualität beachtet. Als Theorien wurden zum Beispiel die Theorie der wahrgenommenen Verantwortlichkeit (Weiner, 1986) und der gelernten Hilflosigkeit (Seligman, 1975; Abramson, Seligman & Teasdale, 1978) und daraus Fragestellungen entwickelt. Diese Arbeit hat sich die Aufgabe gestellt, die persönlichen Besonderheiten der depressiven Patienten und ihrer Partner zu beachten. Die Methodik besteht aus einem semistrukturierten qualitativen Interview sowie standardisierten Fragebögen. Es wurden 46 depressive Patienten und 46 Partner einer Psychiatrie- und Psychotherapiestation untersucht. Es konnten verschiedene Zusammenhänge zwischen der Partnerschaftsqualität, der partnerschaftlichen Unterstützung, den Einstellungen und motivationalen Schemata gefunden werden. Die Ergebnisse zeigen, dass geschlechtsspezifische Unter-schiede bei Patienten und Partnern viel stärker in der Therapie beachtet werden sollten. Es konnte gezeigt werden, dass sich innerhalb der diagnostischen Zuord-nung einer Depression sehr verschiedene individuelle Krankheitskonzepte bei Patienten und bei den Partnern ergeben. Es lassen sich jedoch auch Probleme aufzeigen, die mit einem leitlinienorientierten Vorgehen in der Psychotherapie verbunden sind. Die qualitative Befragung konnte innere Prozesse und Entwicklungen gut sichtbar machen, die quantitative Methodik der Fragebögen bildete Status und überdauernde Motive gut ab. Mögliche Anwendungen und Impli-kationen für die klinische Praxis sowie die Einbeziehung der Partner werden diskutiert. / This study is employed with the questions what kind of illness representations and experiences of examination are generated by depressive patients (ICD-10) and their partners. The goal is existed in finding more possibilities in rehabilitation and therapy for the couples are based on resources and sex differences. The research of compliance comes to the resolution that the agreement in illness representations is able to improve the outcomes of therapy. Therefore, the questions are, which differences in illness representations by patients and partners, expectations, solutions of support by the couples, males and females can be found and what are the consequences for compliance and their relationship. Then, the motivational schemata based on the consistence-theory (Grawe, 1998; 2004) were considered. On basic were included the theories of perceived responsibility (Weiner, 1986) and learned helplessness (Seligman, 1975; Abramson, Seligman & Teasdale, 1978) and then developed individual questions. The method is a mixed design in qualitative (semi-structured interview) and quantitative instruments (tests). Data are used from 92 persons, 46 patients they are in clinical treatment and their partners. There are found that quality of partnership is associated with support, the expectations, attitudes and individual motivational schemata of the persons. Sex differences should be stronger observed in treatment. Turns out, into the notation “depression”, there are different individual illness representations of patients and their partners. The application of guideline-oriented procedures in psychotherapy has been criticized. Qualitative interviews were appropriate to describe processes and developments, quantitative tests were appropriate to expose the status and outlasting motives. Results are presented in terms of their implications for supporting treatment and involving partners into this process.

Die Arbeit sollte klären, ob die pulmonalprotektiven Effekte von AT III bei LPS-induziertem ARDS auch auf einer Stimulation der pulmonalvaskulären PGI2-Freisetzung beruhen. Die Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 unter septischen Bedingungen sollte quantifiziert sowie mögliche Effekte von AT III auf diese Freisetzung untersucht werden. Dabei wurde das Modell der isolierten Rattenlunge verwendet. Die Perfusion der Lunge mit LPS führte zu einer Steigerung der Kon-zentration von 6-Keto-PGF1(, dem stabilen Metaboliten von PGI2, auf das 1,6fache und der Konzentration von TxB2, dem stabilen Metaboliten von TxA2, auf das 2,9fache gegenüber der Kontrollgruppe. Die Konzentration von ET-1 erhöhte sich unter LPS auf das 1,6fache, während der Big ET-1 Spiegel konstant blieb. Die Gabe von AT III hatte keinen Effekt auf die Freisetzung von PGI2 und TxA2. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III wirkte ebenso wie die Gabe von LPS allein. Die Konzentrationen von Big ET-1 und ET-1 erhöhten sich unter 2 U/ml AT III auf das 1,7- bzw. 1,2fache und unter 5 U/ml AT III auf das 1,6- bzw. 1,3fache gegen-über den Kontrollen. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III führte zu einem signifikant höheren Big ET-1-Spiegel vom 2,6fachen des Basalwertes, während sich die Konzentration von ET-1 nicht von der unter LPS bzw. AT III allein unterschied. Die Gabe von Cicaprost, einem stabilen synthetischen PGI2-Analogon, beeinflußte weder die basale noch die durch 2 U/ml AT III und 50 µg/ml LPS stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. Nicardipin, ein Blocker der L-Typ-Kalzium-Kanäle, Heparin und N-Acetyl-Heparin, ein nicht an AT III bindendes Heparin, antagonisierten jeweils den stimulierenden Effekt von AT III auf die Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung komplett. Staurosporin, ein Proteinkinase C-Inhibitor und Genistein, ein Tyrosinkinase-Inhibitor hatten keinen Effekt auf die durch AT III stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. SCHLUßFOLGERUNGEN: Das für den protektiven Effekt des AT III bei ARDS verantwortlich gemachte PGI2 scheint nichtpulmonalen Ursprungs zu sein. Eine PGI2-mediierte Hemmung der pulmonalen ET-1-Sekretion war nicht zu beobachten und scheint somit nicht am protektiven Effekt des AT III beim septischen ARDS beteiligt zu sein. Der beobachtete stimulierende Effekt des AT III auf die Freisetzung der pulmonalen Endotheline ist von möglicher pathophysiologischer Relevanz, da er die erwähnte protektive Wirkung des AT III mit hoher Wahrscheinlichkeit abschwächt. Dieser stimulierende Effekt des AT III scheint dabei an der intakten Rattenlunge weder von der Proteinkinase C noch von Tyrosinkinasen vermittelt zu sein. Weiterhin ist festzustellen, daß die stimulierende Wirkung des AT III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 von einem Kalziumeinstrom durch L-Typ-Kalzium-Kanäle und damit von der intrazellulären Kalziumkonzentration abhängig ist. Wie die gleiche Wirksamkeit von Heparin und N-Azetyl-Heparin zeigt, erfordert die Blockade des AT-III-Effektes durch die Heparine keine direkte Bindung an AT III, was auf die zusätzliche Rolle der intrazellulären Kalziumfreisetzung über IP3 hinweist. / The aim of the present study was to clarify if the pulmonary protective effects of AT III in LPS-induced ARDS can be attributed to a stimulation of the pulmonary vascular release of PGI2. The pulmonary vascular release of big ET-1 and ET-1 under septic conditions and the possible influence of AT III was to be investigated. To this end, we used the model of the isolated perfused rat lung. Exposure of the lung to LPS increased the release of 6-Keto-PGF1(, the stable metabolite of PGI2, 1.6fold and the production of TxB2, the stable metabolite of TxA2, 2.9fold compared with control lungs. The release of ET-1 increased 1.6fold under LPS, whereas the concentration of big ET-1 was unchanged. The application of AT III had no effect on the release of PGI2 and TxA2. The effects following combined application of LPS and AT III were similar to the effects of LPS alone. Compared with controls, AT III, at 2 U/ml, increased the perfusate levels of big ET-1 and ET-1 1.7fold and 1.2fold, respectively; the administration of 5 U/ml AT III raised big ET-1 and ET-1 1.6fold and 1.3fold, respectively. Combined application of LPS and AT III resulted in a 2.6fold rise of big ET-1 levels compared with controls, whereas concentrations of ET-1 did not differ from those in the presence of LPS or AT III alone. Cicaprost, a stable PGI2 analogue, affected neither the basal nor the AT III plus LPS-stimulated release of big ET-1 and ET-1. Nicardipin, an L-type calcium channel blocker, heparin and N-acetyl heparin, a heparin derivative devoid of AT III affinity, each antagonized completely the AT III-stimulated increase in big ET-1 and ET-1 levels. Staurosporin, an inhibitor of protein kinase C, and genistein, an inhibitor of tyrosine kinases, did not influence the AT III effects on endothelins. CONCLUSIONS: In ARDS, the well-known rise in plasma PGI2 in response to AT III obviously originates from non-pulmonary sources. PGI2 does not suppress the pulmonary ET-1 secretion; therefore, this mechanism seems not involved in the AT III-induced lung protection during septic ARDS. The AT III-mediated stimulation of the release of pulmonary endothelins is of potential pathophysiological relevance, because it may blunt the protective effects of AT III in ARDS. In the intact rat lung, this stimulatory effect of AT III is mediated neither by protein kinase C nor by tyrosine kinases. Moreover, the observed effect of AT III on pulmonary endothelins is based on calcium influx through L-type calcium channels and depends on the intracellular calcium activity. The equipotency of heparin and N-acetyl heparin in inhibiting the AT III action demonstrates that direct binding of AT III is not essential for the blocking effect of heparins. This fact points to additional involvement of an IP3-dependent intracellular calcium release.